| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Growth hormone deficiency |
| Déficit de hormona del crecimiento |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Growth hormone deficiency (GHD) is a medical condition, caused by
problems arising in the pituitary gland, in which the body does not
produce enough growth hormone (GH). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10056438 |
| E.1.2 | Term | Growth hormone deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to determine the safety and tolerability of 3 different weekly doses of TV-1106 and a daily dose of Genotropin® in paediatric patients. |
| El objetivo principal de este estudio es determinar la seguridad y la tolerabilidad de tres dosis diferentes de TV-1106 administrado semanalmente y de una dosis diaria de Genotropin® en pacientes pediátricos. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of the study is to evaluate the efficacy of 3 different weekly doses of TV-1106 and a daily dose of Genotropin® as demonstrated by height velocity (HV), height velocity standard deviation score (HV-SDS), and height standard deviation score (H-SDS). |
| El objetivo secundario del estudio es evaluar la eficacia de tres dosis diferentes de TV 1106 administrado semanalmente y de una dosis diaria de Genotropin®, medida por la velocidad de crecimiento (VC), la puntuación de la desviación estándar de la velocidad de crecimiento (PDE-VC) y la puntuación de la desviación estándar de la estatura (PDE-E). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
a. Pre-pubertal (Tanner 1/1/1) boys ? 3 years to ? 11 years and pre-pubertal girls ? 3 years to ? 10 years at time of informed consent signing with isolated idiopathic growth hormone (GH) insufficiency, GH insufficiency as part of multiple pituitary hormone deficiencies, or organic GH insufficiency (e.g., due to pituitary tumor, pituitary or brain surgery, intracranial radiation therapy);
b. Diagnosis confirmed by 2 different GH provocation tests for GH secretion (e.g., insulin tolerance test and arginine test) as described in consensus guidelines (GH Research Society 2000, Gharib et al 2003, Rose 2007). Historical medical documents of GH provocation tests (including the insulin tolerance test (ITT) and arginine test; cortisol levels measured at 0 and 90 minutes during the ITT test) can be used for study eligibility. The peak GH concentration must be below 10 ng/mL for inclusion in the study;
c. All patients must have at least one cranial imaging study [magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT)] prior to randomization:
- To exclude intracranial causes of GHD in patients without a history of pituitary tumor [obtained within 6 months prior to informed consent signing (Visit 1-SCR)], or
- Patients with a previously treated pituitary tumor must have no tumor progression for at least the past year [obtained within 3 months prior to informed consent signing (Visit 1), compared with a previous MRI or CT performed at least 12 months earlier].
If not performed within these specified time frames prior to informed consent signing, may be performed as part of the screening procedures.
d. H-SDS ? -2.0; using CDC 2000 growth reference standards (Kuczmarski et al., 2002).
e. HV-SDS <0 (minimum time between 2 standard height measurements should be at least 6 months prior to study entry; one of the measurements can be taken during the screening visit. The data should be determined from medical records and include dates and method of height measurement); using Swiss growth reference standards (Prader et al., 1989).
f. IGF-I SDS < -1.0;
g. Body Mass Index (BMI) ? 95th percentile of BMI for CA and sex according to the 2000 Centers for Disease Control (CDC) standards;
h. Written Informed Consent of the parent(s) or legal guardian of the patient and a verbal or written assent from the patients, where possible;
i. Parent or legal guardian who is capable and willing to administer the study drug. |
a. Niños prepuberales (Tanner 1/1/1) de ? 3 años a ? 11 años y niñas prepuberales de ? 3 años a ? 10 años en el momento de firmar el consentimiento informado, que sufran insuficiencia idiopática aislada de hormona del crecimiento (HC), insuficiencia de HC como parte de múltiples deficiencias hormonales hipofisarias o insuficiencia orgánica de HC (por ejemplo, debida a un tumor hipofisario, a cirugía del cerebro o de la hipófisis o a radioterapia intracraneal)
b. Diagnóstico confirmado por 2 pruebas diferentes de estimulación con HC para la secreción de HC (por ejemplo, la prueba de tolerancia a la insulina y la prueba de la arginina), tal como se describe en las guías de consenso (GH Research Society 2000, Gharib et al 2003, Rose 2007). Pueden utilizarse documentos médicos anteriores de pruebas de estimulación con HC (incluyendo la prueba de tolerancia a la insulina [PTI] y la prueba de la arginina; los niveles de cortisol se miden en los minutos 0 y 90 durante la prueba PTI) para determinar la elegibilidad para el estudio. La concentración máxima de HC debe ser inferior a 10 ng/ml para la inclusión en el estudio
c. Todos los pacientes deben disponer como mínimo de un estudio de imagen craneal (resonancia magnética [RM] o tomografía axial computarizada [TAC]) antes de la aleatorización:
? Para excluir causas intracraneales del DHC en pacientes sin antecedentes de tumor hipofisario (las imágenes deben haberse obtenido en los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento informado [visita 1, selección]), o
? Los pacientes con un tumor hipofisario tratado previamente no deben presentar evolución del tumor durante al menos el último año (las imágenes deben haberse obtenido en los 3 meses anteriores a la firma del consentimiento informado [visita 1] y compararse con una RM o TAC anterior realizada 12 meses antes como mínimo)
Si el estudio de imagen craneal no se ha realizado dentro de los plazos indicados antes de firmar el consentimiento informado, puede realizarse como parte de los procedimientos de selección.
d. PDE-E ? ?2,0, según los patrones de referencia de crecimiento CDC 2000 (Kuczmarski et al., 2002)
e. PDE-VC < 0 (el tiempo mínimo entre 2 mediciones estándar de la estatura debe ser al menos 6 meses anterior a la entrada en el estudio, y una de las medidas puede tomarse durante la visita de selección; Los datos deben determinarse a partir de la historia clínica y deben incluir las fechas y el método de medición de la estatura); deben utilizarse los patrones de referencia de crecimiento suizos (Prader et al., 1989)
f. PDE del FCI-I < ?1,0
g. Índice de masa corporal (IMC) ? percentil 95.o del IMC según EC y sexo, de acuerdo con los patrones de los Centers for Disease Control (CDC) del año 2000
h. Consentimiento informado por escrito del padre/la madre o el tutor legal del paciente, más, siempre que sea posible, un asentimiento verbal o escrito de los pacientes.
i. El padre/la madre o el tutor legal son capaces de administrar el fármaco del estudio y están dispuestos a hacerlo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
a. Any clinically significant abnormality as determined by the investigator, that is likely to affect growth or ability to grow (e.g., chronic diseases such as renal insufficiency or advanced diseases such as acquired immunodeficiency syndrome [AIDS] or tuberculosis; intracranial, cranio-spinal, or spinal cord irradiation; malnutrition);
b. Contraindications to rhGH treatment;
c. History of or currently active malignancy, including malignant intra-cranial tumors;
d. Children with new diagnosis of pituitary/hypothalamic tumor or of intracranial tumor as confirmed by MRI or CT within 12 months prior to baseline (Visit 2-BL);
e. Bone age, determined by the standard method (Greulich and Pyle, 1959), greater than CA or greater than 9 for girls or greater than 10 for boys within 3 months of screening. If not done within 3 months of screening, may be performed as part of screening procedures;
f. Patients with known diagnosis of diabetes or pre-diabetes (impaired fasting glucose) as defined in the American Diabetes Association position statement (American Diabetes Association, 2013);
g. Clinically-determined chromosomal abnormalities and ?medical syndromes? (e.g., Noonan syndrome, Turner?s syndrome, Prader-Willi syndrome, Russell-Silver syndrome, short stature homeobox [SHOX], mutations/deletions); Chromosomal testing may be ordered at the PI's discretion if needed.
h. Skeletal dysplasias;
i. Children born small for gestational age (SGA, defined as birth weight and/or birth length < -2 standard deviations [SDs] for gestational age);
j. Evidence of closed epiphyses;
k. Growth altering medications such as anabolic steroids or methylphenidate, except for pituitary replacement hormone therapy (thyroxine, hydrocortisone, desmopressin);
l. Children requiring glucocorticoid therapy (e.g., for asthma) in excess of 400 ?g/day of inhaled budesonide (or equivalents) inhaled for longer than 1 month during the last calendar year;
m. Poorly controlled or uncontrolled pituitary hormone insufficiencies (i.e., stable therapy less than 6 months for thyroid replacement and 3 months for other hormone replacements);
n. Hypersensitivity to the study medication components;
o. Participation in another investigational agent trial within 30 days prior to screening;
p. Other causes of short stature, such as celiac disease, malabsorption syndromes, untreated hypothyroidism, rickets, psychosocial dwarfism;
q. Any medical condition as judged by the investigator to interfere with patient participation or the objectives of the study;
r. Patients with signs and/or symptoms of increased intracranial pressure at screening. |
a. Cualquier anomalía clínicamente significativa, según determine el investigador, que sea probable que afecte al crecimiento o a la capacidad de crecer (por ejemplo, enfermedades crónicas como insuficiencia renal, o enfermedades avanzadas como síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA] o tuberculosis; irradiación intracraneal, craneoespinal o espinal; malnutrición)
b. Contraindicaciones al tratamiento con HChr
c. Neoplasia maligna activa o antecedentes de neoplasias malignas, incluyendo tumores intracraneales malignos
d. Niños y niñas con un nuevo diagnóstico de tumor hipofisario/hipotalámico o de tumor intracraneal, confirmado por RM o TAC en los 12 meses anteriores al momento basal (visita 2 BL)
e. Edad ósea, determinada por el método estándar (Greulich and Pyle, 1959), superior a la EC o superior a 9 en niñas o a 10 en niños en los 3 meses anteriores a la selección. Si esta determinación no se ha realizado en los 3 meses anteriores a la selección, puede efectuarse como parte de los procedimientos de selección
f. Pacientes con diagnóstico de diabetes o prediabetes (glucemia en ayunas alterada), según la definición de la American Diabetes Association (American Diabetes Association, 2013)
g. Anomalías cromosómicas y ?síndromes médicos? (por ejemplo, síndrome de Noonan, síndrome de Turner, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Russell-Silver, homeosecuencia de la baja estatura [SHOX], mutaciones/deleciones) que se hayan determinado clínicamente; si es necesario, pueden solicitarse pruebas cromosómicas a discreción del IP
h. Displasias esqueléticas
i. Niños o niñas con un tamaño al nacer pequeño para la edad gestacional (PEG, que se define como un peso al nacer y/o una longitud al nacer < ?2 desviaciones estándar [DE] para la edad gestacional)
j. Evidencia de epífisis cerradas
k. Medicamentos que alteran el crecimiento, como esteroides anabolizantes o metilfenidato, excepto en el caso de tratamiento restitutivo de hormonas hipofisarias (tiroxina, hidrocortisona, desmopresina)
l. Niños y niñas que requieren tratamiento con glucocorticoides (por ejemplo, para el asma) de más de 400 ?g/día de budesonida inhalada (o equivalentes), que se haya tomado durante más de 1 mes durante el último año natural
m. Insuficiencias hormonales hipofisarias mal controladas o no controladas (es decir, tratamiento estable de menos de 6 meses para la restitución tiroidea y de menos de 3 meses para otras restituciones hormonales)
n. Hipersensibilidad a los componentes de la medicación del estudio
o. Participación en otro ensayo sobre un fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la selección
p. Otras causas de baja estatura, como celiaquía, síndromes de malabsorción, hipotiroidismo no tratado, raquitismo o enanismo psicosocial
q. Cualquier patología médica que, a juicio del investigador, interfiera con la participación del paciente o los objetivos del estudio
r. Pacientes con signos y/o síntomas de aumento de la presión intracraneal en el momento de la selección |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy variable and endpoint for this study is
HV after 6 months of treatment. |
| La variable y el criterio de valoración principales de la eficacia de este estudio es la VC al cabo de 6 meses de tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 6 months of treatment. |
| Después 6 meses de tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy variables and endpoints for this study are as follows:
- HV at 12 months of treatment;
-HV-SDS at 6 months and at 12 months of treatment. HV-SDS will be calculated using Swiss growth reference standards (Prader et al, 1989, see Appendix E);
- Change in H-SDS from baseline to 6 months and 12 months of treatment. HV-SDS will be calculated using the CDC 2000 growth reference standards (Kuczmarski et al, 2002, Appendix F). |
-VC a los 12 meses de tratamiento
-PDE-VC a los 6 meses y a los 12 meses de tratamiento; la PDE-VC se calculará mediante los patrones de referencia de crecimiento suizos (Prader et al., 1989).
-Cambio en la PDE-E desde el momento basal hasta los 6 y 12 meses de tratamiento. La PDE-E se calculará mediante los patrones de referencia de crecimiento CDC 2000 (Kuczmarski et al., 2002) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- HV at 12 months of treatment;
- HV-SDS at 6 months and at 12 months of treatment;
- Change in H-SDS from baseline to 6 months and 12 months of treatment. |
- VC a los 12 meses de tratamiento
- PDE-VC a los 6 meses y a los 12 meses de tratamiento
- Cambio en la PDE-E desde el momento basal hasta los 6 y 12 meses de tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belarus |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| Georgia |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovenia |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Trial will be concluded after a follow up approximately 3 weeks after the last dose of the study drug. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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