E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Metastatic colorectal cancer with Acquired Resistance to Anti-EGFR Monoclonal Antibodies |
Carcinoma colorettale metastatico con Resistenza Acquisita agli Anticorpi monoclonali anti-EGFR |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Colorectal cancer |
Carcinoma colorettale |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10052362 |
E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of 2 different weekly dosing regimens (9 mg/kg
loading dose followed by 6 mg/kg/week dose versus 12 mg/kg/week) of Sym004 compared with investigator`s choice in terms of overall survival time in subjects with metastatic colorectal cancer (mCRC). |
valutare l’efficacia di 2 diversi regimi di somministrazione settimanale di Sym004 (una dose di carico da 9 mg/kg, cui fa seguito una dose da 6 mg/kg/settimana rispetto a una dose da 12 mg/kg/settimana) rispetto alla scelta dello sperimentatore, relativamente al tempo di sopravvivenza complessiva, in soggetti affetti da carcinoma colorettale metastatico (metastatic colorectal cancer, mCRC). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the efficacy of the 2 different weekly dosing regimens of Sym004 in subjects with mCRC in terms of best overall response and progression-free survival time and time to treatment failure;
- To determine the safety profile of the 2 different weekly dosing regimens;
- To evaluate the dose intensity for the 2 different weekly dosing regimens;
- To determine the pharmacokinetic (PK) profile;
- To evaluate the occurrence of antidrug antibody (ADA);
- To identify potential predictive biomarkers of response to treatment in blood and tumor tissue;
- To evaluate quality of life |
• valutare l’efficacia di 2 diversi regimi di somministrazione settimanale di Sym004 in soggetti affetti da mCRC, in termini di miglior risposta complessiva e tempo di sopravvivenza senza progressione, nonché di tempo al fallimento del trattamento;
• determinare il profilo di sicurezza dei 2 diversi regimi di somministrazione settimanale;
• valutare l’intensità della dose per i 2 diversi regimi di somministrazione settimanale;
• determinare il profilo farmacocinetico (pharmacokinetic, PK);
• valutare la presenza di anticorpi antifarmaco (antidrug antibody, ADA);
• identificare potenziali biomarcatori predittivi della risposta al trattamento nel sangue e nel tessuto tumorale;
• valutare la qualità della vita.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Written informed consent obtained before undergoing any study-related activities
- Male or female, at least 18 years of age
- Subjects with histologically or cytologically confirmed mCRC, KRAS WT at initial diagnosis
- Failure of or intolerance to 5-FU, Oxaliplatin, and Irinotecan
- Acquired resistance to marketed anti-EGFR mAbs as defined in the protocol
- Measurable disease defined as one or more target lesions according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
- Life expectancy of at least 3 months
- ECOG performance status ≤ 1
- Other predefined inclusion criteria may apply |
• Consenso informato scritto ottenuto prima di intraprendere qualsiasi attività correlata allo studio
• Soggetto di sesso maschile o femminile, di almeno 18 anni d’età
• Soggetti con mCRC confermato istologicamente o citologicamente, con KRAS wild-type (WT) alla diagnosi iniziale
• Fallimento di o intolleranza ai seguenti trattamenti 5-FU, Oxaliplatino, Irinotecan
• Resistenza acquisita a mAb anti-EGFR commercializzati come definito nel protocollo
• Malattia misurabile definita come una o più lesioni target secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Stato prestazionale ECOG ≤ 1
• Possono essere applicati altri criteri di inclusione predefiniti (fare riferimento al protocollo)
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Pretreatment with regorafenib
- Subjects who in the opinion of the subject and investigator would benefit more from regorafenib treatment (except where regorafenib is not reimbursed in the country)
- Skin rash Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade > 1 from previous anti-EGFR
therapy at time of randomization
- Magnesium < 0.9mg/dL
- Known hypersensitivity to any of the treatment ingredients. Known previous Grade 3-4 infusion related
reactions with anti-EGFR mABs
- Other predefined exclusion criteria may apply |
• Pre-trattamento con regorafenib.
• Soggetti che a proprio giudizio e a giudizio dello sperimentatore trarrebbero maggiori benefici dal trattamento con regorafenib (ad eccezione dei Paesi nei quali il regorafenib non è rimborsato)
• Eritema cutaneo di grado>1 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) da precedente terapia anti-EGFR al momento della randomizzazione
• Magnesio <0,9 mg/dl.
• Nota ipersensibilità ad uno qualsiasi degli ingredienti del trattamento. Reazioni precedenti note di grado 3-4 all’infusione di mAb anti-EGFR.
• Possono essere applicati altri criteri di esclusione predefiniti (fare riferimento al protocollo)
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is overall survival (OS) |
L’endpoint primario è la sopravvivenza complessiva (OS) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS will be evaluated when 181 events of randomized patients are reported; expected in 2.5 years |
La sopravvivenza complessiva sarà valutata quando saranno occorsi 181 eventi; previsti in 2,5 anni |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Best overall response according to RECIST v1.1
- Progression-free survival time
- Time to treatment failure
- number of subjects with AEs, serious AEs, treatment emergent AEs, AEs leading to death, and AEs with Grade >= 3 NCI-CTCAE (V.4.03)
- Relative dose intensity
- Pharmacokinetic profile (area under curve AUC 0-t, half-life, clearance, volume of distribution, C max, C trough, t max)
- Host immune response, number of subjects with anti-drug antibodies (ADA)
- Biomarkers: RAS pathway mutations, HER2 and MET status, EGFR and HER3 ligand levels
- Quality of life by subject reporting questionnaires using EORTC QLQ-C30 (version 3)
- Quality of life by subject reporting questionnaires using EORTC QLQ-CR29
- Quality of life by subject reporting questionnaires using FACT-EGFR18 |
• Miglior risposta complessiva in base ai RECIST v1.1
• Tempo della sopravvivenza senza progressione
• Tempo fino al fallimento del trattamento
• numero di soggetti con eventi avversi, eventi avversi gravi, trattamento a seguito di eventi avversi, eventi avversi che portano alla morte, ed eventi aversi con grado> = 3 NCI-CTCAE (v.4.03)
• Intensità relativa del dosaggio
• Profilo PK (area sotto la curva AUC 0-t, emivita, clearance, volume di distribuzione, C max, C trough, t max)
• Risposta immunitaria ospite: numero di soggetti con anticorpi contro il farmaco (ADA)
• Biomarcatori: Mutazioni della via metabolica RAS, stato di HER2 e MET, livelli di EGFR e del ligando per HER3
• La qualità della vita del soggetto sulla base del questionario di segnalazione EORTC QLQCR30 (version 3)
• La qualità della vita del soggetto sulla base del questionario di segnalazione EORTC QLQCR29
• La qualità della vita del soggetto sulla base del questionario di segnalazione FACT-EGFR18
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy endpoints:
- from randomization until first event, where an event can be a progression [radiologically confirmed or clinical progression] or death due to any cause, where death will only be considered as an event if it occurs within 12 weeks after last tumor response assessment without progression
Biomarkers:
- as defined in the protocol
Pharmacokinetics:
- as defined in the protocol
Quality of life:
- every 3/6 weeks during the Treatment Period
Safety endpoints:
- until 28 days after the last IMP administration or up to 21 months |
Dalla randomizzazione fino al primo evento, dove un evento può essere una progressione [radiologicamente confermata o progressione clinica] o la morte per qualsiasi causa, dove la morte verrà considerata solo come un evento se avviene entro 12 settimane dopo l'ultima valutazione della risposta del tumore senza progressione.
Biomarcatori:
Come definito nel protocollo
Farmacocinetica:
Come definito nel protocollo
La qualità della vita:
Ogni 3/6 settimane durante il periodo di trattamento
Endpoint di sicurezza:
Fino a 28 giorni dopo l'ultima somministrazione di IMP o fino a 21 mesi
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Quality of life |
Qualità della vita |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
France |
Italy |
Austria |
Germany |
Hungary |
Spain |
Poland |
Russian Federation |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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28 days after the last subject received the last dose of trial treatment or 9 months after last subject randomized, whichever occurs later |
28 giorni dopo che l'ultimo soggetto ha ricevuto l'ultima dose di trattamento di studio o nove mesi dopo l'ultimo soggetto randomizzato, a seconda di quale si verifica più tardi |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |