Clinical Trial Results:
A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial with a cross-over design assessing efficacy of a single dose of bumetamide in reducing focal attack severity in hypokalaemic periodic paralysis assessed using the McManis protocol.
Summary
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EudraCT number |
2013-004195-36 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
11 May 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
28 Oct 2019
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First version publication date |
28 Oct 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
120542
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02582476 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
University College London
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Sponsor organisation address |
Gower Street , London, United Kingdom, WC1E6BT
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Public contact |
Samim Patel, University College London , 020 76799320, samim.patel@ucl.ac.uk
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Scientific contact |
Dr Doreen Fialho , MRC Centre for Neuromuscular Diseases
, 020 34484752, doreen.fialho@nhs.net
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Sep 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
11 May 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 May 2017
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the efficacy of bumetanide in reducing the severity of a focal attack of muscle weakness affecting a small hand muscle one hour after attack onset in hypokalaemic periodic paralysis.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the final protocol and in compliance with all local regulatory requirements and laws. Subject Information and Written Informed Consent was obtained before initiation of any protocol-specified activities. The investigator explained the nature, purpose, and possible risks associated with study participation to each subject. Each subject was informed that he/she could withdraw from the study at any time and for any reason. Each subject was given sufficient time to consider the implications of the study before deciding whether to participate. Subjects who chose to participate signed an informed consent document. All subject were assessed in a hospital setting under strict monitoring by nurses and doctors. Rescue treatment for acute attacks of weakness (typical for the condition) were readily available if needed.
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Background therapy |
Subjects were allowed to take oral potassium for the duration of the trial as per standard of care. Subjects withheld carbonic anhydrase inhibitor medications and anti-inflammatory medication for 72 hours prior to assessment visit. Subjects started their usual medication as soon as the visit ended. Subjects were allowed to continue any other periodic paralysis or other medical treatments for the duration of the trial. | ||
Evidence for comparator |
To provide class 1 evidence for the efficacy of treatment with Bumetanide in this patient population. | ||
Actual start date of recruitment |
15 Jan 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 10
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Worldwide total number of subjects |
10
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EEA total number of subjects |
10
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
10
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The first patient was enrolled in February 2015. In May 2017 the study was terminated early due to slow recruitment and expiring funding. Subjects were invited by post, during their appointment at the channelopathy clinic at the National Hospital for Neurology and Neurosurgery in London and at their neurophysiology appointment at the same hospital | |||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
11 subjects were screened. One subject failed screening due to absence of HypoPP mutation (inclusion criterion). | |||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Visit 1
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Assessor | |||||||||||||||
Blinding implementation details |
Over-encapsulated bumetanide and matching placebo
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Arms
|
||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Bumetanide V1 - Placebo V2 | |||||||||||||||
Arm description |
Subjects who received Bumetanide in visit 1 and placebo in visit 2 | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bumetanide
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
single dose 2mg
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Arm title
|
Placebo V1 - Bumetanide V2 | |||||||||||||||
Arm description |
Subjects who received placebo in visit 1 and Bumetanide in visit 2 | |||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
single dose
|
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|
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Period 2
|
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Period 2 title |
Washout period
|
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Assessor | |||||||||||||||
Blinding implementation details |
No IMP given
|
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Arms
|
||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||
Arm title
|
Bumetanide V1 - Placebo 2 | |||||||||||||||
Arm description |
Subjects who received Bumetanide in visit 1 and placebo in visit 2 | |||||||||||||||
Arm type |
No intervention | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
|
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Arm title
|
Placebo V1 - Bumetanide V2 | |||||||||||||||
Arm description |
Subjects who received placebo in visit 1 | |||||||||||||||
Arm type |
No intervention | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
|
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Period 3
|
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Period 3 title |
Visit 2
|
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Assessor | |||||||||||||||
Blinding implementation details |
Over-encapsulated bumetanide and matching placebo
|
|||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||
Arm title
|
Bumetanide V1 - Placebo V2 | |||||||||||||||
Arm description |
Subjects who received Bumetanide in visit 1 and placebo in visit 2 | |||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
single dose
|
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Arm title
|
Placebo V1 - Bumetanide V2 | |||||||||||||||
Arm description |
Subjects who received placebo in visit 1 and Bumetanide in visit 2 | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bumetanide
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
single dose 2mg
|
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|
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Baseline characteristics reporting groups
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Visit 1
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Subject analysis sets
|
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Subject analysis set title |
Placebo
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set title |
Bumetanide
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Treatment with Bumetanide
|
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|
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|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Bumetanide V1 - Placebo V2
|
||
Reporting group description |
Subjects who received Bumetanide in visit 1 and placebo in visit 2 | ||
Reporting group title |
Placebo V1 - Bumetanide V2
|
||
Reporting group description |
Subjects who received placebo in visit 1 and Bumetanide in visit 2 | ||
Reporting group title |
Bumetanide V1 - Placebo 2
|
||
Reporting group description |
Subjects who received Bumetanide in visit 1 and placebo in visit 2 | ||
Reporting group title |
Placebo V1 - Bumetanide V2
|
||
Reporting group description |
Subjects who received placebo in visit 1 | ||
Reporting group title |
Bumetanide V1 - Placebo V2
|
||
Reporting group description |
Subjects who received Bumetanide in visit 1 and placebo in visit 2 | ||
Reporting group title |
Placebo V1 - Bumetanide V2
|
||
Reporting group description |
Subjects who received placebo in visit 1 and Bumetanide in visit 2 | ||
Subject analysis set title |
Placebo
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Placebo
|
||
Subject analysis set title |
Bumetanide
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Treatment with Bumetanide
|
|
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End point title |
Focal attack severity one hour after treatment | |||||||||||||||
End point description |
This was measured as CMAP amplitude expressed as a percent of peak CMAP during or after the McManis exercise 1 hour following IMP intake.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The effect of treatment on focal attack severity one hour after treatment intake.
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Attachments |
Normal QQ plot of residuals Scatter plot of the residuals Normality checks for the primary outcome |
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Statistical analysis title |
Primary Outcome Analysis | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary outcome is the CMAP amplitude relative to the peak value one hour after the administration of treatment. Treatment is administered when the CMAP amplitude reaches 60% of its peak value.
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Comparison groups |
Placebo v Bumetanide
|
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Number of subjects included in analysis |
19
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [1] | |||||||||||||||
P-value |
< 0.05 | |||||||||||||||
Method |
Regression, Linear | |||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.059
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.057 | |||||||||||||||
upper limit |
0.175 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Dispersion value |
0.049
|
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Notes [1] - Nine participants completed both trial visits and received both placebo and bumetanide. The mean effect difference calculation was therefore based on these 9 participants. (One participant only received Bumetanide.) |
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End point title |
Focal attack duration | |||||||||||||||
End point description |
This was measured as the time between treatment administration until CMAP returns to 65% of peak CMAP within 4 hours following the treatment intake
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End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
4 hours following IMP intake
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Notes [2] - NONE OF THE PARTICIPANTS RETURNED TO 65% OF PEAK VALUE WITHIN 4 HOURS (NO DATA AVAILABLE) |
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Statistical analysis title |
Attack duration | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Attack duration has been defined as time in minutes between treatment administration until CMAP returns to 65% peak value.
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Comparison groups |
Bumetanide v Placebo
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
19
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other [3] | |||||||||||||||
P-value |
< 0.05 [4] | |||||||||||||||
Method |
Descriptive | |||||||||||||||
Parameter type |
Mean | |||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
Notes [3] - None of the participants in the placebo group reached this endpoint, therefore it was not possible to analyse this outcome. Two patients reached this outcome after administration of Bumetanide at 240 and 26 minutes after IMP intake respectively. [4] - Descriptive analysis only, p-value is not available |
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End point title |
The initial effect of treatment on severity of a focal attack | |||||||||||||||
End point description |
The effect of treatment on severity of a focal attack within the first two hours (0-2). This will be measured as CMAP amplitude (in percent compared to peak) area under the curve (AUC) from treatment administration until two hours post-treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
The initial effect of treatment on severity of a focal attack within the first two hours post treatment
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Statistical analysis title |
The initial effect of treatment | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The initial effect was analysed using the same regression model as per the primary outcome.
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Comparison groups |
Bumetanide v Placebo
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
19
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [5] | |||||||||||||||
P-value |
< 0.05 | |||||||||||||||
Method |
Regression, Linear | |||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.043
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.048 | |||||||||||||||
upper limit |
0.133 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Notes [5] - Nine participants completed both trial visits and received both placebo and bumetanide. Total sample: n=9 |
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End point title |
The late effect of treatment on severity of a focal attack | |||||||||||||||
End point description |
The effect of treatment on severity of a focal attack within the last 2 hours (3-4). This will be measured as CMAP amplitude (in percent) AUC from treatment administration during the third and the fourth hours post-treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
The late effect of treatment on severity of a focal attack two to four hours post treatment
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Statistical analysis title |
The late effect of treatment | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The late treatment effect was analysed using the same regression model as per the primary outcome.
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Comparison groups |
Placebo v Bumetanide
|
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Number of subjects included in analysis |
19
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
< 0.05 | |||||||||||||||
Method |
Regression, Linear | |||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.085
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-0.021 | |||||||||||||||
upper limit |
0.191 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the treatment visit until follow up telephone call
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events were reviewed during the study visits following treatment intake. They were also assessed by a phone call consultation seven days following each study visit.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19
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Reporting groups
|
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Reporting group title |
Bumetanide Treatment Visit
|
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Reporting group description |
Adverse events observed/recorded by the researcher and reported by the participant during the period of direct observation before and after treatment intake (between 5-7hours) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo Treatment Visit
|
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Reporting group description |
Adverse events observed/recorded by the researcher and reported by the participant during the period of direct observation before and after treatment intake (between 5-7hours) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo Treatment Phone Call
|
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Reporting group description |
Adverse events reported by the participant during one week after treatment intake following discharge. Information obtained via phone call. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bumetanide Treatment Phone Call
|
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Reporting group description |
Adverse events reported by the participant during one week after treatment intake following discharge. Information obtained via phone call. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Aug 2014 |
Substantial amendment to reply to the comments raised by the ethics committee |
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27 Jul 2015 |
Substantial amendment 2 to advertise the trial through a patient association to accelerate recruitment |
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04 Jan 2016 |
Substantial amendment to clarify screening visit and include news flash advertisement by MDC |
||
16 Jun 2016 |
Amendment made following a pregnancy |
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11 Nov 2016 |
Substantial amendment to allow patients to be re-consented remotely |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |