Clinical Trial Results:
A Randomised, Double-Blind Study to Assess the Efficacy of Selumetinib (AZD6244, Hyd-Sulfate) in Combination with Dacarbazine Compared with Placebo in Combination with Dacarbazine as First Systemic Therapy in Patients with Metastatic Uveal Melanoma (SUMIT)
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Summary
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EudraCT number |
2013-003545-41 |
Trial protocol |
BE GB CZ DE NL FI ES |
Global end of trial date |
26 Oct 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
10 Nov 2017
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First version publication date |
10 Nov 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
D1344C00001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01974752 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
AstraZeneca AB
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Sponsor organisation address |
Södertälje, Stockholm, Sweden, 151 85
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Public contact |
William Bushnell, AstraZeneca, ClinicalTrialTransparency@astrazeneca.com
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Scientific contact |
William Bushnell, AstraZeneca, ClinicalTrialTransparency@astrazeneca.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Feb 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
15 May 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Oct 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the efficacy of selumetinib in combination with dacarbazine compared with placebo in combination with dacarbazine in terms of progression-free survival (PFS) defined as the time from randomisation until date of objective progression of disease as defined by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) version 1.1, assessed by blinded independent central review (BICR) or death (by any cause in the absence of progression).
After BICR-confirmed disease progression patients were to be unblinded and could opt to receive either open-label selumetinib (as monotherapy or in combination with dacarbazine) or an alternative treatment approach at the investigative site.
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Protection of trial subjects |
This study was performed in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with International Conference on Harmonisation/Good Clinical Practice and applicable regulatory requirements and the AstraZeneca policy on Bioethics.
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Background therapy |
In combination with twice daily (BD) administration of either selumetinib or placebo, all patients received dacarbazine. Dacarbazine 1000 milligrams per square meter (mg/m2) was administered intravenously over at least 60 minutes on Day 1 of each 21-day cycle. Patients could receive up to 8 cycles of dacarbazine in the absence of BICR-confirmed disease progression, significant toxicity or occurrence of a discontinuation criterion. Further cycles of dacarbazine could also be administered at the Investigator’s discretion if they felt it to be beneficial and it did not contravene local practice. Dacarbazine was sourced as marketed commercially available material/locally sourced or prescribed in accordance with the local prescribing information. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
03 Apr 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 1
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Worldwide total number of subjects |
129
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EEA total number of subjects |
87
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
71
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From 65 to 84 years |
57
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
First patient enrolled: 03 April 2014; data cut-off for primary analysis: 15 May 2015; data cut-off for final update: 18 February 2016. Study performed at 29 sites in 11 countries. The study assessed the efficacy of selumetinib in combination with dacarbazine compared with placebo in combination with dacarbazine in terms of PFS. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
152 patients were enrolled (signed informed consent). 19 patients were enrolled but failed inclusion/exclusion criteria and so were not assigned to treatment. 3 patients withdrew prior to randomisation and did not receive treatment. 1 patient was enrolled twice in error. The remaining 129 patients were randomised and received treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Selumetinib 75 mg BD + Dacarbazine 1000 mg/m2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Selumetinib 75 mg BD + Dacarbazine 1000 mg/m2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Selumetinib hyd-sulfate
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Investigational medicinal product code |
AZD6244
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Other name |
ARRY-142886
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
From Day 1, patients received selumetinib 75 mg (3 x 25 mg capsules), administered orally BD, until objective disease progression confirmed by BICR, intolerable toxicity or occurrence of another discontinuation criterion.
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Investigational medicinal product name |
Dacarbazine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patients received dacarbazine 1000 mg/m2, administered intravenously over at least 60 minutes on Day 1 of each 21-day cycle.
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Arm title
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Placebo + Dacarbazine 1000 mg/m2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo + Dacarbazine 1000 mg/m2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
From Day 1, patients received placebo to match selumetinib (3 capsules), administered orally BD, until objective disease progression confirmed by BICR, intolerable toxicity or occurrence of another discontinuation criterion.
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Investigational medicinal product name |
Dacarbazine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patients received dacarbazine 1000 mg/m2, administered intravenously over at least 60 minutes on Day 1 of each 21-day cycle.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Selumetinib 75 mg BD + Dacarbazine 1000 mg/m2
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Reporting group description |
Selumetinib 75 mg BD + Dacarbazine 1000 mg/m2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Dacarbazine 1000 mg/m2
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Reporting group description |
Placebo + Dacarbazine 1000 mg/m2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Selumetinib 75 mg BD + Dacarbazine 1000 mg/m2
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Reporting group description |
Selumetinib 75 mg BD + Dacarbazine 1000 mg/m2 | ||
Reporting group title |
Placebo + Dacarbazine 1000 mg/m2
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Reporting group description |
Placebo + Dacarbazine 1000 mg/m2 | ||
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End point title |
Assessment of the Efficacy of Selumetinib in Combination with Dacarbazine Compared with Placebo in Combination with Dacarbazine measured as PFS using BICR according to RECIST 1.1. | |||||||||
End point description |
PFS using BICR according to RECIST 1.1. Progression is defined as a 20% increase in the sum of the longest diameter of target lesions, or a measurable increase in a non-target lesion, or the appearance of new lesions.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomisation, then every 6 weeks up until progression or death (whichever is sooner) assessed up to cut-off for primary analysis.
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Statistical analysis title |
PFS using BICR: comparison between groups | |||||||||
Comparison groups |
Selumetinib 75 mg BD + Dacarbazine 1000 mg/m2 v Placebo + Dacarbazine 1000 mg/m2
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Number of subjects included in analysis |
129
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.3195 | |||||||||
Method |
Logrank | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.78
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.48 | |||||||||
upper limit |
1.27 | |||||||||
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End point title |
Assessment of the Efficacy of Selumetinib in Combination with Dacarbazine Compared with Placebo in Combination with Dacarbazine in terms of Objective Response Rate (ORR) by BICR | |||||||||
End point description |
ORR at Week 6 using BICR according to RECIST 1.1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation, then every 6 weeks up until progression or death (whichever is sooner) assessed up cut-off for primary analysis.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Assessment of the Efficacy of Selumetinib in Combination with Dacarbazine Compared with Placebo in Combination with Dacarbazine in terms of Change in Tumour Size at Week 6 by BICR | ||||||||||||
End point description |
Percent change in tumour size at Week 6 using BICR according to RECIST 1.1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation, then every 6 weeks up until progression or death (whichever is sooner) assessed up to cut-off for primary analysis.
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Statistical analysis title |
Change in tumour size using BICR: treatment effect | ||||||||||||
Comparison groups |
Selumetinib 75 mg BD + Dacarbazine 1000 mg/m2 v Placebo + Dacarbazine 1000 mg/m2
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Number of subjects included in analysis |
119
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.1284 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Geometric LS mean ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.94
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.88 | ||||||||||||
upper limit |
1.02 | ||||||||||||
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End point title |
Assessment of the Overall Survival (OS) in Patients taking Selumetinib in Combination with Dacarbazine Compared with those taking Placebo in Combination with Dacarbazine | |||||||||
End point description |
Overall Survival.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation, up until death assessed up to cut-off for primary analysis.
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Statistical analysis title |
OS: comparison between groups | |||||||||
Comparison groups |
Selumetinib 75 mg BD + Dacarbazine 1000 mg/m2 v Placebo + Dacarbazine 1000 mg/m2
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Number of subjects included in analysis |
129
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Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
||||||||||
P-value |
= 0.4011 | |||||||||
Method |
Logrank | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.75
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.39 | |||||||||
upper limit |
1.46 | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to maximum duration of 22.5 months (duration from first patient enrolled to data cut-off for the final update analysis).
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events are reported until the cut-off date for the final update analysis and reflect the double-blind phase of the study, including the double-blind post follow-up (i.e. from day of first dose of study treatment (selumetinib or placebo) up to and including 30 days after last dose of study treatment in the double-blind phase).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo + Dacarbazine 1000 mg/m2
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Reporting group description |
Selumetinib 75 mg BD + Dacarbazine 1000 mg/m2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Selumetinib 75 mg BD + Dacarbazine 1000 mg/m2
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Reporting group description |
Placebo + Dacarbazine 1000 mg/m2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 Apr 2014 |
- To increase the number of centres likely to be involved in the study and to extend the estimated date of last patient enrolled and last patient completed.
- To add new information on the risk of higher exposure of selumetanib for patients of Asian descent.
- To increase diary card requirements for recording self-administration of study treatment (selumetinib or placebo) to allow for assessment of treatment compliance on all study days. |
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10 Nov 2014 |
- The timing of the primary analysis was updated to include completion of a minimum follow-up period of 14 weeks for all patients who had not yet had a PFS event (in addition to a minimum of 93 PFS events). |
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19 Aug 2015 |
- The results of the primary analysis demonstrated no statistically significant improvement in PFS, as determined by the BICR, when selumetinib was given in combination with dacarbazine as compared with dacarbazine alone in patients with metastatic uveal melanoma as first systemic treatment. Due to the results of the primary analysis, a decision was made that the overall survival analysis would no longer be performed. As such, patients who had discontinued randomised study treatment and were already in survival follow-up were withdrawn from the study. All patients still receiving randomised study treatment were unblinded, if this had not already happened. Patients in the selumetinib group, who in the opinion of the Investigator were receiving clinical benefit, could continue to receive study treatment. At the discretion of the Investigator, patients in the placebo group could receive open-label selumetinib (as monotherapy or in combination with dacarbazine) only following objective disease progression by site review. For patients who continued to receive treatment beyond this amendment, Investigators continued to report all serious adverse events to AstraZeneca Patient Safety until 30 days after the last dose of study treatment.
- To allow Investigators to take new information into account, the risk of higher exposure of selumetinib for patients who experience hepatic impairment was added. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Results reported up to data cut-off date for final update, except end points which report results up to data cut-off date for primary analysis (as per protocol plan). End point and AE results report data for double-blind, randomised phase of trial. | |||
