Clinical Trial Results:
Open-label, Randomized, Controlled, Multicenter Phase II Trial Investigating 2 Sym004 Doses versus Investigator`s Choice (Best Supportive Care, Capecitabine, 5-FU) in Subjects with Metastatic Colorectal Cancer and Acquired Resistance to Anti-EGFR Monoclonal Antibodies
Summary
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EudraCT number |
2013-003829-29 |
Trial protocol |
DE IT BE AT HU ES PL |
Global end of trial date |
26 Apr 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 Apr 2019
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First version publication date |
26 Apr 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
Sym004-05
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02083653 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Previous Protocol Code (Merck KGaA): EMR200637-002 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Symphogen A/S
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Sponsor organisation address |
Pederstrupvej 93, Ballerup, Denmark, 2750
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Public contact |
Chief Scientific Officer, Symphogen A/S, +45 88382600, info@symphogen.com
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Scientific contact |
Chief Scientific Officer, Symphogen A/S, +45 88382600, info@symphogen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
24 Oct 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
24 Oct 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Apr 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the efficacy of two different weekly dosing regimens of Sym004 compared with Investigator`s choice in terms of overall survival time in subjects with metastatic colorectal cancer (mCRC) and acquired resistance to anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) monoclonal antibodies (mAbs).
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Protection of trial subjects |
Prophylactic and reactive treatment guidelines for skin management were implemented in this trial to reduce the incidence of severe rash. Based on data derived from randomized controlled trials using this approach (e.g., Skin Toxicity Evaluation Protocol with Panitumumab [STEPP] trial), it was anticipated that the incidence of Grade 3 rash would be reduced by these measures. Subjects receiving Sym004 were monitored weekly for hypomagnesemia, and intravenous replacement treatment was instituted twice weekly for Grade 3 and Grade 4 toxicity. Premedication to avoid or minimize infusion-related reactions (IRRs) to Sym004 was mandated during the treatment period. The subjects were monitored for at least 1 hour post-infusion.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
06 Mar 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 73
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 30
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Worldwide total number of subjects |
254
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EEA total number of subjects |
202
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
145
|
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From 65 to 84 years |
105
|
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85 years and over |
4
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Male or female, at least 18 years of age with histologically or cytologically confirmed mCRC, KRAS WT at initial diagnosis. Failure of or intolerance to 5-FU, Oxaliplatin, and Irinotecan. Acquired resistance to marketed anti-EGFR mAbs as defined in the protocol. Measurable disease defined as one or more target lesions according to RECIST. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Baseline
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Arm A: Sym004 (12 mg/kg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sym004
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous drip use
|
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Dosage and administration details |
Sym004 was administered as an intravenous infusion at a dose of 12 mg/kg weekly until unacceptable toxicity, disease progression, or consent withdrawal. The first administration of Sym004 was performed on the same day as randomization or no later than 72 hours after randomization.
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Arm title
|
Arm B: Sym004 (9/6 mg/kg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sym004
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous drip use
|
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Dosage and administration details |
Sym004 was administered as an intravenous infusion at a loading dose of 9 mg/kg followed by 6 mg/kg weekly until unacceptable toxicity, disease progression, or consent withdrawal. The first administration of Sym004 was performed on the same day as randomization or no later than 72 hours after randomization.
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Arm title
|
Arm C: Investigator's Choice | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Best supportive care (BSC) or Fluorouracil (5-FU, Adrucil) or Capecitabine (Xeloda) will be given as per Investigator's discretion. BSC was the best palliative care as per Investigator's discretion, excluding antineoplastic agents. BSC may include, but is not limited to, antibiotics, analgesics, antiemetics, blood transfusions, and nutritional support. 5-FU was to be administered at doses and schedules as per Investigator's discretion and in line with the local package insert. Capecitabine was to be administered at doses and schedules as per Investigator's discretion and in line with the local package insert. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active Comparator or BSC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Period 2
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Period 2 title |
Treatment
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Arm A: Sym004 (12 mg/kg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sym004
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous drip use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Sym004 was administered as an intravenous infusion at a dose of 12 mg/kg weekly until unacceptable toxicity, disease progression, or consent withdrawal. The first administration of Sym004 was performed on the same day as randomization or no later than 72 hours after randomization.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Arm B: Sym004 (9/6 mg/kg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sym004
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous drip use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Sym004 was administered as an intravenous infusion at a loading dose of 9 mg/kg followed by 6 mg/kg weekly until unacceptable toxicity, disease progression, or consent withdrawal. The first administration of Sym004 was performed on the same day as randomization or no later than 72 hours after randomization.
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Arm title
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Arm C: Investigator's Choice | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Best supportive care (BSC) or Fluorouracil (5-FU, Adrucil) or Capecitabine (Xeloda) will be given as per Investigator's discretion. BSC was the best palliative care as per Investigator's discretion, excluding antineoplastic agents. BSC may include, but is not limited to, antibiotics, analgesics, antiemetics, blood transfusions, and nutritional support. 5-FU was to be administered at doses and schedules as per Investigator's discretion and in line with the local package insert. Capecitabine was to be administered at doses and schedules as per Investigator's discretion and in line with the local package insert. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active Comparator or BSC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: In Arm A, all randomized subjects (83) were treated. In Arm B, 86 subjects were randomized, but only 84 subjects were treated. In Arm C, 85 subjects were randomized, but only 78 subjects were treated. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Sym004 (12 mg/kg)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: Sym004 (9/6 mg/kg)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm C: Investigator's Choice
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Reporting group description |
Best supportive care (BSC) or Fluorouracil (5-FU, Adrucil) or Capecitabine (Xeloda) will be given as per Investigator's discretion. BSC was the best palliative care as per Investigator's discretion, excluding antineoplastic agents. BSC may include, but is not limited to, antibiotics, analgesics, antiemetics, blood transfusions, and nutritional support. 5-FU was to be administered at doses and schedules as per Investigator's discretion and in line with the local package insert. Capecitabine was to be administered at doses and schedules as per Investigator's discretion and in line with the local package insert. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Sym004 (12 mg/kg)
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Arm B: Sym004 (9/6 mg/kg)
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Arm C: Investigator's Choice
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Reporting group description |
Best supportive care (BSC) or Fluorouracil (5-FU, Adrucil) or Capecitabine (Xeloda) will be given as per Investigator's discretion. BSC was the best palliative care as per Investigator's discretion, excluding antineoplastic agents. BSC may include, but is not limited to, antibiotics, analgesics, antiemetics, blood transfusions, and nutritional support. 5-FU was to be administered at doses and schedules as per Investigator's discretion and in line with the local package insert. Capecitabine was to be administered at doses and schedules as per Investigator's discretion and in line with the local package insert. | ||
Reporting group title |
Arm A: Sym004 (12 mg/kg)
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Arm B: Sym004 (9/6 mg/kg)
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Arm C: Investigator's Choice
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Reporting group description |
Best supportive care (BSC) or Fluorouracil (5-FU, Adrucil) or Capecitabine (Xeloda) will be given as per Investigator's discretion. BSC was the best palliative care as per Investigator's discretion, excluding antineoplastic agents. BSC may include, but is not limited to, antibiotics, analgesics, antiemetics, blood transfusions, and nutritional support. 5-FU was to be administered at doses and schedules as per Investigator's discretion and in line with the local package insert. Capecitabine was to be administered at doses and schedules as per Investigator's discretion and in line with the local package insert. |
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End point title |
Overall Survival (OS) Time | ||||||||||||||||
End point description |
OS based on product-limit (Kaplan-Meier) estimates. Confidence intervals for the median are calculated according to Brookmeyer and Crowley. If a subject had not died, survival time was censored at the last date the subject was known to be alive.
The analysis population was the intent-to-treat (ITT) subpopulation, which includes all subjects who were randomized to investigational medicinal product (IMP). Analyses performed on the ITT analysis set will take into account subjects’ allocation to treatment groups as randomized and not as treated.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization until the date of death (assessed up to 32 months).
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Statistical analysis title |
Hazard ratio for Arm A vs. Arm C | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A Hazard ratio < 1 favors the Sym004 arm.
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Comparison groups |
Arm A: Sym004 (12 mg/kg) v Arm C: Investigator's Choice
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Number of subjects included in analysis |
168
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.137 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.31
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.92 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.87 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Hazard ratio for Arm B vs. Arm C | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A Hazard ratio < 1 favors the Sym004 arm.
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Comparison groups |
Arm B: Sym004 (9/6 mg/kg) v Arm C: Investigator's Choice
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Number of subjects included in analysis |
171
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.882 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.97
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.68 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.4 |
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End point title |
Best Overall Response (OR) According to the Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Tumor assessments were done via CT or magnetic resonance imaging (MRI) scans and evaluated per RECIST v1.1. The assessment for measurable disease during screening (within 14 days prior to Day 1) acts as the baseline assessment. Best OR was summarized for each treatment group by means of counts and percentages for the following categories: Complete Response (CR: disappearance of all target lesions), Partial Response (PR: at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions), Progressive Disease (PD: at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions), Stable Disease (SD: neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD) or Not Evaluable (NE).
The analysis population was the ITT subpopulation, which includes all subjects who were randomized to IMP. Analyses performed on the ITT analysis set will take into account subjects allocation to treatment group as randomized and not as treated.
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||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until first radiological confirmed or clinical progression event, or death due to any cause, within 12 weeks after last tumor assessment (assessed up to 32 months).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) Time | ||||||||||||||||
End point description |
PFS based on product-limit (Kaplan-Meier) estimates. Confidence intervals for the median are calculated according to Brookmeyer and Crowley. Death will only be considered as an event if it occurs within 12 weeks after last tumor response assessment without progression.
The analysis population was the ITT subpopulation, which includes all subjects who were randomized to IMP. Analyses performed on the ITT analysis set will take into account subjects’ allocation to treatment groups as randomized and not as treated.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until first event, where an event can be a progression (radiological confirmed or clinical progression) or death due to any cause (assessed up to 32 months).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Treatment Failure (TTF) | ||||||||||||||||
End point description |
TTF based on product-limit (Kaplan-Meier) estimates. Confidence intervals for the median are calculated according to Brookmeyer and Crowley.
The analysis population was the ITT subpopulation, which includes all subjects who were randomized to IMP. Analyses performed on the ITT analysis set will take into account subjects’ allocation to treatment groups as randomized and not as treated. Subjects who were randomized but not treated have been censored at the date of randomization.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until treatment discontinuation for any reason, including disease progression or death (assessed up to 32 months).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Occurrence and Nature of Adverse Events (AEs), as Assessed by the Common Terminology Criteria for AEs (Version 4.03) (CTCAE v4.03). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AEs were coded according to the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) classification. The incidence and type of AEs (i.e., serious AE [SAE], treatment-emergent AE [TEAE]) were summarized by dose cohort according to MedDRA system organ classes and preferred terms. An AE was considered as treatment-emergent if it occurred during or after the first IMP administration. An AE that occurred before the first IMP administration and worsened thereafter was also considered an AE. Worsening was reported as a new AE.
The analysis population was the safety analysis subpopulation, which includes all subjects who were administered any dose of IMP, and in addition those subjects in Arm C for which the intended control treatment is BSC. Subjects will be analyzed as treated and not as randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 28 days after the last IMP administration.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Relative Dose Intensity of Sym004 | ||||||||||||
End point description |
Treatment duration (weeks) is calculated as [(last dose date of Sym004 - first dose date of Sym004)+7] / 7 days.
Sym004 dose received (mg/kg) is calculated as (total dose administered (mg)/weight (kg)).
Dose Intensity is calculated as (cumulative Sym004 dose (mg/kg) / treatment duration (weeks)).
Relative Dose Intensity is calculated as (dose intensity / planned dose intensity at randomization)*100.
Percentages are based on the number of subjects in the safety analysis set.
The analysis population was the safety analysis subpopulation, which includes all subjects who were administered any dose of IMP. Subjects will be analyzed as treated and not as randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug until disease progression (assessed up to 32 months).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pharmacokinetic (PK) Parameters: Sym004 Concentrations | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Sym004 serum concentration used for the PK evaluation was calculated as the sum of the serum concentrations of the 2 component monoclonal antibodies of Sym004, futuximab and modotuximab. Trough Concentration (Ctrough) is equivalent to the concentration collected at the pre-dose timepoint.
Maximum Concentration (Cmax) is equivalent to the concentration collected at the end of infusion (EOI) timepoint.
The analysis population was the PK analysis set. Bioanalysis for serum concentration was done for a subset of subjects (N=19) at all scheduled timepoints; it was carried out only at Weeks 3, 5, 7 and the End of Treatment visit (EOT) for all other subjects. Additionally, the Week 1 Day 1 EOI concentration for Subject 2740012 was assessed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 3, 5, and 7 and at the EOT visit, including a Week 1 and Week 2 subset.
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Notes [1] - Overall number of subjects analyzed was 80. The number of subjects analyzed varied per timepoint. [2] - Overall number of subjects analyzed was 83. The number of subjects analyzed varied per timepoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pharmacokinetic (PK) Parameters: Time of Maximum Plasma Concentration (Tmax) | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Tmax was defined as the time the PK sample was taken at end of infusion (EOI) relative to the start time of infusion (i.e., time between the start of infusion and the time of the EOI sample). For presentation of individual PK parameters and calculation of mean parameters, half of the lower limit of quantitation (LLOQ) value was used for concentration values below the LLOQ. The Sym004 serum concentration used for the PK evaluation was calculated as the sum of the serum concentrations of the 2 component monoclonal antibodies of Sym004 (futuximab and modotuximab).
The analysis population was the PK analysis set, defined as subjects having at least 1 Sym004 serum concentration above the LLOQ. Exposure to Sym004 was confirmed in the majority of subjects treated with Sym004 for at least 1 timepoint post-dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 on Weeks 1-3 followed by Week 5 Day 1 and Week 7 Day 1.
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Notes [3] - Overall number of subjects analyzed was 80. The number of subjects analyzed varied per visit. [4] - Overall number of subjects analyzed was 83. The number of subjects analyzed varied per visit. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Host Immune Response: Number of Subjects With Anti-drug Antibodies (ADAs) to Sym004 Over Time | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
A validated double antigen bridging ELISA was used for screening, confirmation, and titration of patient samples for anti-Sym004 ADA. Using rabbit anti-Sym004 as an ADA control antibody, the lower limit of detection was 54 ng/mL in the absence of Sym004 and 500 ng/mL in the presence of Sym004 at 5 μg/mL The timepoints for ADA sampling were chosen by the original sponsor for this trial. After the trial was transferred to Symphogen A/S, it was determined that not all samples were necessary for analysis. This is why the collection time points specified in the timeframe do not match with the data table.
The analysis population was the safety analysis subpopulation, which includes all subjects who were administered any dose of IMP. Subjects will be analyzed as treated and not as randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Every two weeks (Days 15, 29, and 43) followed by every six weeks thereafter (Days 78, 120, 162, etc.) until the End of Treatment Visit
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Quality of Life Assessed by the EORTC QLQ-C30 (Version 3) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Scale: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (Version 3) [QLQ-C30, Version 3].
The QLQ-C30 is a 30-question scale used to assess cancer patients' quality of life based on 15 factors (e.g., global health status, physical functioning, role functioning, etc.). The scale is composed of both multi-item scales and single item measures. All of the scales and single-item measures range in score from 0 to 100:
• A high score for a functional scale represents a healthy level of functioning.
• A high score for the global health status represents a high quality of life.
• A high score for a symptom scale/item represents a high level of symptomatology (problems).
This measure was self-reported. Numbers analyzed between Week 1 and Week 7 differ from each other, as well from the overall number of subjects analyzed. Data could not be collected from subjects not compliant with reporting or once discontinued.
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End point type |
Secondary
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Assessed every 6 weeks (week 1 and week 7 reported)
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Notes [5] - Overall number of subjects analyzed was 83. Number of subjects analyzed varied per visit. [6] - Overall number of subjects analyzed was 86. Number of subjects analyzed varied per visit. [7] - Overall number of subjects analyzed was 85. Number of subjects analyzed varied per visit. |
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No statistical analyses for this end point |
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Quality of Life Assessed by the EORTC QLQ-CR29 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Scale: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire - Colorectal Cancer Module (QLQ-CR29).
The QLQ-CR29 is a 29-question scale used to assess colorectal cancer patients' quality of life based on 22 factors (e.g., body image, anxiety, weight, etc.). The scale is composed of both multi-item scales and single-item measures. All of the scales and single-item measures range in score from 0 to 100:
• A high score for a functional scale/item represents an unhealthy level of functioning, with the exception of one (1) scale pertaining to sexual interest (separated by sex).
• A high score for a symptom scale/item represents a high level of symptomatology (problems).
This measure was self-reported. Numbers analyzed between Week 1 and Week 7 differ from each other, as well from the overall number of subjects analyzed. Data could not be collected from subjects not compliant with reporting or once discontinued.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Assessed every 6 weeks (week 1 and week 7 reported)
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Notes [8] - Overall number of subjects analyzed was 83. Number of subjects analyzed varied per visit. [9] - Overall number of subjects analyzed was 86. Number of subjects analyzed varied per visit. [10] - Overall number of subjects analyzed was 85. Number of subjects analyzed varied per visit. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Quality of Life Assessed by FACT-EGFRI-18 for Skin Rash | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Scale: Functional Assessment of Cancer Therapy-Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor 18 (FACT-EGFRI-18).
The FACT-EGFRI-18 is an 18-question scale used to assess EGFR-inhibitor-treated cancer patients' quality of life relative to their experience of skin rash based on three (3) multi-item subscales. The subscales combined (i.e., Symptom Index) range in score from 0 to 72. A higher score represents a high level of symptomatology (problems).
High scores for all subscales represent a worse outcome:
• The Physical subscale ranges in score from 0 to 28.
• The Social/Emotional subscale ranges in score from 0 to 24.
• The Functional subscale ranges in score from 0 to 20.
This measure was self-reported. Numbers analyzed between Week 1 and Week 4 differ from each other, as well from the overall number of subjects analyzed. Data could not be collected from subjects not compliant with reporting or once discontinued.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Assessed every 3 weeks (week 1 and week 4 reported)
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Notes [11] - Overall number of subjects analyzed was 83. Number of subjects analyzed varied per visit. [12] - Overall number of subjects analyzed was 86. Number of subjects analyzed varied per visit. [13] - Overall number of subjects analyzed was 85. Number of subjects analyzed varied per visit. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) Time for Patients in Europe + United States With Double-Negative mCRC (EU+US DNmCRC) | ||||||||||||||||
End point description |
This endpoint is exploratory. Because of the unanticipated long OS in the control group, initial exploratory subgroup analyses identified that findings in patients enrolled in Russia differed when compared with patients enrolled in the ITT subpopulation and the EU+US subpopulation. For this reason, subjects in Russia were excluded from further exploratory subset analyses that evaluated the effects of genomic parameters known to impact patient responses to anti-EGFR mAbs. Removal of the outlier Russian patients provided a patient population that was more homogeneous with respect to their prior treatment regimens, thereby facilitating further exploratory analyses. If a subject had not died, survival time was censored at the last date the subject was known to be alive.
The analysis population was the EU+US DNmCRC analysis set, which is a genomically-defined subpopulation excluding patients with high frequency clonal RAS mutations and BRAF V600E mutations.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
From randomization until the date of death (assessed up to 32 months).
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Notes [14] - Overall number of subjects analyzed for this endpoint. [15] - Overall number of subjects analyzed for this endpoint. [16] - Overall number of subjects analyzed for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) Time for Patients in Europe + United States With Triple-Negative mCRC (EU+US TNmCRC) | ||||||||||||||||
End point description |
This outcome measure is exploratory. Because of the unanticipated long OS in the control group, initial exploratory subgroup analyses identified that findings in patients enrolled in Russia differed when compared with patients enrolled in the ITT subpopulation and the EU+US subpopulation. For this reason, subjects in Russia were excluded from further exploratory subset analyses that evaluated the effects of genomic parameters known to impact patient responses to anti-EGFR mAbs. Removal of the outlier Russian patients provided a patient population that was more homogeneous with respect to their prior treatment regimens, thereby facilitating further exploratory analyses. If a subject had not died, survival time was censored at the last date the subject was known to be alive.
The analysis population was the EU+US TNmCRC analysis set, which is a genomically-defined subpopulation excluding DNmCRC patients with six (6) selected EGFR extracellular domain (ECD) mutations.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
From randomization until the date of death (assessed up to 32 months).
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Notes [17] - Overall number of subjects analyzed for this endpoint. [18] - Overall number of subjects analyzed for this endpoint. [19] - Overall number of subjects analyzed for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse event (AE) data were collected beginning with the signing of informed consent and continued through the End of Trial Intervention Visit (i.e., no earlier than 28 days after stop of treatment). The AE data collection period was 38 months.
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Adverse event reporting additional description |
Subjects analyzed for serious AEs and non-serious AEs are based on the Safety Analysis Set. The Safety Analysis Set contained all subjects in the ITT Analysis Set who received at least one (1) dose of trial treatment (Sym004, 5-FU, or capecitabine) and in addition, those subjects who received Best Supportive Care only.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Sym004 (12 mg/kg)
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Reporting group description |
Sym004 is a 1:1 mixture of two mAbs (futuximab and modotuximab) which bind to two non-overlapping epitopes of the EGFR. Sym004 was administered as an intravenous infusion at a dose of 12 milligrams per kilogram (mg/kg) weekly until unacceptable toxicity, disease progression, or consent withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: Sym004 (9/6 mg/kg)
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Reporting group description |
Sym004 is a 1:1 mixture of two mAbs (futuximab and modotuximab) which bind to two non-overlapping epitopes of the EGFR. Sym004 was administered as an intravenous infusion at a loading dose of 9 mg/kg followed by 6 mg/kg weekly until unacceptable toxicity, disease progression, or consent withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm C: Investigator's Choice
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Reporting group description |
Best supportive care (BSC) or Fluorouracil (5-FU, Adrucil) or Capecitabine (Xeloda) will be given as per Investigator's discretion. BSC was the best palliative care as per Investigator's discretion, excluding antineoplastic agents. BSC may include, but is not limited to, antibiotics, analgesics, antiemetics, blood transfusions, and nutritional support. 5-FU was to be administered at doses and schedules as per Investigator's discretion and in line with the local package insert. Capecitabine was to be administered at doses and schedules as per Investigator's discretion and in line with the local package insert. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Dec 2013 |
Amendment 1: Extended the planned end of trial date. Added pregnancy testing during screening and treatment periods. Revised the IDMC meeting frequency and responsibilities. Removed stratification by intended treatment (Best Supportive Care vs. active anticancer treatment) and required subjects to be randomized in the ratio of 1:1:1 to Sym004 Arms A and B and the control group. Removed biweekly dosage and the option for an 18 mg/kg dose per application (i.e., dose). Added subject monitoring for 1 hour post-infusion. Revised dose reduction rules/added dose reduction for Sym004-induced reactions (rash, xerosis, paronychia, pruritus, and photosensitivity). Removed tumor node metastases staging at trial entry.
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13 Mar 2015 |
Amendment 2: Updated sponsor and medical monitor information. |
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27 Jan 2016 |
Amendment 3: Updated the definition of end of trial, extended the trial minimum survival follow-up, and updated the primary endpoint statistical analysis. Clarified the subject weight to be used for trial drug administration and the use of low potency steroid creams. Further detailed the process for receipt of trial treatment by the Investigator. Clarified when the End of Treatment Visit was performed.
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25 Oct 2016 |
Amendment 4: Updated biomarkers to be evaluated and clarified the reduction of data collection after the primary analysis was performed.
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Considering the hypothesis-generating nature of a phase 2 clinical trial, the intent-to-treat (ITT) analysis should be viewed as the starting point of a scientific investigation process, not the final conclusion. |