| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Paediatric patients with B-cell acute lymphoblastic leukaemia who are chemo-refractory, relapsed after allogeneic SCT, or are otherwise ineligible for allogeneic SCT |
| Pazienti pediatrici con ALL a cellule B che sono refrattari alla chemioterapia, in recidiva dopo SCT allogenico, oppure sono altrimenti non eleggibili al SCT allogenico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Paediatric patients with a recurrent form of B-cell acute lymphoblastic leukaemia |
| Pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidiva o refrattaria |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10063621 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukaemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10063625 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the efficacy of CTL019 therapy from all manufacturing facilities as measured by overall remission rate (ORR) during the 3 months after CTL019 administration, which includes CR and CR with incomplete blood count recovery (CRi) as determined by IRC assessment |
| Valutare l'efficacia della terapia con CTL019, proveniente da tutte le sedi di produzione, misurata dal tasso di remissione globale (ORR) durante i 3 mesi successivi alla somministrazione di CTL019, che include la valutazione di remissione completa (CR) e di CR con recupero incompleto della conta ematica (iCR), determinata mediante valutazione da parte di un comitato di revisione indipendente (IRC) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Percentage of pts who achieve best overall response (BOR) or CR or CRi with an MRD negative bone marrow by central analysis using flow cytometry among all patients who receive CTL019 from all manufacturing facilities.
- Quality of response using MRD disease assessments before treatment and at day 28 +/- 4 days after treatment using central
assessment by flow cytometry and before SCT by local assessment (flow or PCR)
- Percentage of pts who achieve CR or CRi at Month 6 without SCT between CTL019 infusion and Month 6 response assessment
- Percentage of pts who achieve CR or CRi and then proceed to SCT while in remission before Month 6 response assessment
- Duration of remission (DOR), relapse-free survival (RFS), the event-free survival (EFS) and overall survival
- Safety of CTL019 therapy
- Efficacy, safety and in vivo cellular pharmacokinetics of patients infused with CTL019 manufactured by Fraunhofer Institute |
-Percentuale di pazienti che ottengono la BOR di CR o CRi con MRD negativa a livello del midollo osseo, mediante analisi centralizzata usando la citometria di flusso tra tutti i pazienti che ricevono CTL019 dalle sedi di produzione statunitensi.
- Qualità della risposta usando le valutazioni della malattia MRD prima del trattamento e il Giorno 28 +/- 4 giorni dopo trattamento usando una valutazione centralizzata mediante citometria di flusso e prima del SCT, usando una valutazione locale (flow o PCR).
-Percentuale di pazienti che ottiene CR o CRi al Mese 6 senza SCT tra l'infusione di CTL019 e la valutazione della risposta al Mese 6.
-Percentuale di pazienti che ottiene CR o CRi e poi procede a SCT durante la remissione prima della valutazione della risposta al Mese 6.
- Durata della remissione, della RFS, della EFS e dell'OS.
- Sicurezza della terapia con CTL019
- Efficacia, sicurezza e PK cellulare in vivo dei pazienti infusi con CTL019 prodotto dal Fraunhofer Institute. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Relapsed or refractory pediatric B-cell ALL.
a.2nd or greater Bone Marrow (BM) relapse OR.
b.Any BM relapse after allogeneic stem cell transplantation (SCT) and must be = 6 months from SCT at the time of CTL019 infusion OR
c. Primary refractory as defined by not achieving a CR after 2 cycles of a standard chemotherapy regimen or chemorefractory as defined by not
achieving a CR after 1 cycle of standard chemotherapy for relapsed leukemia OR
d.Patients with Philadelphia chromosome positive (Ph+) ALL are eligible if they are intolerant to or have failed 2 lines of tyrosine kinase inhibitor
therapy (TKI), or if TKI therapy is contraindicated OR.
e.Ineligible for allogeneic SCT.
2.For relapsed patients, documentation of CD19 tumor expression in bone marrow or peripheral blood by flow cytometry within 3 months of study entry.
3.Adequate organ function defined as:
a.Renal function defined as: A serum creatinine based on age/gender as follows: Maximum Serum Creatinine (mg/dL) - Age/Male/Female: 1 to <2 years/0.6/0.6; 2 to < 6 years/0.8/0.8; 6 to < 10 years/1.0/1.0; 10 to < 13 years/1.2/1.2; 13 to < 16 years/1.5/ 1.4; = 16 years/1.7/1.4.
b.Alanine Aminotransferase (ALT) = 5 times the upper limit of normal (ULN) for age.
c.Bilirubin < 2.0 mg/dL.
d.=Grade1 dyspnea and pulse oxygenation > 91% on room air.
e.Left Ventricular Shortening Fraction (LVSF) = 28% confirmed by echocardiogram (ECHO), or Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) =45% confirmed by echocardiogram or Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA) within 7 days of screening.
4.Bone marrow with = 5% lymphoblasts by morphologic assessment at screening.
5.Life expectancy > 12 weeks.
6.Age 3 at the time of screening to age 21 at the time of initial diagnosis
7.Karnofsky (age = 16 years) or Lansky (age < 16 years) performance status = 50 at screening.
8.Must have an leukapheresis product of non-mobilized cells received and accepted by the manufacturing site.
Other protocol defined inclusion criteria may apply. |
1.Pazienti pediatrici con ALL a cellule B in recidiva o refrattaria
a.Seconda recidiva midollare o superiore OPPURE
b.Qualsiasi recidiva midollare dopo SCT allogenico e dovranno essere trascorsi > 6 mesi dal SCT al momento dell’infusione di CTL019 OPPURE
c.Refrattarietà primaria, definita da non ottenimento della CR dopo 2 cicli di un regime di chemioterapia standard o chemiorefrattarietà definita da non ottenimento della CR dopo 1 ciclo di chemioterapia standard per la leucemia in recidiva OPPURE
d.I pazienti con ALL Ph+ sono eleggibili se sono intolleranti o hanno manifestato fallimento di due linee di terapia con inibitore della tirosinchinasi o se la terapia con inibitore della tirosinchinasi è controindicata OPPURE
e.Non eleggibilità per SCT allogenico.
2.Nei pazienti in recidiva, espressione tumorale di CD19 dimostrata nel midollo osseo o nel sangue periferico mediante citometria di flusso entro 3 mesi dall’ingresso nello studio.
3.Funzionalità d’organo adeguata definita da:
a.Funzionalità renale definita da:
•Creatininemia basata su età/genere, come segue:
Massimo valore di creatininemia (Mg/dL)
Età/Maschi/Femmine: Da 1 a < 2 anni/0,6/0,6; Da 2 a < 6 anni/0,8/0,8; Da 6 a < 10 anni/1,0/1,0; Da 10 a < 13 anni/1,2/1,2; Da 13 a < 16 anni /1,5/1,4; >16 anni/1,7/1,4.
b.ALT < 5 volte ULN (valore superiore di norma) per l’età
c.Bilirubina < 2,0 mg/dl
d.Dovranno presentare un livello minimo di riserva polmonare definita da dispnea Grado < 1 e pulsossimetria > 91% in aria ambiente
e.LVSF > 28% confermata da ecocardiogramma o LVEF > 45% confermata da ecocardiogramma o angiocardiografia (MUGA) entro 7 giorni dallo screening
4.Midollo osseo con > 5% linfoblasti, mediante valutazione morfologica allo screening.
5.Aspettativa di vita > 12 settimane.
6.Età da 3 anni al momento dello screening fino a età di 21 anni al momento della diagnosi iniziale.
7.Karnofsky (età > 16 anni) o Lansky (età < 16 anni) performance status > 50 allo screening.
8.Il consenso informato scritto firmato o il consenso informato scritto per i genitori-tutore firmato e il modulo di assenso per il bambino o l’adolescente (se applicabile) dovranno essere ottenuti prima di qualsiasi procedura di studio.
Vedere il protocollo per l'elenco completo dei criteri. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Isolated extra-medullary disease relapse
2.Patients with concomitant genetic syndrome associated with bone marrow failure states: such as patients with Fanconi anemia, Kostmann syndrome, Shwachman syndrome or any other known bone marrow failure syndrome. Patients with Down Syndrome will not be excluded.
3.Patients with Burkitt's lymphoma/leukemia (i.e. patients with mature B-cell ALL, leukemia with B-cell [sIg positive and kappa or lambda restricted positivity] ALL, with FAB L3 morphology and /or a MYC translocation)
4.Prior malignancy, except carcinoma in situ of the skin or cervix treated with curative intent and with no evidence of active disease
5.Treatment with any prior gene therapy product
6.Has had treatment with any prior anti-CD19/anti-CD3 therapy, or any other anti-CD19 therapy
7.Active or latent hepatitis B or active hepatitis C (test within 8 weeks of screening), or any uncontrolled infection at screening
8.Human Immunodeficiency Virus (HIV) positive test within 8 weeks of screening
9.Presence of grade 2 to 4 acute or extensive chronic graft-versus-host disease (GVHD)
10.Active CNS involvement by malignancy, defined as CNS-3 per NCCN guidelines. Note: Patients with history of CNS disease that has been effectively treated will be eligible
11.Patient has an investigational medicinal product within the last 30 days prior to screening
12.Pregnant or nursing (lactating) women. NOTE: female study participants of reproductive potential must have a negative serum or urine pregnancy test performed within 48 hours before infusion
13.The following medications are excluded:
a. Steroids:
b. Allogeneic cellular therapy
c. GVHD therapies
d. Chemotherapy
e. CNS disease prophylaxis
f. Radiotherapy
g. Anti T-cell Antibodies
See details in the protocol
14.Women of child-bearing potential (defined as all women physiologically capable of becoming pregnant) and all male participants, unless they are using effective methods of contraception for a period of 1 year after the CTL019 infusion. Sexually active women must continue to use contraception for greater than 12 months after the CTL019 infusion and until CAR T cells are no longer present by qPCR on two consecutive tests. Sexually active males must use a condom during intercourse for 12 months after CTL019 infusion and until CAR T cells are no longer present by qPCR on two consecutive tests, as they
should not father a child in this period. A condom is required to be used also by vasectomized men (as well as during intercourse with a male partner) as WBCs are a normal part of semen and transmission of CTL019 transduced cells may occur. See details in the protocol |
1.Recidiva di malattia extra midollare isolata.
2.Pazienti con sindrome genetica concomitante associata a uno stato di insufficienza midollare: quali pazienti con anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Schwachman o qualsiasi altra sindrome di insufficienza midollare nota. I pazienti con sindrome di Down non saranno esclusi. 3.Pazienti con linfoma/leucemia di Burkitt [ossia, pazienti con ALL a cellule B mature, leucemia a cellule B (sIg positiva e kappa o lambda con positività ristretta), ALL con morfologia FAB L3 e/o una traslocazione MYC].
4.Neoplasia precedente, a eccezione di carcinoma in situ della cute o della cervice trattate con intento curativo e senza evidenza di malattia in fase attiva.
5.Trattamento con qualsiasi prodotto di terapia genica precedente.
6.Trattamento precedente con qualsiasi terapia anti-CD19/anti-CD3 o qualsiasi altra terapia antiCD19.
7.Epatite B in fase attiva o latente o epatite C in fase attiva (i test devono essere eseguiti entro 8 settimane dallo screening) o qualsiasi infezione non controllata allo screening.
8.Positività del test del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) entro 8 settimane dallo screening.
9.Presenza di malattia graft-versus-host (GVHD) di Grado da 2 a 4 in fase acuta o estensiva.
10.Coinvolgimento neoplastico del SNC (sistema nervoso centrale) in fase attiva, definito da CNS-3 in base alle linee guida NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Nota: i pazienti con anamnesi positiva per malattia del SNC che sono stati efficacemente trattati saranno eleggibili.
11.Pazienti sottoposti a terapia con un farmaco sperimentale entro gli ultimi 30 giorni prima dello screening.
12.Gravidanza o allattamento. Nota: Le pazienti potenzialmente fertili partecipanti allo studio dovranno avere un test di gravidanza sul siero o sulle urine negativo entro 48 ore prima dell’infusione.
13. Saranno esclusi i seguenti trattamenti/farmaci:
-Corticosteroidi
-Terapia cellulare allogenica
-Terapie “graft versus host disease (GVHD)”
-Chemioterapia
-Profilassi del SNC
-Radioterapia
-Terapia anti-linfociti T
Per i dettagli vedere il protocollo
14. Le donne potenzialmente fertili (definite come tutte le donne fisiologicamente capaci di rimanere incinta) e tutti i pazienti uomini partecipanti, a meno che non stiano utilizzando metodi contraccettivi di efficacia elevata per un periodo di 1 anno dopo l’infusione di CTL019. Le donne sessualmente attive devono continuare a utilizzare un contraccettivo per più di 12 mesi dopo l’infusione con CTL019 e fino a quando le cellule CART non sono più presenti, in occasione di due valutazioni consecutive mediante PCR. Gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali e per 12 mesi dopo l’infusione di CTL019 e fino a quando le cellule CART non sono più presenti, in occasione di due valutazioni consecutive mediante PCR e non devono concepire un figlio nello stesso periodo di tempo. E’ richiesto l’impiego di un preservativo anche negli uomini vasectomizzati (così come durante i rapporti omosessuali) poiché i globuli bianchi sono una parte normale del seme e potrebbe verificarsi la trasmissione delle cellule CTL019 trasdotte.
Per i dettagli dei metodi contraccetivi vedere il protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Remission Rate (ORR): Efficacy of CTL019 therapy - ORR includes Complete Remission (CR) and CR with incomplete blood count recovery (CRi) as determined by independent review committee (IRC) assessment. |
Tasso di remissione globale (ORR): Efficacia della terapia con CTL019 – ORR include la valutazione di
remissione completa (CR) e di CR con recupero incompleto della conta ematica (iCR), determinata mediante valutazione da parte di un comitato di revisione indipendente (IRC) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint is assessed during the 3 months after CTL019 administration. |
| L'endpoint primario è valutato durante i 3 mesi successivi alla somministrazione di CTL019 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Percentage of patients with Best Overall Response (BOR) of CR or Cri with MRD negative bone marrow by flow cytometry during the 3 months after CTL019 infusion among all patients who are infused with CTL019 from all manufacturing facilities.
- Percentage of patients who achieve CR or CRi at Month 6 without SCT between CTL019 infusion and Month 6 response assessment.
- Percentage of patients who achieve CR or CRi and proceed to SCT while in remission prior to Month 6 response assessment.
-Duration of remission; Relapse-free survival; Event-free survival; Overall survival.
-In vivo cellular PK profile (levels, persistence, trafficking) of CTL019 cells.
-Prevalence/incidence of immunogenicity to CTL019.
-Safety: type, frequency and severity of adverse events and laboratory abnormalities. |
-Percentuale di pazienti che ottengono la miglior risposta complessiva (BOR) di CR o CRi con MRD (malattia minima residua) negativa a livello del midollo osseo, mediante analisi centralizzata utilizzando la citometria di flusso durante i 3 mesi successivi alla somministrazione di CTL019 tra tutti i pazienti che ricevono CTL019 proveniente da tutte le sedi di produzione.
-Percentuale di pazienti che ottiene CR o CRi al Mese 6 senza SCT (trapianto di cellule staminali) tra l¿infusione di CTL019 e la valutazione della risposta al Mese 6.
.Percentuale di pazienti che ottiene CR o CRi e poi procede a SCT durante la remissione prima della valutazione della risposta al Mese 6.
-Durata della remissione; sopravvivenza libera da recidiva; sopravvivenza libera da eventi; sopravvivenza globale.
-Profilo farmacocinetico cellulare in vivo (livelli, persistenza, trafficking) delle cellule CTL019.
.Prevalenza e incidenza dell¿immunogenicit¿ a CTL019.
-Sicurezza della terapia con CTL019, misurata dal tipo, dalla frequenza e dalla gravit¿ degli eventi avversi e delle alterazioni dei parametri di laboratorio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The endpoints are assessed throughout the 60 months study duration. |
| Gli endpoints sono valutati durante i 5 anni di durata dello studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Norway |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the last patients last visit (LPLV) which is the last patient's Month 60 evaluation or the time of premature withdrawal. |
| La conclusione dello studio ¿ la LPLV che ¿ la valutazione a 60 mesi dell'ultimo paziente o la data del ritiro prematuro. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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