E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myeloid Leukaemia |
Leucemia Mieloide crónica con Cromosoma Filadelfia positivo |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Myeloid Leukaemia |
Leucemia Mieloide crónica |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10009013 |
E.1.2 | Term | Chronic myeloid leukaemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objectives ?To estimate the 1-year (Week 52) probability of cumulative Major Cytogenetic Response (MCyR) in CP Ph+ CML patients with 1 or 2 prior lines of TKI therapy. ?To estimate the 1-year (Week 52) probability of cumulative MCyR in CP Ph+ CML patients with 3 or more prior lines of TKI therapy. ?To estimate the 1-year (Week 52) probability of cumulative confirmed Overall Hematological Response (OHR) in AP and BP Ph+ CML patients with any prior TKI therapy. |
Objetivos principales ? Estimar la probabilidad a 1 año (semana 52) de respuesta citogenética mayor (RCM) acumulada en pacientes con LMC Ph+ en FC con 1 o 2 líneas previas de terapia con TKI. ? Estimar la probabilidad a 1 año (semana 52) de RCM acumulada en pacientes con LMC Ph+ en FC con 3 o más líneas previas de terapia con TKI. ? Estimar la probabilidad a 1 año (semana 52) de respuesta hematológica global (RHG) acumulada confirmada en pacientes con LMC Ph+ en FA y FB con cualquier terapia previa con TKI. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To estimate the probability of cumulative MCyR in each disease phase (CP, AP and BP) for Ph+ CML patients. ?To estimate the probability of cumulative confirmed OHR in each disease phase (AP and BP) for Ph+ CML patients by number of lines of prior therapy. ?To characterize the distributions of best response (molecular, cytogenetic, or hematologic) in the CP, AP, and BP Ph+ CML patient populations. ?To estimate the probability of MCyR at 3, 6, 12, 18, and 24 months in the CP, AP, and BP Ph+ CML patient populations. ?To estimate the probability of confirmed OHR at 3, 6, 9, 12, 18, and 24 months in the AP and BP Ph+ CML patient populations. ?To estimate the probability of cumulative confirmed Complete Hematological Response (CHR) in the CP, AP and BP Ph+ CML patient populations. ?To estimate the probability of cumulative major molecular response (MMR) in the CP, AP and BP Ph+ CML patient populations. ?To evaluate the overall safety profile of bosutinib in the study population. |
Objetivos secundarios ? Estimar la probabilidad acumulada de RCM en cada fase de la enfermedad (FC, FA y FB) en pacientes con LMC Ph+. ? Caracterizar las distribuciones de mejor respuesta (molecular, citogenética o hematológica) en las poblaciones de pacientes con LMC Ph+ en FC, FA y FB. Estimar la probabilidad de RCM a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses en las poblaciones de pacientes con LMC Ph+ en FC, FA y FB. ? Estimar la probabilidad de RHG confirmada a los 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses en las poblaciones de pacientes con LMC Ph+ en FA y FB. ? Estimar la probabilidad de RHC acumulada confirmada en las poblaciones de pacientes con LMC Ph+ en FC, FA y FB. ? Estimar la probabilidad de respuesta molecular mayor (RMM) acumulada en las poblaciones de pacientes con LMC Ph+ en FC, FA y FB. ? Evaluar el perfil de seguridad general de bosutinib en la población del estudio. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Cytogenetic or PCR-based diagnosis of Ph+ CML or BCR-ABL1+ if Ph- (from initial diagnosis). NOTE: Ph- subjects will not count towards the 150 patients for primary and secondary analyses, which include Ph+ patients only. 2. Prior treatment with 1 or more TKIs for CML. 3. Any CML phase, as long as the patient is resistant to, intolerant of, or otherwise not appropriate for treatment with imatinib, dasatinib and/or nilotinib. 4. ECOG Performance Status of 0 or 1 for CP patients, or 0, 1, 2, or 3 for 4th line CP (and beyond) and AP/ BP patients. 5. Adequate bone marrow function: For 2nd and 3rd line CP CML patients: (1) Absolute neutrophil count >1000/mm3 (>1 x109/L). (2) Platelets ?75,000/mm3 (?75 x109/L) absent any platelet transfusions during the preceding 14 days. For 4th line CP and AP/BP CML patients: (1) Absolute neutrophil count >500/mm3 (>0.5 x109/L). (2) Platelets ?50,000/mm3 (?50 x109/L) absent any platelet transfusions during the preceding 14 days. 6. Adequate hepatic and renal function: (a) AST/ALT ?2.5 x ULN or ALT/AST ?5 x ULN if attributable to liver involvement of leukaemia. (b) Total direct bilirubin ?1.5 x ULN. (c) Creatinine ?1.5 x ULN. 7. Able to take daily oral tablets. 8. Age ?18 years. 9. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient (or a legal representative) has been informed of all pertinent aspects of the study. 10. Patients who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures. 11. Male and female patients of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study and for at least 28 days after the last dose of assigned treatment. A patient is of childbearing potential if, in the opinion of the investigator, he/she is biologically capable of having children and is sexually active. |
1. Diagnóstico citogenético o basado en PCR de LMC Ph+ o BCR-ABL1+ en caso de Ph- (a partir del diagnóstico inicial). NOTA: los pacientes con Ph- no contarán para los 150 pacientes para los análisis principales y secundarios, que solo incluyen a pacientes Ph+. 2. Tratamiento previo con 1 o más TKI para la LMC (véase el apéndice 1). 3. Cualquier fase de LMC, siempre y cuando el paciente sea resistente o intolerante al tratamiento con imatinib, dasatinib o nilotinib, o que no sea apropiado para este. 4. Estado funcional según la escala ECOG de 0 o 1 para pacientes en FC, o 0, 1, 2, o 3 para pacientes en FC y FA/FB con tratamiento de 4.a línea (y posterior). 5. Función de la médula ósea adecuada: ? Para pacientes con LMC en FC con tratamiento de 2.a y 3.a línea: ? Recuento absoluto de neutrófilos >1000/mm3 (>1 x 109/l). ? Plaquetas ?75 000/mm3 (?75 x 109/l) sin haber recibido ninguna transfusión de plaquetas en los 14 días previos. ? Para pacientes con LMC en FC y FA/FB con tratamiento de 4.a línea: ? Recuento absoluto de neutrófilos >500/mm3 (>0,5 x 109/l). ? Plaquetas ?50 000/mm3 (?50 x 109/l) sin haber recibido ninguna transfusión de plaquetas en los 14 días previos. 6. Función hepática y renal adecuadas: ? AST/ALT ?2,5 x LSN o ALT/AST ?5 x LSN en caso de que se pueda atribuir a implicación hepática por la leucemia. ? Bilirrubina directa total ?1,5 x LSN. ? Creatinina ?1,5 x LSN. 7. Capaz de tomar comprimidos orales diarios. 8. Edad ?18 años. 9. Prueba de un documento de consentimiento informado, firmado y fechado personalmente, que indique que se ha informado al paciente (o a su representante legal) de todos los aspectos pertinentes del estudio. 10. Los pacientes deben ser capaces de, y estar dispuestos a, cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio. 11. Los pacientes de sexo masculino y femenino con capacidad de procrear deben acceder a utilizar un método anticonceptivo de eficacia elevada durante todo el estudio y durante al menos los 28 días siguientes a la administración de la última dosis del tratamiento asignado. Se considera que una paciente tiene capacidad reproductiva si, a juicio del investigador, está capacitada biológicamente para tener hijos y es sexualmente activa. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in other studies involving investigational drug(s) (Phase 1-4) within 14 days or 3 half-lives (whichever is longer) prior to the first dose of bosutinib. 2. Prior bosutinib exposure. 3. Prior ponatinib exposure. 4. Known T315I or V299L mutation in BCR-ABL1. 5. Clinically active leptomeningeal leukemia. Patients must be free of central nervous system (CNS) involvement for a minimum of 2 months. 6. Hypersensitivity to the active substance or to any of the following excipients: Microcrystalline cellulose (E460), Croscarmellose sodium (E468), Poloxamer 188, Povidone (E1201), Magnesium stearate (E470b), Polyvinyl alcohol, Titanium dioxide (E171), Macrogol 3350, Talc (E553b), Iron oxide red (E172). 7. Pregnant or breastfeeding females. 8. Males and females of childbearing potential who are unwilling or unable to use a highly effective method of contraception as outlined in this protocol for the duration of the study and for at least 28 days after last dose of investigational product. 9. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior) or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study. 10. Patients who are investigational site staff members directly involved in the conduct of the trial and their family members, site staff members otherwise supervised by the Investigator, or patients who are Pfizer employees directly involved in the conduct of the trial. |
Participación en otros estudios que impliquen fármacos en investigación (fase I-IV) en los 14 días o 3 semividas (lo que suponga más tiempo) antes de la primera dosis de bosutinib. 2. Exposición previa a bosutinib. 3. Exposición previa a ponatinib. 4. Mutación T315I o V299L conocida en BCR-ABL1. 5. Leucemia leptomeníngea clínicamente activa. Los pacientes no deben presentar afectación del sistema nervioso central (SNC) durante un mínimo de 2 meses. 6. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los siguientes excipientes: celulosa microcristalina (E460), croscarmelosa de sodio (E468), poloxámero 188, povidona (E1201), estearato de magnesio (E470b), alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E171), macrogol 3350, talco (E553b), óxido de hierro rojo (E172). 7. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. 8. Hombres y mujeres con capacidad de procrear que no desean o no pueden usar un método anticonceptivo de elevada eficacia tal como se describe en el protocolo durante todo el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del producto en investigación. 9. Otras enfermedades de grado intenso, agudas o crónicas, médicas o psiquiátricas, incluidos el comportamiento o las ideas suicidas recientes (en el último año) o actuales, así como las anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o con la administración del medicamento en investigación, o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, hagan que el paciente no sea apto para incorporarse a este estudio. 10. Pacientes que sean miembros del personal del centro de investigación directamente implicados en la realización del ensayo, así como sus familiares, miembros del personal del centro supervisados de alguna otra manera por el investigador o empleados de Pfizer directamente implicados en la realización del ensayo. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
(1) Cumulative MCyR by 1 year (52 weeks) in 2nd and 3rd line CP patients. (2) Cumulative MCyR by 1 year (52 weeks) in 4th and later line CP patients. (3) Cumulative confirmed OHR by 1 year (52 weeks) in AP and BP patients. |
(1) RCM acumulada a 1 año (52 semanas) en pacientes en FC con tratamiento de 2.a y 3.a línea. (2) RCM acumulada a 1 año (52 semanas) en pacientes en FC con tratamiento de 4.a línea y posterior. (3) RHG acumulada confirmada a 1 año (52 semanas) en pacientes en FA y FB. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 year (52 weeks) |
1 año (52 semanas) |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
(1) Cumulative MCyR in CP, AP and BP patients. (2) Cumulative confirmed OHR in AP and BP patients by line of therapy. (3) Cumulative best response in CP, AP, and BP patients. (4) MCyR at 3, 6, 12, 18, and 24 months in CP, AP, and BP patients. (5) Confirmed OHR at 3, 6, 9, 12, 18, and 24 months in AP and BP patients. (6) Cumulative confirmed CHR. (7) Cumulative MMR in CP, AP, and BP patients. |
(1) RCM acumulada en pacientes en FC, FA y FB. (2) RHG acumulada confirmada en pacientes en FA y FB por línea de terapia. (3) Mejor respuesta acumulada en pacientes en FC, FA y FB. (4) RCM a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses en pacientes en FC, FA y FB. (5) RHG confirmada a los 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses en pacientes en FA y FB. (6) RHC acumulada confirmada. (7) RMM acumulada en pacientes en FC, FA y FB. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Various timepoints mainly 3, 6, 12, 18 and 24 months. See Table 1, schedule of activities in protocol. |
En varias ocasiones, principalmente: 3, 6, 12, 18 y 24 meses. Ver la Tabla 1 del protocolo con el calendarios de activades |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Post Marketing Study for Safety and Efficacy |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Finland |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Norway |
Spain |
Sweden |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last Subject Last Visit |
Última visita del Último paciente |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |