Clinical Trial Results:
Phase II, single arm, multicenter trial to determine the efficacy and safety of CTL019 in pediatric patients with relapsed and refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia.
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.
com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results.
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Summary
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EudraCT number |
2013-003205-25 |
Trial protocol |
DE AT NO ES BE Outside EU/EEA IT |
Global end of trial date |
17 Nov 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
02 Jun 2023
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First version publication date |
02 Jun 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CCTL019B2202
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02435849 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma, AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001654-PIP01-14 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Nov 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 Nov 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of tisagenlecleucel therapy from all manufacturing facilities as measured by overall remission rate (ORR) during the 3 months after tisagenlecleucel administration, which includes complete remission (CR) and CR with incomplete blood count recovery (CRi) as determined by Independent Review Committee (IRC) assessment.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 Apr 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 39
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Worldwide total number of subjects |
80
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EEA total number of subjects |
28
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
41
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Adolescents (12-17 years) |
25
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Adults (18-64 years) |
14
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
98 patients were enrolled & 80 patients were infused in this study: 79 in the Main Cohort and 1 in Cohort 1. No patients were infused in Cohort 2. "Enrolled" means all eligibility criteria were met & apheresis was accepted by the manufacturing facility. Patients could discontinue the trial after enrollment and prior to tisagenlecleucel infusion. | ||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
This study was conducted in 11 countries with 23 sites. | ||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Single dose of CTL019 | ||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Pediatric patients with relapsed or refractory B-cell ALL who were treated with single dose of tisagenlecleucel (CTL019). | ||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
tisagenlecleucel
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Investigational medicinal product code |
CTL019
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Blood fraction modifier
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
A target per-protocol dose of CTL019 transduced cells consisting of a single infusion of 2.0 to 5.0 x 10^6 CTL019 transduced viable T cells per kg body weight (for patients ≤ 50 kg) and 1.0 to 2.5 x 10^8 CTL019 transduced viable T cells (for patients > 50 kg). The following cell dose ranges was infused if all other safety release criteria are met: 0.2 to 5.0 x 10^6 CTL019 transduced viable T cells per kg body weight (for patients ≤ 50 kg) and 0.1 to 2.5 x 10^8 CTL019 transduced viable T cells (for patients > 50 kg).
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| Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This number is explaining the participants who entered the study but were not infused - a requirement to be considered as truly participating in the study. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Single dose of CTL019
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Reporting group description |
Pediatric patients with relapsed or refractory B-cell ALL who were treated with single dose of tisagenlecleucel (CTL019). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Single dose of CTL019
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Reporting group description |
Pediatric patients with relapsed or refractory B-cell ALL who were treated with single dose of tisagenlecleucel (CTL019). | ||
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End point title |
Percentage of participants with Overall remission rate (ORR) as determined by Independent Review Committee (IRC) assessment. [1] | ||||||||
End point description |
Evaluating the efficacy of tisagenlecleucel therapy from all manufacturing facilities as measured by overall remission rate (ORR) during the 3 months after tisagenlecleucel administration. ORR included complete response (CR) and CR with incomplete blood count recovery (CRi) as determined by an Independent Review Committee ( IRC) assessment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
during the 3 months after tisagenlecleucel administration
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: There is a statistical analysis done comparing the one group to fixed values of threshold, but the EudraCT system gave an error message when this was presented, stating that there has to be at least 2 comparison groups for a statistical analysis to be provided. So, the statistical analysis was removed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of participants with Overall remission rate (ORR) from US manufacturing facilities (Key Secondary) | ||||||||
End point description |
These are the percentage of participants with ORR who achieved overall remission rate which includes complete response (CR) and CR with incomplete blood count recovery (CRi) as determined by IRC assessment after having been infused with tisagenlecleucel from US manufacturing facilities.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of participants with Best Overall Response (BOR) of CR or CRi with minimal residue disease (MRD) negative bone marrow from US manufacturing facility as per IRC (Key Secondary) | ||||||||
End point description |
These are the percentage of participants who achieved Best Overall Response (BOR) of complete response (CR) or complete response with incomplete blood count recovery (CRi) with an MRD-negative bone marrow by central analysis using flow cytometry among participants who received tisagenlecleucel from US manufacturing facilities only, by IRC assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of participants with Best Overall Response (BOR) of CR or CRi with MRD negative bone marrow by flow cytometry from all manufacturing facilities as per IRC (Key Secondary) | ||||||||
End point description |
These are the percentage of participants who achieved Best Overall Response (BOR) of CR or CRi with an MRD-negative bone marrow by central analysis using flow cytometry among participants who received tisagenlecleucel from all manufacturing facilities by IRC assessment. MRD negative = MRD% < 0.01%
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of participants who achieved CR or CRi and then proceeded to Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) while in remission prior to month 6 resoonse | ||||||||
End point description |
These are the participants who achieved CR or CRi and then proceeded to HSCT while in remission prior to Month 6 response assessment
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of participants who achieved CR or CRi without Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) | ||||||||
End point description |
These are the participants who achieved CR or CRi without HSCT between tisagenlecleucel (CTL019) infusion and Month 6 response assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Number of participants who proceeded to Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) after tisagenlecleucel (CTL019) infusion | ||||||
End point description |
These are the participants who achieved CR or CRi and then proceeded to SCT after being infused by tisagenlecleucel.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Duration of remission (DOR) | ||||||||
End point description |
DOR is the time from achievment of CR or CRi, whichever occurs first, to relapse or death.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Site of involvement of subsequent relapse | ||||||||||||
End point description |
Anatomical location of relapse in participants who achieved prior CR/CRi subsequent to tisagenlecleucel infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Relapse-free survival per IRC assessment | ||||||||
End point description |
RFS is the time from achievement of CR or CRi, whichever occurs first, to relapse or death due to any cause during CR or CRi.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Event-free survival per IRC assessment | ||||||||
End point description |
EFS is the time from date of tisagenlecleucel infusion to the earliest of death, relapse or treatment failure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Overall survival | ||||||||
End point description |
OS, is the time from date of tisagenlecleucel infusion to the date of death due to any reason.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of participants attaining CR or CRi at Day 28 +/- 4 days post tisagenlecleucel (CTL019) infusion by IRC assessment | ||||||||
End point description |
These are participants who had a day 28 response (CR or CRi response) by IRC assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
1 month
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Response as a function of baseline tumor burden (tumor load) | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants who achieved BOR of CR or CRi by flow cytometry as a function of baseline bone marrow tumor burden.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Bone marrow MRD status by flow cytometry per IRC assessment | ||||||||
End point description |
Percentage of participants who achieved CR or CRi response with bone marrow MRD negative (MRD < 0.01%) after tisagenlecleucel infusion by flow cytometry.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Tisagenlecleucel transgene levels by qPCR, by day 28 disease response in blood, bone marrow and cerebrospinal fluid (CSF) if available, per IRC | ||||||||||||
End point description |
This is the summary of cellular kinetic concentrations for Tisagenlecleucel (CTL019) transgene levels by qPCR, by day 28 disease response by IRC assessment. No CSF samples were available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 60 (peripheral blood), Month 6 (bone marrow)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Expression of tisagenlecleucel (CTL019) detected by flow cytometry in blood and bone marrow | ||||||||||||
End point description |
This is the summary cellular kinetic concentrations for CTL019 by flow cytometry, by day 28 disease response by IRC. It evaluated the persistence of transduced CTL019 cells post-infusion. Observation was up to Month 6 for bone marrow and up to Month 60 for peripheral blood.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 60 (peripheral blood) Month 6 (bone marrow)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Pharmacokinetics (PK) parameter: Cmax by qPCR in peripheral blood, by Day 28 disease response by IRC | ||||||||||||||||
End point description |
Cmax is the maximum (peak) observed in peripheral blood drug concentration after single dose administration reported by CR/CRi, no response (NR), Unknown and by All participants.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Pharmacokinetics (PK) parameter: Tmax by qPCR in peripheral blood, by Day 28 disease response by IRC | ||||||||||||||||
End point description |
Tmax is the time to reach maximum (peak) peripheral blood drug concentration after single dose administration (days)", reported by CR/CRi, no response (NR), Unknown and by All participants.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Pharmacokinetics (PK) parameter: AUCs by qPCR in peripheral blood, by Day 28 disease response by IRC | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Tmax is the AUC from day of infusion to day 28 and 84 or other disease assessment days, in peripheral blood (% or copies/μg x days), reported by CR/CRi, no response (NR), Unknown and by All participants.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Persistence of tisagenlecleucel (CTL019) in blood, bone marrow and CSF if available, by qPCR, by Day 28 response by IRC | ||||||||||||||||
End point description |
Persistence is defined as the time corresponding to last quantifiable transgene level in peripheral blood (Tlast), reported by CR/CRi, no response (NR), Unknown and by All participants.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Prevalence and incidence of immunogenicity to tisagenlecleucel (CTL019) | ||||||||||||||
End point description |
This is defined as the percentage of participants who tested positive for anti-mCAR19 antibodies at any time post-baseline, reported by CR/CRi, no response (NR), Unknown and by All participants. .
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At any time post-baseline, up to a max. of 60 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
Effects of CTL019 therapy on Patient Reported Outcomes as measured by PedsQL questionnaire | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The PedsQL questionnaire was for patients ≥ 8-years-old who achieved BOR as CR or CRi within 3 months and the questionnaire was on emotional, social, school, physical, and psychosocial health. Scores are transformed on a scale from 0 to 100, with the sum of all the items over the number of items answered on all the scales. Higher scores on the PedsQL questionnaire for these subscales indicate consistent improvement of health-related quality of life (HRQol).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 3, M6, M12, M24, M60
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Effects of CTL019 therapy on Patient Reported Outcomes as measured by EQ-5D questionnaire | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Results from the EQ-5D questionnaire is for number of participants who achieved CR or CRi at month 60. The EQ-5D descriptive system comprises 5 dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain & discomfort, anxiety & depression. Respondents are asked to choose the statement in each dimension that best describes their health status on the day surveyed. Their responses are coded as a number (1, 2, or 3) that corresponds to the respective level of severity: 1 indicates no problems, 2 some problems, and 3 severe problems. The patient is asked to indicate his/her health state by ticking the box next to the most appropriate statement in each of the 5 dimensions. This decision results in a 1-digit number that expresses the level selected for that dimension. The digits for the 5 dimensions can be combined into a 5-digit number that describes the patient’s health state. The scores are then normalized to a value from 0-100 where higher scores = better HRQOL & fewer problems or symptoms.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 60
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Frequent monitoring of concentrations of soluble immune factors in blood (C Reactive Protein & Ferritin) | ||||||||||||
End point description |
Profile of soluble immune factors of key inflammatory markers and cytokine parameters in blood by maximum CRS grade that may be key to cytokine release syndrome (CRS).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Maximum post-baseline (approx. 60 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Develop a score utilizing clinical and biomarker data and assess its ability for early prediction of cytokine release syndrome | ||||||||
End point description |
Derivation of a score to predict cytokine release syndrome.
Considering the complexity and challenges of building a scoring system based on limited data from the trial, this analysis was not performed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months
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| Notes [2] - Building a scoring system based on limited data was too complex, so analysis was not performed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Frequent monitoring of concentrations of soluble immune factors in blood (all other inflammatory markers) | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Profile of soluble immune factors of key inflammatory markers and cytokine parameters in blood by maximum CRS grade that may be key to cytokine release syndrome (CRS).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Maximum post-baseline (approx. 60 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change from baseline of levels of B and T Cells (Blood and Bone Marrow) prior to and following CTL019 Infusion | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Levels of B and T cells (blood and bone marrow) prior to and following CTL019 infusion for safety monitoring
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 3, Month 12, Maximum post-baseline (approx. 60 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with Overall remission rate (ORR) - from Fraunhofer Institute manufacturing facility | ||||||||
End point description |
These are the percentage of participants with ORR who achieved overall remission rate which includes complete response (CR) and CR with incomplete blood count recovery (CRi) as determined by IRC assessment after having been infused with tisagenlecleucel from Fraunhofer Institute manufacturing facility.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Tisagenlecleucel transgene levels by qPCR in blood, bone marrow and CSF if available - tisagenlecleucel manufactured from Fraunhofer Institute | ||||||||||||
End point description |
This is the summary of cellular kinetic concentrations for Tisagenlecleucel (CTL019) transgene levels by qPCR, by day 28 disease response by IRC assessment. The assessment of the efficacy, safety and in vivo cellular pharmacokinetics are for patients infused with tisagenlecleucel manufactured by Fraunhofer Institute.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 60 (peripheral blood), Month 3 (bone marrow)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with Best Overall Response (BOR) of CR or CRi with minimal residue disease (MRD) negative bone marrow from Fraunhofer Institute manufacturing facility as per IRC | ||||||||
End point description |
These are the percentage of participants who achieved Best Overall Response (BOR) of CR or CRi with an MRD-negative bone marrow by central analysis using flow cytometry among participants who received tisagenlecleucel from Fraunhofer Institute manufacturing facilities only, by IRC assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
All Collected Deaths | ||||||||||
End point description |
On-treatment deaths, which include post-treatment survival follow-up deaths, were collected during the post-infusion period (starting at the day of first infusion until the end of the study, approx. 60 months
All deaths refers to the sum of on-treatment deaths and post-treatment survival follow-up deaths up to approx. 60 months.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
On-treatment deaths: Up to 60 months; Post-treatment survival follow-up deaths: Up to approx. 60 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AEs - collected during post-infusion period up to max. duration of 60 months for each patient. Deaths -collected at all points post-trt (incl. post-trt survival f/u period) until patient completed 60 months or further safety f/u under study protocol.
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Adverse event reporting additional description |
AE: Any sign or symptom that occurs during post-infusion period (starting at day of first infusion of CTL019 until end of the study) & safety follow-up. Deaths in post treatment survival follow-up are not considered AEs. The total number at risk in post treatment survival includes patients who entered post treatment survival follow-up period.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
All@patients
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Reporting group description |
All@patients | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Feb 2015 |
The window between informed consent and tisagenlecleucel infusion was widened from 8
weeks to 16 weeks.
- Included additional safety information to address FDA requirements for CRS, deaths, follow-up after live birth.
- Updated secondary endpoints to include expression of tisagenlecleucel in blood and bone marrow by flow cytometry and some exploratory endpoints
- Updated study design diagram with extended windows from ICF to infusion.
- Updated vital signs follow-up post tisagenlecleucel infusion.
- Changed age at Screening from 2 years at initial diagnosis to 3 years at Screening.
- Added an additional inclusion criteria to confirm patient met local institutional criteria for leukapheresis.
- Added resource utilization to capture hospitalizations. Added PROs. |
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22 May 2015 |
- Modified to include that the FAS should contain at least 50 patients < 18 years (of which 10 patients should be < 10-years-old). The total number of planned patient enrolment was
increased accordingly to approximately 78.
- Upgraded MRD by PCR from secondary to key secondary endpoint, based on its relevance as a surrogate marker correlated with clinical benefit in p-ALL.
- Upgraded CRS, safety monitoring, and PROs endpoints from exploratory to secondary endpoints.
- Added derivation of a score to predict CRS as a secondary objective.
- Changed Day 28 tumor assessment window from ±7 days to ±4 days.
- Additional analyses had been included to assess the response at Day 28±4 days, impact of Baseline tumor burden on response, etc.
- Extended healthcare resource utilization collection visits.
- Removed PedsQL questionnaire collection in children ages 5 to 7 years. |
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13 Apr 2016 |
- Expanded target tisagenlecleucel dose range for patients > 50 kg and defined allowable dose ranges.
- Extended the allowance of more than 10 patients ≥ 18 years old.
- Updated the CRS algorithm and management guidelines (including the use of siltuximab).
- Updated pediatric ALL efficacy guidelines.
- Updated the AESI list to include: febrile neutropenia, infections, transient neuropsychiatric events, and hematopoietic cytopenias lasting ≥ 28 days. |
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14 Jun 2016 |
- Updated the definition of the primary efficacy endpoint. Based on published data with tisagenlecleucel, clinical trial experience thus far, and based upon discussions with FDA, the post infusion follow-up duration for assessing the primary objective of ORR for each patient was changed from 6 months to 3 months.
- Added the EU manufacturing facility as an additional manufacturing facility and increase the enrolment target to allow up to 14 patients treated with tisagenlecleucel from this facility.
- Defined two new key efficacy endpoints to allow evaluation of ORR and MRD-negative ORR only for tisagenlecleucel manufactured at the US facility. |
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04 Apr 2017 |
- Enrolled 5 additional Japanese patients in the study to include at least 3 additional patients
infused with tisagenlecleucel manufactured from the US facility.
- Provided a modified CRS management algorithm for Japanese patients as anti-IL6 drugs other than tocilizumab are not available in Japan. |
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21 Mar 2019 |
- Additional 20 patients to be screened in the two cohorts and at least 15 of them to be treated with tisagenlecleucel - (1) pediatric ALL patients who are very high risk at the time of first
relapse; (2) relapse within 6 months of an allogeneic HSCT. This recruitment was limited to the US sites.
- Changed CRS grading scale to Lee et al 2014 and updated the CRS management algorithm. |
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26 Oct 2020 |
- Terminate the enrollment into Cohorts 1 and 2 as patient enrollment was low subsequently, due to availability of alternative treatment options. One patient was treated in Cohort 1 and no patient was enrolled or treated in Cohort 2. A notification was sent to FDA on 26-Jun-2020 to communicate the decision to terminate patient enrollment to these two cohorts.
- Change the follow-up requirement to determine the outcome of a pregnancy. This additional safety monitoring was not due to any new safety concern, but a precautionary measure.
- Add the requirement for pregnancy testing at all study visits.
- Clarify the requirements for laboratory testing (to include RCL testing) in the case of secondary malignancies and specify that blood samples for RCL testing were to be stored
beyond Month 12, as long as all samples through Month 12 were negative. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd. com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results. | |||
