E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Metastatic uveal melanoma |
Melanoma uveal metastasico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10025654 |
E.1.2 | Term | Malignant melanoma of sites other than skin |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of selumetinib in combination with dacarbazine with placebo in combination with dacarbazine in terms of Progression Free Survival (PFS) |
Evaluar la eficacia de selumetinib en combinación con dacarbazina comparado con placebo en combinación con dacarbazina |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the efficacy of selumetinib in combination with dacarbazine with placebo in combination dacarbazine by assessment of: - Objective Response Rate (ORR) - Duration of Response (DoR) - Change in tumour size
To assess overall survival (OS) in patients taking selumetinib in combination with dacarbazine compared with those taking placebo in combination with dacarbazine
Assessment of AEs graded by common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0
Assessment of standard 12 lead ECGs
Assessment of standard vital signs (including blood pressure, pulse)
Assessment of lab parameters (clinical chemistry)
Assessment of lab parameters (haematology)
Assessment of lab parameters (urinalysis)
Assessment of Echocardiogram/multi gated Acquisition Scan (MUGA)
Ophthalmological assessment |
1. Evaluar la eficacia de selumetinib en combinación con dacarbazina, comparado con placebo en combinación con dacarbazina, según: ? la tasa de respuesta objetiva (TRO) según la BICR; ? la duración de la respuesta (DR) según la BICR; ? el cambio del tamaño del tumor en la semana 6 según la BICR. 2. Evaluar la supervivencia general (SG) en los pacientes que tomen selumetinib en combinación con dacarbazina comparada con la de los que tomen placebo en combinación con dacarbazina. 3. Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de selumetinib en combinación con dacarbazina comparado con el de placebo en combinación con dacarbazina. Evaluación de 12 ECGs.Evaluacion de signos vitales (incluida presionsanguinea y pulso) Evaluacion de parametros de laboratorio (quimica clinica, hematologia, urinalisis)Evaluación de ECG/MUGA. Evaluación oftalmologica |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Clinical diagnosis of metastatic uveal melanoma 2.Written consent from female or male patients aged 18 years or older 3.Histological or cytological confirmation of melanoma who are suitable for treatment with dacarbazine chemotherapy 4.At least one lesion that can be accurately measured at baseline as ?10 mm in the longest diameter (except lymph nodes which must have short axis ?15 mm) with CT or MRI and which is suitable for accurate repeated measurements - ECOG Performance Status 0-1 - Life expectancy >12 weeks - Normal organ and marrow function 5.Patients should be able to swallow selumetinib/placebo capsules |
1. Diagnóstico clínico de melanoma uveal metastásico. 2. Confirmación histológica o citológica del melanoma. 3. Prestación de un consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio. 4. Ser varón o mujer y haber cumplido los 18 años. 5. Ser adecuado para la quimioterapia con dacarbazina. 6. Como mínimo una lesión de la que, en la evaluación inicial, se pueda medir con precisión que tiene ?10 mm de diámetro más largo (excepto en el caso de los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto de ?15 mm) con TC o RM y que sea apropiada para mediciones precisas repetidas. 7. Estado general de 0 a 1 según ECOG. 8. Esperanza de vida >12 semanas. 9. Función normal de los órganos y la médula ósea, definida como: ? Recuento absoluto de neutrófilos: ?1500 por mcl. ? Plaquetas: ?100 000 por mcl. ? Hemoglobina: ?9,0 g/dl sin necesidad de transfusiones en las últimas 2 semanas. ? Bilirrubina total: ?1,5 x LSN (no se aplica a los pacientes con enfermedad de Gilbert). ? ALT o AST ?2,5 x LSN para los pacientes sin metástasis hepáticas concurrentes (?5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas concurrentes). ? Creatinina sérica ?1,5 x LSN. 10. Indicios de estado posmenopáusico, o resultado negativo de la prueba de embarazo en orina o en suero en el caso de pacientes premenopáusicas. Se considerarán posmenopáusicas las mujeres que hayan sido amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de la edad: ? Se considerarán posmenopáusicas las mujeres de menos de 50 años de edad que hayan sido amenorreicas durante como mínimo 12 meses después de finalizar tratamientos hormonales exógenos y que tengan niveles de hormona luteinizante y de hormona foliculoestimulante dentro del intervalo posmenopáusico de la institución. ? Se considerarán posmenopáusicas las mujeres de más de 50 años de edad que hayan sido amenorreicas durante como mínimo 12 meses después de finalizar todos los tratamientos hormonales exógenos, ooforectomía inducida por radiación con las últimas menstruaciones hace >1 año, menopausia inducida por quimioterapia con >1 años de separación entre las últimas menstruaciones, o esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía). 11. Será necesario que los pacientes puedan tragar las cápsulas de selumetinib/placebo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff and/or staff at the study site) 2.Previous randomisation in the present study 3.Patients cannot have previously been treated with a systemic anti-cancer therapy. Patients can have had prior intra-hepatic therapy or non-systemic therapy 4.Having received any of the following within the specified timeframe: -Any prior systemic anti-cancer therapy for the treatment of this current diagnosis -An investigational drug within 30 days of starting treatment or within five half-lives of the compound (whichever is the most appropriate is at the discretion of the Investigator), or have not recovered from side effects of an investigational drug -Any anti-cancer therapy which has not been cleared from the body by the time of starting study treatment -Radiation therapy within 4 weeks prior to starting study treatment, or limited field of radiation for palliation within 7 days of the first dose of study treatment -Major surgery within 4 weeks prior to entry into the study (excluding the placement of vascular access) which would prevent administration of study treatment -Any prior investigational therapy comprising inhibitors of RAS, RAF or MEK at any time -Previous treatment with dacarbazine.
5.Any unresolved toxicity >CTCAE grade 2 from previous anti-cancer therapy, excluding alopecia 6.History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to selumetinib or dacarbazine 7.Symptomatic brain metastases or spinal cord compression (patients must be treated and stable off steroids and anti-convulsants for at least 1 month prior to entry into the study 8.Cardiac conditions as follows: -Uncontrolled hypertension (BP ?150/95 mmHg despite medical therapy) -Acute coronary syndrome within 6 months prior to starting treatment -Uncontrolled Angina - Canadian Cardiovascular Society grade II-IV despite medical therapy, -Symptomatic heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class II-IV,Prior or current cardiomyopathy -Baseline LVEF below the LLN (defined for this protocol as <55% on echocardiography or institution's LLN for MUGA) -Severe valvular heart disease -Atrial fibrillation with a ventricular rate >100 bpm on ECG at rest -QTcF >450 ms or other factors that increase the risk of QTc prolongation
9.Any evidence of severe or uncontrolled systemic disease, active infection, active bleeding diatheses or renal transplant, including any patient known to have hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV) 10.Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal diseases (eg, inflammatory bowel disease), or significant bowel resection that would preclude adequate absorption 11.History of another primary malignancy within 5 years prior to starting study treatment, except for adequately treated basal or squamous cell carcinoma of the skin or cancer of the cervix in situ and the disease under study 12.Ophthalmologic conditions: - Current or past history of retinal pigment epithelial detachment(RPED)/ central serous retinopathy - Current or past history of retinal vein occlusion - IOP >21 mmHg or uncontrolled glaucoma (irrespective of IOP)
13.Female patients who are breast-feeding a child and male or female patients of reproductive potential who are not employing an effective method of birth control 14. Judgement by the Investigator that the patient should not participate in the study. |
1. Intervención en la planificación o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al del centro del estudio). 2. Aleatorización anterior en el presente estudio. 3. Los pacientes no deben haber recibido con anterioridad un tratamiento anticanceroso sistémico. Los pacientes podrán haber recibido un tratamiento intrahepático o no sistémico anterior. 4. Haber recibido cualquiera de los siguientes tratamientos en el plazo especificado: ? Cualquier tratamiento anticanceroso sistémico anterior para tratar este diagnóstico actual. ? Un fármaco en investigación en el plazo de 30 días, o de cinco semividas del compuesto (según sea lo más apropiado a juicio del investigador), anterior al comienzo del tratamiento, o no haberse recuperado de los efectos secundarios de un fármaco en investigación. ? Cualquier tratamiento anticanceroso no sistémico que no se haya eliminado del organismo en la fecha del comienzo del tratamiento del estudio. ? Radioterapia en las 4 semanas anteriores al comienzo del tratamiento del estudio, o un campo de radiación limitado con fines de paliación en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. ? Una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la entrada en el estudio (excepto la colocación de acceso vascular) que impediría la administración del tratamiento del estudio. ? Cualquier tratamiento anterior en investigación que incluya inhibidores de RAS, RAF o MEK, no importa en qué momento. ? Tratamiento anterior con dacarbazina. 5. Cualquier toxicidad de grado >2 según CTCAA no resuelta provocada por un tratamiento anticanceroso anterior, excluida la alopecia. 6. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la del selumetinib o la dacarbazina. 7. Metástasis cerebrales sintomáticas o compresión de la médula espinal (los pacientes deben recibir tratamiento y encontrarse estables sin esteroides ni anticonvulsivos durante al menos 1 mes antes de la entrada en el estudio). 8. Las siguientes patologías cardíacas: ? Hipertensión incontrolada (TA ?150/95 mmHg a pesar de tratamiento médico). ? Síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al comienzo el tratamiento. ? Angina de pecho no controlada (grado II-IV) según la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar de tratamiento médico (apéndice J). ? Insuficiencia cardíaca sintomática (clase II-IV de la Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA]); véase el apéndice J). ?Cardiomiopatía anterior o actual. ? FEVI inicial inferior al LIN (definido para este protocolo como <55 % en ecocardiografía o el LIN de la institución para MUGA). ?Cardiopatía valvular grave. ? Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 lpm en ECG en reposo. ? QTcF >450 ms u otros factores que aumenten el riesgo de una prolongación de QTc. 9. Cualquier indicio de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diatesis hemorrágica aguda o trasplante renal, incluido cualquier paciente de quien se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH). 10. Náuseas o vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS by Blind Indepentdent Central Review (BICR) according to RECIST 1.1 |
El criterio de valoración principal (SSP basada en BICR) segun RECIST 1.1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS: Radiological scans performed from baseline then every 6 weeks thereafter until disease progression has been confirmed by BICR in accordance with RECIST 1.1,assessed up to 18 months |
SSP: Escaners radiologicos realizados desde visita basal y cada 6 semanas hasta que progresion de enfermedad haya sido confirmada por BICR segun RECIST 1.1. y evaluada hasta 18 meses |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
ORR by central review of RECIST data
DoR by central review of RECIST data
Change in tumour size by central review of RECIST data
Efficacy in patients by assesment of OS
Assessment of the safety and tolerability of selumetinib by collection of AE reports
Determine safety and tolerability by assessment of 12 lead ECGs
Determine safety and tolerability by assessment of vital signs
Determine safety and tolerability by assessment of haematology results
Determine safety and tolerability by assessment of urinalysis results
Determine safety and tolerability by assessment of MUGA
Determine safety and tolerability by assessment by Ophthalmologic assessment |
1. Evaluar la eficacia de selumetinib en combinación con dacarbazina, comparado con placebo en combinación con dacarbazina, según: ? la tasa de respuesta objetiva (TRO) según la BICR; ? la duración de la respuesta (DR) según la BICR; ? el cambio del tamaño del tumor en la semana 6 según la BICR. 2. Evaluar la supervivencia general (SG) en los pacientes que tomen selumetinib en combinación con dacarbazina comparada con la de los que tomen placebo en combinación con dacarbazina. 3. Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de selumetinib en combinación con dacarbazina comparado con el de placebo en combinación con dacarbazina. Evaluacion de seguridad y tolerabilidad de selumetinib tras recogida de informes de efectos adversos. Determinar la seguridad y tolerabilidad por evaluación de 12 ECGs. Determinar la seguridad y tolerabilidad por evaluación de signos vitales.. Determinar la seguridad y tolerabilidad por evaluacion de resultados hematologicos. Determinar la seguridad y tolerabilidad por evaluacion de resultados de urinalisis. Determinar la seguridad y tolerabilidad por evaluacion de MUGA. Determinar la seguridad y tolerabilidad por evaluacion oftalmologica |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ORR: From baseline and at every 6 weeks, up to 18 months
DoR: From baseline and at every 6 weeks, up to 18 months
Change in tumour size: From baseline and at every 6 weeks, up to 18 months
OS: Post-progression patients assessed for survival every 8 weeks, up to 30 months
AEs: From baseline and at each study visit up to 30 months
ECGs: From baseline, up to 30 months
Vital signs: From baseline and at each study visit up to 30 months
Haematology: From baseline and at each study visit up to 30 months
Urinalysis: From baseline and at each study visit up to 30 months
MUGA: From baseline and every 12 weeks up to 30 months
Ophthalmologic: From baseline, up to 30 months |
SSP: desde visita basal y cada 6 semanas, hasta mes 18 Duracion de respuesta desde visita basal y cada 6 semanas hasta mes 18 Cambios en tamaño del tumor: desde visita basal y cada 6 semanas, hasta mes 18. SG post-progresión de pacientes evaluados por supervivencia cada 8 semanas, hasta mes 30. Efectos Adversos, desde visita basal y cada visita de estudio hasta mes 30. ECGs. desde visita basal hasta mes 30. Signos Vitales: desde visita basal y cada visita de estudio,hasta mes 30. Hematologia, desde visita basal y cada visita de estudio hasta mes 30. Urinalisis: desde visita basal y cada visita de estudio hasta mes 30.MUGA desde visita basal cada 12 semanas hasta mes 30. Oftalmologica: desde visita basal, hasta mes 30 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
Finland |
France |
Germany |
Israel |
Italy |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |