| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Myelodysplastic Syndromes |
| Sindromes mielodisplásicos |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Type of blood cancer. |
| Tipo de cancer en sangre |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028536 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndromes |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 2 portion
To estimate the distribution of best HI, based on IWG 2006 criteria in patients with very low-, low-, and intermediate-risk MDS by IPSS-R treated with LY2157299 plus best supportive care. This includes a broad range of responses (see secondary objectives).
Phase 3 portion
To compare the percentage of patients with very low-, low-, and intermediate-risk MDS by IPSS-R when treated with LY2157299 versus placebo, in combination with best supportive care, who are transfusion-free or have a rise of ?1.5 g/dL Hb maintained for at least 8 weeks within the first 24 weeks of treatment. |
Para la fase 2: estimar la distribución de la mayor mejoría hematológica (MH), basándose en los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (IWG), en pacientes con SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio (de acuerdo con el Sistema Internacional Revisado de Puntuación Pronóstica [IPSS-R]), que reciban LY2157299 y el mejor tratamiento complementario. Ello incluye un amplio rango de respuestas (véanse los objetivos secundarios) y los resultados se considerarán para la fase 3.
Para la fase 3: comparar el porcentaje de pacientes con SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio (de acuerdo con el sistema IPSS-R), cuando reciben LY2157299 o placebo, en combinación con el mejor tratamiento complementario, que no hayan recibido trasfusiones o presenten una elevación de la concentración de hemoglobina (Hb) ? 1,5 g/dl, que se mantenga al menos durante 8 semanas, en el transcurso de las primeras 24 semanas de tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives of both Phase 2 and Phase 3:
?to evaluate the safety and tolerability
?to characterise the PK profile
?to estimate within-treatment response (Phase 2) and between-treatment differences (Phase 3) using haematological HI parameters according to IWG criteria, such as
- freq. of responses or progression for each of the 3 haematopoietic lineages
- time to best HI
- duration of best HI
- change in transfusion requirement for platelets and red cells
- change in blood counts
- change in bone marrow fibrosis
- frequency of bone marrow response (CR + PR) and cytogenetic response
- duration of HI following discontinuation of LY2157299
- rate of HI at 3&6 cycles
?to evaluate PROs to assess fatigue and health status as assessed by the Brief Fatigue Inventory (Phases 2&3) and the EuroQol 5-Dimension 5-Level questionnaire (Phase 3 only)
?to assess resource utilisation including hospitalisations and emergency room visits
?to determine PFS and OS at 6&12 months |
- Seguridad y tolerabilidad de LY2157299 en pac. con SMD
- Perfil FC de LY2157299 en pac. con SMD
- Respuesta en un solo grupo de tratamiento (fase 2) y diferencia entre los tratamientos (fase 3), según parámetros relativos a la mejoría hematológica (criterios del IWG):
o Frecuencia de respuesta o progresión (3 linajes hematopoyéticos)
o Tiempo transcurrido hasta la mayor mejoría hematológica y duración
o Variación en la necesidad de transfusiones (plaquetas y eritrocitos) y en hemograma
o Variación en fibrosis de médula ósea
o Frecuencia de respuestas en médula ósea y citogenéticas
o Duración de mejoría hematológica tras interrupción del tratamiento
o Tasa de mejorías hematológicas (3º y 6º ciclo)
o Resultados notificados por los pacientes (RNP) (fatiga y el estado de la salud) con BFI (fases 2 y 3) y EQ 5D 5L (fase 3)
o Utilización de recursos (hospitalizaciones y consultas a Urgencias)
o Supervivencia sin progresión (SSP) y supervivencia global a los 6 y 12 meses |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] have a confirmed diagnosis of MDS based on the WHO criteria. Patients with 5q deletions are allowed only if they have failed or are intolerant to lenalidomide treatment. Patients with WHO diagnosis of nonproliferative MDS/myeloproliferative neoplasms are also included.
[2] have IPSS-R category of very low-, low-, or intermediate-risk disease as confirmed by
? bone marrow examination during screening period (will be used also for the correlative/exploratory studies)
??10% marrow blasts
?appropriate calculation of their IPSS-R score that is not influenced by rise of haematology scores by prior infusions (eg, by reviewing the transfusion history and associated Hb levels prior to each transfusion during the 8 weeks prior to the screening period)
[3] meet the following haematologic criteria 8 weeks prior to registration (according to the IWG criteria):
? Phase 2: anaemia with Hb ?10.0 g/dL (based on the average of 2 baseline measurements and untransfused for at least 1 week) with or without RBC transfusion dependence confirmed for a minimum of 8 weeks before enrolment (eg, transfusion dependency defined by at least 4 units of RBC administered within 8 weeks before baseline).
?Phase 3: anaemia with RBC transfusion dependence confirmed within 8 weeks before enrolment (eg, transfusion dependency defined by at least 4 units of RBC administered within 8 weeks before date of enrolment).
[4] have a performance status of ?2 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scale.
[5] have discontinued all disease-modifying therapy for MDS, including investigational treatments, for 28 days prior to initiation of study treatment, with the exception of transfusions and the following supportive care:
? Patients may receive prophylactic steroids (such as prednisolone, methylprednisolone, or dexamethasone) to prevent transfusion reactions.
? Iron chelation therapy is allowed if started prior to enrolment and patients have been stable for at least 3 months.
? Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) or granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) is allowed in the presence of neutropaenic fever or documented neutropaenic infection.
? Patients may have been treated with danazol or prior hypomethylating agents
[6] have adequate hepatic function, defined as bilirubin ?1.5 x the upper limit of normal (ULN) and alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels ?2.5 x ULN
[7] have adequate renal function, defined as serum creatinine levels ?2.0 x ULN
[8] are at least 18 years old at the time of screening
[9] use an approved contraceptive method (for example, intrauterine device, birth control pills, or barrier device), if appropriate (male and female patients with reproductive potential) during and for 6 months after discontinuation of study treatment
? Women of childbearing potential must have a negative beta-human chorionic gonadotropin pregnancy test documented within 7 days prior to treatment. If condoms are used as a barrier contraceptive, a spermicidal agent should be added to ensure that pregnancy does not occur. Should a woman become pregnant or suspect she is pregnant while participating in this study, she should inform her treating physician immediately.
[10] have given written informed consent/assent prior to any study-specific procedures
[11] are able to swallow tablets
[12] are willing and able to comply with protocol procedures (including completion of diaries and health outcome measures)
[13] have documented ferritin, folate, and B12 levels that are above the lower limit of normal as determined by the investigative site |
[1]Presentar diagnóstico confirmado de SMD, de acuerdo con los criterios de la OMS. Se permite la participación de aquellos pacientes que presenten deleciones del cromosoma 5q, únicamente si no han respondido o no toleran el tratamiento con lenalidomida. También se incluirá a los pacientes con diagnóstico de SMD no proliferativo / neoplasias mieloproliferativas (número de glóbulos blancos [WBC] < 13.000/?l), de acuerdo con los criterios de la OMS.
[2]Presentar una categoría de enfermedad de riesgo muy bajo, bajo o intermedio, de acuerdo con el Sistema Internacional Revisado de Puntuación Pronóstica [IPSS-R], y confirmada mediante.
?Exploración de la médula ósea realizada durante el período de selección (que también se utilizará para realizar estudios correlacionales/exploratorios).
?? 10% de blastos medulares.
?Cálculo adecuado de la puntuación de acuerdo con el sistema IPSS-R, que no se vea afectado por la elevación de las puntuaciones hematológicas ?resultado de las infusiones previas? (por ejemplo, revisando los antecedentes de transfusiones y los correspondientes valores de Hb previos a cada transfusión, durante las 8 semanas anteriores al período de selección).
[3]Cumplir los siguientes criterios hematológicos, 8 semanas antes del registro (de acuerdo con los criterios del IWG [anexo 6]):
?Fase 2: anemia con Hb ? 10,0 g/dl (basándose en el valor medio de 2 determinaciones basales, y sin que el paciente haya recibido una transfusión durante al menos 1 semana), con o sin dependencia de transfusiones de eritrocitos, confirmada durante un mínimo de 8 semanas antes del reclutamiento (por ?dependencia de transfusiones? se entiende haber recibido al menos 4 unidades de eritrocitos en el transcurso de las 8 semanas previas al momento basal).
?Fase 3: anemia con dependencia de transfusiones de eritrocitos, confirmada en el transcurso de las 8 semanas previas al reclutamiento (por ?dependencia de transfusiones? se entiende haber recibido al menos 4 unidades de eritrocitos en el transcurso de las 8 semanas previas a la fecha de reclutamiento).
[4]Presentar una categoría funcional de ? 2 en la Escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Véase el anexo 7.
[5]Haber interrumpido todos los tratamientos modificadores de la enfermedad para el SMD, incluidos los tratamientos en fase de investigación, 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio, con la excepción de las transfusiones y los siguientes tratamientos complementarios:
?Los pacientes podrán recibir esteroides profilácticos (como prednisolona, metilprednisolona o dexametasona) para prevenir la aparición de reacciones a la transfusión.
?Se permite la administración de tratamiento de quelación del hierro, si este se hubiera iniciado antes del reclutamiento y los pacientes hubieran permanecido estables al menos durante 3 meses.
?Se permite la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) o de factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), si el paciente presenta fiebre neutropénica o infección neutropénica documentada.
?Los pacientes podrán haber recibido danazol o fármacos hipometiladores.
[6]Presentar una función hepática adecuada, esto es, una concentración de bilirrubina ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), y una concentración de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ? 2,5 x LSN.
[7]Presentar una función renal adecuada, esto es, una concentración sérica de creatinina ? 2,0 x LSN.
[8]Tener al menos 18 años de edad en el momento de la selección.
[9]Los hombres y mujeres con capacidad reproductora deben utilizar un método anticonceptivo aprobado (por ejemplo, dispositivo intrauterino [DIU], anticonceptivos orales o dispositivo de barrera) durante el tratamiento del estudio y los seis meses posteriores a la interrupción del mismo.
?Las mujeres en edad fértil deberán presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo (prueba de gonadotropina coriónica humana, subunidad beta), que deberá realizarse en el transcurso de los 7 días previos al tratamiento. En caso de que como método de barrera se utilicen preservativos, se deberá utilizar también un espermicida para evitar el embarazo. En caso de que en el transcurso del estudio una paciente se quede embarazada o sospeche que pueda estar embarazada, deberá comunicarlo inmediatamente al médico responsable.
[10]Haber proporcionado el consentimiento/asentimiento informado por escrito, previamente a la realización de cualquier procedimiento específico del estudio.
[11]Ser capaz de ingerir comprimidos.
[12]Estar dispuesto y ser capaz de cumplir los procedimientos del protocolo (incluida la cumplimentación de los diarios y de las medidas de los resultados de salud).
[13]Presentar una concentración documentada de ferritina, folato y B12 por encima del límite inferior de la normalidad, de acuerdo con el criterio del centro de investigación. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[14] have moderate or severe cardiovascular disease:
? have the presence of cardiac disease, including a myocardial infarction within 6 months prior to study entry, unstable angina pectoris, New York Heart Association Class III/IV congestive heart failure, or uncontrolled hypertension.
? have documented major ECG abnormalities (not responding to medical treatments).
? have major abnormalities documented by ECHO with Doppler (for example, moderate or severe heart valve function defect and/or left ventricular [LV] ejection fraction <50%, evaluation based on the institutional lower limit of normal). For additional details, refer to the attached ECHO protocol (Attachment 9).
? have predisposing conditions that are consistent with development of aneurysms of the ascending aeorta or aeortic stress (for example, family history of aneurysms, Marfan-Syndrome, bicuspid aeortic valve, evidence of damage to the large vessels of the heart documented by CT scan/MRI with contrast)
[15] have previous history of AML
[16] are women who are pregnant or lactating
[17] have a serious concomitant systemic disorder including active infection with hepatitis B virus (positive hepatitis B surface antigen [+HBsAg]), hepatitis C virus (HCV), and human immunodeficiency virus (HIV)
[18] have a second primary malignancy that, in the judgment of the investigator and Lilly, may affect the interpretation of results
[19] have prior malignancies. Patients with carcinoma in situ of any origin and patients with prior malignancies who are in remission and whose likelihood of recurrence is very low (such as basal cell carcinoma), as judged by the Lilly clinical research physician (CRP), are eligible for this study. The Lilly CRP will approve enrolment of patients with prior malignancies in remission before these patients are enrolled.
[20] are unwilling or unable to participate in, or do not have tissue adequate for participation in, the translational research portion of the study. Patients with inadequate tissue are ineligible for this study.
[21] are currently enrolled in a clinical trial involving an investigational product or nonapproved use of a drug or device (other than the study drug/device used in this study) or are concurrently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study
[22] have untreated hypothyroidism as determined by the investigator
[23] have received ESAs within 28 days prior to enrolment
[24] are receiving immunosuppressive agents (eg, cyclosporine) except for corticosteroids for transfusions |
[14]Presentar enfermedad cardiovascular moderada o grave:
?Presencia de cardiopatía, incluidos haber sufrido un infarto de miocardio en el transcurso de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio, angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva de clase III/IV de acuerdo con la New York Heart Association o hipertensión sin controlar.
?Presentar alteraciones significativas documentadas en el ECG (que no respondan a los tratamientos médicos).
?Presentar alteraciones significativas de acuerdo con los resultados de la ECO con Doppler (por ejemplo, un defecto grave en la función de las válvulas cardiacas y/o una fracción de eyección del ventrículo izquierdo [VI] < 50% [basándose en el límite inferior de la normalidad del centro]). Para obtener información adicional, consúltese el protocolo sobre ECO que se incluye en este protocolo (anexo 9).
?Presentar enfermedades que puedan predisponer al desarrollo de aneurismas de la aorta ascendente o estrés aórtico (por ejemplo, antecedentes familiares de aneurismas, síndrome de Marfan, válvula aórtica bicúspide, indicios de daños en los grandes vasos del corazón, documentados mediante TC/RM con contraste).
[15]Antecedentes de LMA.
[16]Mujeres embarazadas o lactantes.
[17]Presentar un trastorno sistémico grave concomitante, entre otros, infección activa con el virus de la hepatitis B (resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B [+HBsAg]), con el virus de la hepatitis C (VHC) o con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
[18]Presentar una segunda neoplasia maligna primaria que, de acuerdo con el criterio del investigador y de Lilly, pueda interferir con la interpretación de los resultados.
[19]Antecedentes de otras neoplasias malignas. Podrán participar en este estudio los pacientes con carcinoma in situ de cualquier origen y los pacientes que anteriormente hayan experimentado otras neoplasias malignas, estén en remisión y presenten una baja probabilidad de recurrencia (como por ejemplo, carcinoma de células basales), de acuerdo con el criterio del médico de investigación clínica de Lilly (MIC). El MIC de Lilly deberá aprobar el reclutamiento de aquellos pacientes con neoplasias malignas previas y que estén en remisión, antes de que estos sean reclutados.
[20]No estar dispuesto o no poder participar en la parte del estudio en la que se llevará a cabo investigación aplicable, o no disponer de muestras adecuadas de tejido para participar en dicha parte. Los pacientes que no cuenten con una muestra adecuada de tejido no podrán participar en este estudio.
[21]Estar participando en la actualidad en un ensayo clínico en el que se administre un fármaco en fase de investigación o se haga un uso no recogido en ficha técnica de un fármaco o dispositivo (salvo el producto en investigación/el dispositivo que se utilice en este estudio), o estar participando en la actualidad en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es compatible con el estudio, desde un punto de vista científico o médico.
[22]Presentar hipotiroidismo sin tratar, de acuerdo con el criterio del investigador.
[23]Haber recibido FEE en el transcurso de los 28 días previos al reclutamiento.
[24]Estar recibiendo fármacos inmunodepresores (por ejemplo, ciclosporina) ?con la excepción de los corticosteroides que se administren para las transfusiones? |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 2 portion
Distribution of best Haematological Improvement (HI) based on IWG 2006 criteria
Phase 3 portion
Compare % patients who are transfusion free or have Hb increase ?1.5 g/dL maintained for at least 8 weeks in first 24 weeks |
Fase II
Distribución de la mayor mejoría hematológica, basada en criterios IWG 2006
Fase II
Comparar el % de pacientes que están libres de transfusión o tienen un incremento del Hb >=1.5g/dL mantenido durante al menos 8 semanas en las primeras 24 semanas |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 2 portion
Distribution of best Haematological Improvement (HI) based on IWG 2006 criteria - Timepoint: date of start of treatment to study discontinuation any cause
Phase 3 portion
Compare % patients who are transfusion free or have Hb increase ?1.5 g/dL maintained for at least 8 weeks in first 24 weeks - Timepoint: date of randomization to 24 weeks of treatment |
Fase II
dia del comienzo del tratamiento del estudio hasta la discontinuacion por cualquier causa
Fase III
Desde el dia de la randomizacion hasta 24 semanas de tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 2 and 3 portions:
Estimate within-treatment response (Phase 2) and between-treatment differences (Phase 3) using haematological HI parameters : frequency of responses or progression for each of the 3 haematopoietic lineages; time to and duration of best HI, change in transfusion requirements & blood counts, change in bone marrow fibrosis,frequency of bone marrow and cytogenetic response, rate of HI at 3 & 6 months. Evaluate Safety & PK, Changes in patient-reported outcomess. Progression-free & Overall survival at 6 months, 12 months. |
| Estimar la respuesta en un mismo grupo de tratamiento (fase 2) y las diferencias entre los tratamientos (fase 3), utilizando parámetros de mejoría hematológica: frecuencia de respuestas o progresión para cada uno de los 3 linajes hematopoyéticos; tiempo transcurrido hasta la mayor mejoría hematológica y duración; variaciones en la necesidad de transfusiones de plaquetas y eritrocitos; variaciones en la fibrosis de la médula ósea; frecuencia con la que se producen respuestas de la médula ósea y respuestas citogenéticas; tasa de mejorías hematológicas en el 3º y en el 6º mes. Evaluar la seguridad y FC, cambios en los resultados notificados por los pacientes. Supervivencia sin progresión y supervivencia global a los 6 y 12 meses |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 2 and 3 portions:
Timepoint ? HI-Baseline to disease progression, Safety, PRO ? Start of treatment until study discontinuation, PK Cycle 1 to end of treatment, PFS - start of treatment until documented disease progression or death from any cause |
| Mejoría hematológica-desde el inicio hasta la progresión de la enfermedad, seguridad, resultados notificados por los pacientes-desde el inicio del tratamiento hasta la discontinuación del estudio, FC del ciclo 1 hasta el final del tratamiento, SSP- desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad documentada o el fallecimiento por cualquier causa. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Fase 2 una rama no ciego; Fase 3, 2 ramas, randomizado, controlado con placebo |
| Phase 2 single arm unblinded; phase 3 2-arm, randomized, placebo controlled |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Each phase of the study will be considered complete when all patients in that phase have had survival assessments at 12 months and/or have completed short-term follow-up, died, withdrawn consent, or remained on treatment after 12 months of study follow-up. |
| Cada fase del estudio se considerará completada cuando todos los pacientes hayan tenido una evaluación de supervivencia a los 12 meses y/o hayan completado el seguimiento a corto plazo, fallecido, retirado el consentimiento o permanecido en el tratamiento después de 12 meses de seguimiento en el estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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