Clinical Trial Results:
A prospective, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group, 12-week study to evaluate the safety and tolerability of macitentan in subjects with combined pre- and post-capillary pulmonary hypertension (CpcPH) due to left ventricular dysfunction
Summary
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EudraCT number |
2013-003822-96 |
Trial protocol |
IT CZ AT BE ES |
Global end of trial date |
15 Nov 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 Feb 2017
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First version publication date |
25 Feb 2017
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AC-055G201
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02070991 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Sponsor organisation address |
Gewerbestrasse 16, Allschwil, Switzerland, 4123
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Public contact |
Clinical Trial Disclosure Desk, Actelion Pharmaceuticals Ltd, clinical-trials-disclosure@actelion.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Disclosure Desk, Actelion Pharmaceuticals Ltd, clinical-trials-disclosure@actelion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 Jun 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Nov 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of macitentan 10 mg in subjects with CpcPH
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in compliance with International Council for Harmonisation (ICH)-Good Clinical Practice (GCP) guidelines, the principles of the ‘Declaration of Helsinki’ and with the laws and regulations of the country in which the research was conducted. Subjects with LVD and severely reduced ejection fraction (<30%) were not included in the study for safety reasons, since they are more likely to develop complications due to fluid retention. Subjects were required to return to the site for a safety visit after 1 week.
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Background therapy |
All subjects were required to be on oral diuretic therapy, and they were allowed to continue their usual heart failure therapy. The dose of diuretic(s) (and other heart failure therapy, if applicable) was required to be stable for at least 1 week prior to baseline RHC and up to Randomization | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
05 Jun 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 27
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 8
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Worldwide total number of subjects |
63
|
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EEA total number of subjects |
46
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
8
|
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From 65 to 84 years |
54
|
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85 years and over |
1
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
A total of 88 patients were screened from 28 sites across Europe and North America in 11 countries. Of these, 63 were randomized. | ||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
The screening period had to take place within 30 days prior to enrollment into the study. | ||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject, Monitor, Data analyst, Assessor | ||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Macitentan | ||||||||||||||||||
Arm description |
Patients were administered macitentan oral tablet, 10 mg once daily | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Macitentan
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Investigational medicinal product code |
ACT-064992
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Tablet containing 10mg macitentan, once daily
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||
Arm description |
Patients were administered matching placebo once daily | ||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Matching Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Tablet identical to the macitentan tablet, once daily
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Macitentan
|
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Reporting group description |
Patients were administered macitentan oral tablet, 10 mg once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Patients were administered matching placebo once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Macitentan
|
||
Reporting group description |
Patients were administered macitentan oral tablet, 10 mg once daily | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Patients were administered matching placebo once daily | ||
Subject analysis set title |
Full analysis set
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
The Full analysis set included all subjects from the Screened analysis set allocated to a randomized study treatment
|
||
Subject analysis set title |
Safety analysis set
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The Safety analysis set included all subjects from the Full analysis set who received at
least one dose of study treatment, based on the actual treatment received
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End point title |
Proportion of subjects experiencing significant fluid retention or worsening in NYHA functional class up to end-of-treatment | ||||||||||||||||||
End point description |
Composite endpoint of significant fluid retention (defined as an increase in body weight due to fluid overload by ≥ 5kg or ≥ 5%, or parenteral administration of diuretics) or a worsening of NYHA functional class from baseline. Subject could have met more than 1 component of the main safety endpoint
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
From randomization up to End of Study: treatment period up to Week 12
|
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|
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Statistical analysis title |
Treatment difference between macitentan & placebo | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in % of subjects with at least 1 condition
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Macitentan v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
63
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
≤ 0.337 | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in proportion | ||||||||||||||||||
Point estimate |
10.08
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-15.07 | ||||||||||||||||||
upper limit |
33.26 |
|
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End point title |
NT-Pro-BNP at Week 12 Expressed As Percent of Baseline | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to end of treatment period (Week 12)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment effect | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Ratio of Geometric Means (Macitentan/Placebo)
|
||||||||||||
Comparison groups |
Macitentan v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
51
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Ratio of geometric means | ||||||||||||
Point estimate |
0.77
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.55 | ||||||||||||
upper limit |
1.08 |
|
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End point title |
PVR at rest at Week 12 expressed as percent of Baseline PVR at rest | ||||||||||||
End point description |
PVR was assessed at rest by right heart catheterization
|
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End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to end of treatment period (Week 12)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment effect | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Ratio of Geometric Means (Macitentan/Placebo)
|
||||||||||||
Comparison groups |
Macitentan v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
44
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Ratio of geometric means | ||||||||||||
Point estimate |
0.93
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.64 | ||||||||||||
upper limit |
1.36 |
|
|||||||||||||
End point title |
Mean Pulmonary Arterial Pressure - Absolute change from Baseline to Week 12 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to end of treatment period (Week 12)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Macitentan v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
46
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
0.3
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-4.3 | ||||||||||||
upper limit |
4.9 |
|
|||||||||||||
End point title |
Mean Right Atrial Pressure - Absolute change from baseline to week 12 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to end of treatment period (Week 12)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment Difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Macitentan v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
46
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-2.2 | ||||||||||||
upper limit |
3.6 |
|
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End point title |
Pulmonary Artery Wedge Pressure - Absolute change from Baseline to Week 12 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to end of treatment period (Week 12)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Macitentan v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
44
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.3
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-4.2 | ||||||||||||
upper limit |
3.7 |
|
|||||||||||||
End point title |
Cardiac Index - Absolute change from Baseline to Week 12 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to end of treatment period (Week 12)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Macitentan v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
44
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
0.4
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.11 | ||||||||||||
upper limit |
0.68 |
|
|||||||||||||
End point title |
Diastolic Pulmonary V. Pressure Gradient - Absolute change from Baseline to Week 12 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to end of treatment period (Week 12)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Macitentan v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
44
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.4
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-4.5 | ||||||||||||
upper limit |
3.6 |
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From study treatment initiation up to 30 days after study treatment discontinuation
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18
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Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects received matching placebo once daily for at least 8.0 weeks to a maximum duration of 14.1 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Macitentan_10mg
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Reporting group description |
Subjects received macitentan oral tablet, 10 mg once daily for at least 0.3 week to a maximum duration of 14.9 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |