| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Paediatric patients with B-cell acute lymphoblastic leukaemia who are chemo-refractory, relapsed after allogeneic SCT, or are otherwise ineligible for allogeneic SCT. |
| Pacientes pediátricos con LLA de células B leucemia linfoblástica aguda que son quimio-refractarios, que han recaído después de transplante alogénico, o son por otro motivo no elegibles para transplante alogénico. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Paediatric patients with a recurrent form of B-cell acute lymphoblastic leukaemia |
| Pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda recurrente de células B |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10063625 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10063621 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukaemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the efficacy of CTL019 therapy as measured by overall remission rate (ORR) during the 6 months after CTL019 administration, which includes CR and CR with incomplete blood count recovery (CRi) as determined by IRC assessment |
| Evaluar la eficacia de la terapia con CTL019 medida por la tasa de remisión global (TRG) durante 6 meses después de la administración de CTL019, lo que incluye la remisión completa (RC) y la RC con recuperación incompleta del recuento de las células sanguíneas (RCi) según ha determinado la evaluación por un comité de revisión independiente (IRC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate the percentage of patients who achieve a best overall response (BOR) of CR or CRi with a MRD negative bone marrow by central analysis using qPCR
- Evaluate the percentage of patients who achieve CR or CRi at Month 6 without SCT between CTL019 infusion and Month 6 response assessment
- Evaluate the percentage of patients who achieve CR or CRi and then proceed to SCT while in remission before Month 6 response assessment
- Evaluate the duration of remission (DOR)
- Evaluate the relapse-free survival (RFS)
- Evaluate the event-free survival (EFS)
- Evaluate the overall survival (OS)
- Evaluate the safety of CTL019 therapy
- Characterize the in vivo cellular pharmacokinetic (PK) profile (levels, persistence, trafficking) of CTL019 cells
- Describe the prevalence and incidence of immunogenicity to CTL019 |
- Evaluar el porcentaje de pacientes que logran RC o RCi en el Mes 6 sin TCM entre la infusión de CTL019 y la evaluación de la respuesta en el Mes 6.
- Evaluar el porcentaje de pacientes que logran RC o RCi y luego pasan a TCM mientras están en remisión antes de la evaluación de la respuesta en el Mes 6.
-Evaluar la duración de la remisión (DOR).
-Evaluar la supervivencia libre de recaída (SLR), la supervivencia libre de acontecimientos (SLA) y la supervivencia global (SG).
- Evaluar la respuesta el Día 28 +/- 4 días
- Evaluar el impacto de la carga tumoral basal sobre la respuesta
- Evaluar la calidad de la respuesta
-Evaluar la eficacia y la seguridad de la terapia con CTL019
-Caracterizar el perfil farmacocinético (PK) celular in vivo (niveles, persistencia, transporte) de las células CTL019 en tejidos diana (sangre, médula ósea, líquido cefalorraquídeo (LCR) y otros tejidos si están disponibles).
- Describir la prevalencia y la incidencia de inmunogenicidad a CTL019. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
A multicenter study of apheresis collection of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in patients with CD19 expressing malignancies who could be eligible for a CTL019 clinical research trial.
V.02 dated January 8, 2015. |
Estudio multicéntrico de recogida de células mononucleadas de sangre periférica por aféresis en pacientes con neoplasias malignas que expresan CD19 que pueden ser candidatos a ensayos de investigación clínica de CTL019.
V. 02 de fecha 8 de Enero de 2015. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria:
Relapsed or refractory pediatric B-cell ALL.
a.2nd or greater Bone Marrow (BM) relapse OR.
b.Any BM relapse after allogeneic stem cell transplantation (SCT) and must be ? 6 months from SCT at the time of CTL019 infusion OR
c. Primary refractory as defined by not achieving a CR after 2 cycles of a standard chemotherapy regimen or chemorefractory as defined by not achieving a CR after 1 cycle of standard chemotherapy for relapsed leukemia OR
d.Patients with Philadelphia chromosome positive (Ph+) ALL are eligible if they are intolerant to or have failed 2 lines of tyrosine kinase inhibitor therapy (TKI), or if TKI therapy is contraindicated OR.
e.Ineligible for allogeneic SCT.
2.For relapsed patients, documentation of CD19 tumor expression in bone marrow or peripheral blood by flow cytometry within 3 months of study entry.
3.Adequate organ function defined as:
a.Renal function defined as: A serum creatinine based on age/gender as follows: Maximum Serum Creatinine (mg/dL) - Age/Male/Female: 1 to < 2 years/0.6/0.6; 2 to < 6 years/0.8/0.8; 6 to < 10 years/1.0/1.0; 10 to < 13 years/1.2/1.2; 13 to < 16 years/1.5/ 1.4; ? 16 years/1.7/1.4.
b.Alanine Aminotransferase (ALT) ? 5 times the upper limit of normal (ULN) for age.
c.Bilirubin < 2.0 mg/dL.
d.?Grade1 dyspnea and pulse oxygenation > 91% on room air.
e.Left Ventricular Shortening Fraction (LVSF) ? 28% confirmed by echocardiogram (ECHO), or Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) ? 45% confirmed by echocardiogram or Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA).
4.Bone marrow with ? 5% lymphoblasts by morphologic assessment at screening.
5.Life expectancy > 12 weeks.
6.Age 3 at the time of screening to age 21 at the time of initial diagnosis
7.Karnofsky (age ? 16 years) or Lansky (age < 16 years) performance status ? 50 at screening.
8.Must have an apheresis product of non-mobilized cells received and accepted by the manufacturing site.
Other protocol defined inclusion criteria may apply. |
1.LLA de células B en recaída o refractaria en pacientes pediátricos
a.Segunda o más recaídas en médula ósea (MO), O
b.Cualquier recaída en MO después de trasplante de células madre (TCM) alogénico y ? 6 meses desde el TCM y el momento de la infusión de CTL019, O
c.Enfermedad refractaria primaria definida por el hecho de no lograr RC después de 2 ciclos de una pauta estándar de quimioterapia o quimiorrefractaria definida por el hecho de no lograr RC después de 1 ciclo de quimioterapia estándar para la leucemia en recaída, O
d.Los pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia (Ph+) son elegibles si no toleran o no han respondido a 2 líneas de terapia con inhibidores de tirosina cinasa (TKI) o si la terapia con TKI está contraindicada, O
e.No elegibles para TCM alogénico debido a:
?Enfermedad concomitante
?Otras contraindicaciones a TMC alogénico que condicionan la pauta
?Falta de un donante adecuado
?TCM previo
?Rechazo de TCM alogénico como opción terapéutica después de discusión documentada sobre el papel del TCM con un médico especialista en trasplante de médula ósea (TMO) que no forme parte del equipo del estudio
2.En pacientes con recaída, documentación de la expresión tumoral CD19 en médula ósea o en sangre periférica mediante citometría de flujo en el plazo de 3 meses de la entrada en el estudio
3.Función orgánica adecuada definida como:
a.Función renal definida como:
?Creatinina sérica basada en la edad/sexo
b.Alanino aminotransferasa (ALT) ? 5 veces el límite superior de normalidad (LSN) para la edad
c.Bilirrubina < 2,0 mg/dl
d.Nivel de reserva pulmonar mínima definida como disnea ? grado 1 y oximetría de pulso > 91% en aire ambiente
e.Fracción de acortamiento ventricular izquierdo (FAVI) ? 28% confirmado por ecocardiograma (ECO) o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ? 45% confirmada por ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA)
4.Médula ósea con ? 5% de linfoblastos por evaluación morfológica en la selección
5.Esperanza de vida > 12 semanas
6.Tres años de edad en el momento de la selección hasta 21 años de edad en el momento del diagnóstico inicial
7.Estado funcional de Karnofsky (edad ? 16 años) o de Lansky (edad < 16 años) ? 50 en la selección
8. Antes de cualquier procedimiento del estudio, se debe obtener el formulario de consentimiento informado por escrito firmado y el formulario de asentimiento, si procede
9.Se deben cumplir los criterios del hospital para la práctica de leucoféresis o disponer de un producto de aféresis conservado aceptable
10.Una vez confirmados todos los demás criterios de elegibilidad, se debe disponer de un producto de aféresis de células no movilizadas recibidas y aceptadas por el centro de fabricación. Nota: El producto de aféresis no se enviará al centro de fabricación ni será evaluado para su aceptación por el centro de fabricación hasta que se reciba la confirmación documentada de los demás criterios de elegibilidad. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria:
1.Isolated extra-medullary disease relapse
2.Patients with concomitant genetic syndrome: such as patients with Fanconi anemia, Kostmann syndrome, Shwachman syndrome or any other known bone marrow failure syndrome. Patients with Down Syndrome will not be excluded.
3.Patients with Burkitt's lymphoma/leukemia (i.e. patients with mature B-cell ALL, leukemia with B-cell [sIg positive and kappa or lambda restricted positivity] ALL, with FAB L3 morphology and /or a MYC translocation)
4.Prior malignancy, except carcinoma in situ of the skin or cervix treated with curative intent and with no evidence of active disease
5.Treatment with any prior gene therapy product
6.Has had treatment with any prior anti-CD19/anti-CD3 therapy, or any other anti-CD19 therapy
7.Active or latent hepatitis B or active hepatitis C (test within 8 weeks of screening), or any uncontrolled infection at screening
8.Human Immunodeficiency Virus (HIV) positive test within 8 weeks of screening
9.Presence of grade 2 to 4 acute or extensive chronic graft-versus-host disease (GVHD)
10.Active CNS involvement by malignancy, defined as CNS-3 per NCCN guidelines. Note: Patients with history of CNS disease that has been effectively treated will be eligible
11.Patient has an investigational medicinal product within the last 30 days prior to screening
12.Pregnant or nursing (lactating) women. NOTE: female study participants of reproductive potential must have a negative serum or urine pregnancy test performed within 48 hours before infusion
13. Women of child-bearing potential (defined as all women physiologically capable of becoming pregnant) and all male participants, unless they are using highly effective methods of contraception for a period of 1 year after the CTL019 infusion. Highly effective contraception methods include:
a.Total abstinence (when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are NOT acceptable methods of contraception
b.Female sterilization (have had surgical bilateral oophorectomy with or without hysterectomy) or tubal ligation at least six weeks before taking study treatment. In case of oophorectomy alone, only when the reproductive status of the woman has been confirmed by follow up hormone level assessment
c.Male sterilization (at least 6 months prior to screening). For female patients on the study the vasectomized male partner should be the sole partner for that patient.
d. BOTH of the following forms of contraception must be utilized:
- Use of oral, injected or implanted hormonal methods of contraception or other forms of hormonal contraception that have comparable efficacy (failure rate <1%), for example hormone vaginal ring or transdermal hormone contraception.
- Barrier methods of contraception: Condom or Occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/vaginal suppository
e.Use of IUDs are excluded due to increased risks of infection and bleeding in this population.
f.In case of use of oral contraception, women must be stable on the same pill for a minimum of 3 months before taking study treatment.
Women who are not of reproductive potential (defined as either <11 years of age, Tanner Stage 1, post-menopausal for at least 24 consecutive months or have undergone hysterectomy, salpingotomy, and/or bilateral oophorectomy) are eligible without requiring the use of contraception. Acceptable documentation includes written or oral documentation communicated by clinician or clinician's staff of one of the following:
1.Demographics show age <11
2.Physical examination indicates Tanner Stage 1
3.Physician report/letter
4.Operative report or other source documentation in the patient record
5.Discharge summary
6.Follicle stimulating hormone measurement elevated into the menopausal range
Other protocol-defined exclusion may apply. |
1.Recaída de enfermedad extramedular aislada
2.Pacientes con un síndrome genético concomitante: anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de insuficiencia medular conocido. No se excluirán los pacientes con síndrome de Down.
3.Los pacientes con linfoma/leucemia de Burkitt (es decir, pacientes con LLA de células B maduras, leucemia con LLA de células B [inmunoglobulina de superficie (IgS) positiva y positividad restringida a kappa o lambda], con morfología L3 French-American-British [FAB] y/o traslocación MYC)
4.Neoplasia maligna previa, excepto carcinoma in situ de la piel o del cuello uterino tratado con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa
5.Tratamiento previo con cualquier producto de terapia génica
6.Haber recibido tratamiento previo con cualquier terapia anti-CD19/anti-CD3 o con cualquier otra terapia anti-CD19
7.Hepatitis B activa o latente o hepatitis C activa (prueba en el plazo de 8 semanas de la selección) o cualquier infección no controlada en la selección
8.Positividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el plazo de 8 semanas de la selección
9.Presencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica de grado 2-4 aguda o extensa
10.[Retirado de la versión 01 del protocolo modificado]
11.Afectación activa por la neoplasia maligna del sistema nervioso central (SNC), definida como SNC-3 según las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Nota: Los pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC que se hayan tratado eficazmente serán elegibles
12.Paciente que haya recibido un medicamento en investigación en los últimos 30 días antes de la selección
13.Mujeres embarazadas o en período de lactancia NOTA: las mujeres participantes en el estudio con potencial reproductivo deberán obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina realizada en las 48 horas previas a la infusión
14.Mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas) y todos los varones participantes, salvo que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante un período de 1 año después de la infusión de CTL019. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:
a.Abstinencia total (cuando esté en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, postovulación) y el coitus interruptus NO son métodos anticonceptivos aceptables.
b.Esterilización de la mujer (ha sido sometida a ooforectomía bilateral quirúrgica, con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. Si sólo se ha realizado ooforectomía, sólo cuando se ha confirmado el estado reproductor de la mujer mediante el seguimiento de la evaluación del nivel hormonal.
c.Esterilización del varón (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes mujeres participantes en el estudio, la pareja varón vasectomizado debería ser la única pareja de dicha paciente.
d.Deberán utilizarse los DOS métodos anticonceptivos siguientes:
?Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan eficacia comparable (tasa de fallo <1%), por ejemplo, anillo hormonal vaginal o anticoncepción hormonal transdérmica.
?Métodos anticonceptivos de barrera: Preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón en bóveda/cervical) con espuma/gel/película/crema espermicida/supositorio vaginal
e.El uso de dispositivos intrauterinos (DIUs) está excluido debido al aumento del riesgo de infección y sangrado en esta población
f.En caso de utilizar anticonceptivos orales, las mujeres deberán haber utilizado la misma píldora a una dosis estable durante un mínimo de 3 meses antes del procedimiento del estudio.
Las mujeres sin potencial reproductivo (definidas o bien como <11 años, Estadio 1 de Tanner, posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos o que hayan sido sometidas a histerectomía, salpingectomía bilateral, y/u ooforectomía bilateral) son elegibles y no necesitan utilizar métodos anticonceptivos. La documentación aceptable incluye documentación escrita u oral comunicada por el clínico o personal clínico de uno de los siguientes:
a.Los datos demográficos indican edad <11 años
b.La exploración física indica Estadio 1 de Tanner
c.Informe/carta del médico
d.Informe operativo u otra documentación fuente en la historia clínica del paciente
e.Resumen del alta
f.Hormona foliculoestimulante (folitropina) elevada en el rango menopáusico
15.Se excluyen las siguientes medicaciones:
a.Esteroides:
b.Terapia celular alogénica
c.Terapias contra la EICH
d.Quimioterapia
e.Profilaxis de la enfermedad del SNC
f.Terapia anti-células T: |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Remission Rate (ORR): Efficacy of CTL019 therapy - ORR includes Complete Remission (CR) and CR with incomplete blood count recovery (CRi) as determined by independent review committee (IRC) assessment. |
| Tasa global de remisión (TRG): Eficacia de la terapia CTL019 - TRG incluye la remisión completa (RC) y RC con recuperación de hemograma incompleta (CRI) según lo determinado por el comité de revisión independiente (IRC) de evaluación. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The endpoint is assessed throughout the 60 months study |
| Los criterios de valoración son evaluados a lo largo de los 60 meses de duración del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Percentage of patients with Best Overall Response (BOR) of CR or CRi with MRD negative bone marrow by qPCR during the 6 months after CTL019 infusion
- Percentage of patients who achieve CR or CRi at Month 6 without SCT between CTL019 infusion and Month 6 response assessment
- Percentage of patients who achieve CR or CRi and proceed to SCT while in remission prior to Month 6 response assessment
- Duration of remission
- Relapse-free survival
- Event-free survival
- Overall survival
- In vivo cellular PK profile (levels, persistence, trafficking) of CTL019 cells
- Prevalence/incidence of immunogenicity to CTL019
- Safety: type, frequency and severity of adverse events and laboratory abnormalities |
- Porcentaje de pacientes con mejor respuesta global (BOR) de CR o CRi con MRD médula ósea negativa por qPCR durante los 6 meses después de la infusión CTL019
- Porcentaje de pacientes que alcanzan CR o CRi en el mes 6 sin SCT entre CTL019 infusión y Mes 6
- Porcentaje de pacientes que alcanzan CR o CRi y proceden a SCT mientras que la evaluación en remisión antes de la respuesta del mes 6
- Duración de la remisión
- La supervivencia libre de recaída
- La supervivencia libre de eventos
- La supervivencia global
- perfil PK celular en vivo (niveles, la persistencia, la trata) de células CTL019
- La prevalencia / incidencia de inmunogenicidad a CTL019
- Seguridad: el tipo, la frecuencia y gravedad de los eventos adversos y anomalías de laboratorio |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The endpoints are assessed throughout the 60 months study duration. |
| Los criterios de valoración son evaluados a lo largo de los 60 meses de duración del estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Norway |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the last patients last visit (LPLV) which is the last patient's Month 60 evaluation or the time of premature withdrawal. |
| El fin del estudio se define como la última visita del último paciente (LPLV), que es la última evaluación en el Mes 60 del paciente, o el momento de la retirada prematura. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
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