| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that Symbicort Turbuhaler 160/4.5 µg "as needed" is superior to Pulmicort Turbuhaler 200 µg twice daily plus terbutaline Turbuhaler 0.4 mg "as needed" |
Demostrar que Symbicort Turbuhaler 160/4,5 µg "a demanda" es superior a
Pulmicort Turbuhaler 200 µg dos veces al día más terbutalina Turbuhaler 0,4 mg "a demanda". |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To estimate the difference in efficacy between Symbicort Turbuhaler 160/4.5 µg "as needed" and Pulmicort Turbuhaler 200 µg twice daily plus terbutaline Turbuhaler 0.4 mg "as needed"
To compare the safety of Symbicort Turbuhaler 160/4.5 µg "as needed" with that of Pulmicort Turbuhaler 200 µg twice daily plus terbutaline Turbuhaler 0.4 mg "as needed" |
Calcular la diferencia en cuanto a eficacia entre Symbicort Turbuhaler 160/4,5 µg "a demanda" y Pulmicort Turbuhaler 200 µg dos veces al día más terbutalina Turbuhaler 0,4 mg "a demanda".
Comparar la seguridad de Symbicort Turbuhaler 160/4,5 µg "a demanda" con la de
Pulmicort Turbuhaler 200 µg dos veces al día más terbutalina Turbuhaler 0,4 mg "a demanda". |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures. For patients under-age, signed informed consent from both the patient and the patient´s parent/legal guardian is required
2. Outpatients of either gender aged > =12 years at Visit 1
3. Diagnosis of asthma according to GINA criteria with a documented history of at least 6 months prior to Visit 1
4. Patients who are in need of GINA step 2 treatment:
- uncontrolled on SABA "as needed" as judged by the investigator for the last 30 days before Visit 2, or
- controlled on mono-maintenance therapy with low stable dose ICS (<= 400 µ g budesonide per day or corresponding dose of other ICS) (see Appendix E for conversion) or LTRA as judged by the investigator for the last 30 days prior to Visit 2
5. Based on lung function tests (see Section 5.1.2) at Visit 2, patients pre-treated with
- a SABA only should have pre-bronchodilator FEV1 > = 60 % of predicted normal (PN) and post- bronchodilator FEV1 > = 80 % of PN according to the European Respiratory Society (ERS) guidelines (Quanjer at al 2012)
- low dose ICS or LTRA medication should have pre-bronchodilator FEV1 > =80 % PN according to the ERS guidelines
6. Reversible airway obstruction according to a reversibility test (see Section 5.1.2.2) performed at Visit 2 defined as an increase in FEV1 > =12% and > =200 ml relative to baseline, after inhalation of 1 mg Bricanyl Turbuhaler. The test can be repeated at Visit 3 in case the patients fail at Visit 2 If patients on low dose ICS or LTRA fail at both occasions, they can still be included if they have a documented historical reversibility test within the last 12 months prior to Visit 3, with an increase in FEV1 > =12% and ?200 ml relative to baseline after administration of a rapid acting Beta2-agonist.
For randomisation at Visit 3, patients should fulfil the following criteria:
7. Use of Bricanyl Turbuhaler "as needed" due to asthma symptoms on at least 3 separate days during the last week of the run-in period
8. Ability to use Turbuhaler correctly. |
1. Firma del consentimiento informado con anterioridad a la realización de cualquiera de los procedimientos específicos del ensayo. En los pacientes menores de edad, se requiere el consentimiento informado firmado por el paciente y por su
progenitor/tutor legal.
2. Pacientes ambulatorios de ambos sexos, de > = 12 años de edad en la visita 1.
3. Diagnóstico de asma según los criterios GINA con una historia documentada de al menos 6 meses antes de la visita 1.
4. Pacientes que necesitan tratamiento del paso 2 de la GINA:
- no controlados con SABA "a demanda" según el criterio del investigador durante al menos 30 días antes de la visita 2, o
- controlados con monoterapia de mantenimiento con una dosis baja estable de ICS (<=400 µg de budesónida al día o la dosis equivalente de otros ICS) (para la conversión, véase el apéndice E) o LTRA según el criterio del investigador durante al menos 30 días antes de la visita 2.
5. De acuerdo con las pruebas de función pulmonar (véase la Sección 5.1.2) en la
visita 2, los pacientes tratados previamente con:
- un SABA en monoterapia deben tener un FEV1 antes del broncodilatador > = 60% del valor normal previsto y un FEV1 después del broncodilatador > = 80% del valor normal previsto según las directrices de la European Respiratory Society (ERS) (Quanjer et al 2012)
- medicación con dosis bajas de ICS o LTRA deben tener un FEV1 antes
del broncodilatador de > =80 % del valor normal previsto según las
directrices de la ERS
6. Obstrucción reversible de las vías respiratorias según una prueba de reversibilidad (véase la Sección 5.1.2.2) realizada en la visita 2, definida como un aumento del FEV1 > =12% y > =200 ml respecto al basal después de la inhalación de 1 mg de Terbasmín Turbuhaler. La prueba se repetirá en la visita 3 en caso de que el
paciente no cumpla el criterio en la visita 2. Si los pacientes que reciben dosis bajas
de ICS o LTRA fracasan en las dos ocasiones, todavía se pueden incluir si tienen
una prueba de reversibilidad histórica documentada en los últimos 12 meses antes
de la visita 3, con un aumento del FEV1 > =12% y > =200 ml respecto al basal después de la administración de un agonista Beta2 de acción rápida.
Para la aleatorización en la visita 3, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios:
7. Uso de Terbasmín Turbuhaler "a demanda" debido a la aparición de síntomas del asma al menos tres días separados durante la última semana del periodo de
preinclusión.
8. Capacidad para usar el Turbuhaler correctamente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff and/or staff at the study site)
2. Previous enrolment in the present study
3. Participation in another clinical study with a non-biologic investigational product or new formulation of a marketed non-biologic drug during the last 30 days prior to Visit 1
4. Participation in another clinical trial with any marketed or investigational biologic drug within 4 months or 5 half-lives whichever is longer, prior to Visit 1
5. Any asthma worsening requiring change in asthma treatment other than SABA within 30 days prior to Visit 1
6. Use of oral, rectal or parenteral GCS within 30 days and/or depot parenteral GCS within 12 weeks prior to Visit 1
7. Use of any Beta-blocking agent including eye-drops
8. Known or suspected hypersensitivity to study drugs or excipient
9. Smoker (current or previous) with a smoking history of > = 10 pack years
10. Medical history of life-threatening asthma including intubation and intensive care unit admission
11. Any significant disease or disorder (e.g., cardiovascular, pulmonary other than asthma, gastrointestinal, hepatic, renal, neurological, musculoskeletal, endocrine, metabolic, malignant, psychiatric, major physical impairment) which, in the opinion of the investigator, may either put the patient at risk because of participation in the study, or may influence the results of the study, or the patient´s ability to participate in the study
12. Any clinically relevant abnormal findings in physical examination and/or vital signs at Visit 2, which, in the opinion of the investigator, may put the patient at risk if participating in the study
13. Pregnancy, breast-feeding or planned pregnancy during the study. Fertile women not using acceptable contraceptive measures, as judged by the investigator
14. Planned hospitalisation during the study
15. Suspected poor capability, as judged by the investigator, of following instructions of the study
For randomisation at Visit 3, patients should not fulfil any of the following criteria:
16. Use of > = 6 Bricanyl Turbuhaler "as needed" inhalations per day, for a certain number of days depending on the actual length of run-in: for > = 2 days out of 14 days; for > = 3 days out of 15-21 days; for > = 4 days out of 22 or more days of run-in
17. Any asthma worsening requiring change in treatment other than SABA from Visit 1 until randomisation. |
1. Implicación en la planificación y/o realización del ensayo (aplicable al personal de AstraZeneca y/o al personal del centro del ensayo).
2. Inclusión previa en el presente ensayo.
3. Participación en otro ensayo clínico con un producto en investigación no biológico o una nueva formulación de un fármaco no biológico comercializado, durante los últimos 30 días previos a la visita 1.
4. Participación en otro ensayo clínico con un fármaco biológico, comercializado o en investigación, en los 4 meses o en el periodo correspondiente a 5 semividas, lo que sea más largo, previos a la visita 1.
5. Cualquier empeoramiento del asma que precise un cambio en el tratamiento del
asma que no sea el SABA en los 30 días anteriores a la visita 1.
6. Uso de glucocorticoides (GCS) por vía oral, rectal o parenteral en los 30 días
anteriores y/o GCS parenterales de absorción prolongada en las 12 semanas
anteriores a la visita 1
7. Uso de cualquier bloqueante Beta, incluidas las gotas oftálmicas
8. Hipersensibilidad conocida o sospecha de hipersensibilidad a los fármacos del
ensayo o al excipiente
9. Fumadores (en el momento actual o en el pasado) con una historia de tabaquismo de > = 10 cajetilla-años
10. Antecedentes médicos de asma potencialmente mortal, lo que incluye intubación e ingreso en una unidad de cuidados intensivos
11. Cualquier enfermedad o trastorno significativo (p. ej., insuficiencia cardiovascular, pulmonar distinta del asma, gastrointestinal, hepática, renal, afección neurológica, musculoesquelética, endocrina, metabólica, neoplásica, psiquiátrica o física importante) que, en opinión del investigador, pudiera suponer un riesgo para el paciente debido a su participación en el ensayo o pudiera influir en los resultados del ensayo o en la capacidad del paciente para participar en el mismo
12. Cualquier hallazgo anormal clínicamente importante en la exploración física y/o las constantes vitales en la visita 2, que, en opinión del investigador, pudiera suponer un riesgo para el paciente si participara en el ensayo
13. Embarazo, lactancia o planes de quedarse embarazada durante el ensayo. Mujeres fértiles que no estén usando medidas anticonceptivas aceptables, a criterio del investigador.
14. Hospitalización prevista durante el período del ensayo.
15. Sospecha de poca capacidad, según el criterio del investigador, para seguir las
instrucciones del ensayo.
Para la aleatorización en la visita 3, los pacientes no deben cumplir ninguno de los
criterios siguientes:
16. Uso de > = 6 inhalaciones de Terbasmín Turbuhaler al día "a demanda", durante una cierto número de días, dependiendo de la duración real de la preinclusión: durante > = 2 de 14 días; durante > = 3 de 15-21 días; durante > = 4 de 22 o más días de preinclusión.
17. Todo empeoramiento del asma que precise un cambio en el tratamiento que no sea el SABA desde la visita 1 hasta la aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Annual severe asthma exacerbation rate |
| Tasa anual de exacerbaciones graves del asma. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| up to 52 weeks |
| hasta 52 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Time to first severe asthma exacerbation
-Average change from baseline in pre-dose FEV1
- Time to study specific asthma related discontinuation
- Average change from baseline in "as needed" use
- Change from baseline in percent of "as needed" free days
- Percentage of controller use days
- Average change from baseline in Asthma Control Questionnaire (5-item version) - ACQ-5 score
- Average change from baseline in Asthma Quality of Life Questionnaire Standardised Version - AQLQ(S) score |
- Tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación grave del asma.
- Variación media del FEV1 antes de la medicación con respecto al valor basal.
- Tiempo transcurrido hasta la interrupción del ensayo en relación específica con el asma.
- Variación media del uso de medicación "a demanda" con respecto al basal.
- Variación del porcentaje de días sin medicación "a demanda" respecto al porcentaje basal.
- Porcentaje de días de uso de controladores del asma.
- Variación media de la puntuación del Cuestionario de control del asma (versión de 5 elementos) (ACQ-5) respecto a la puntuación basal.
- Variación media de la puntuación obtenida en la Versión Normalizada del Cuestionario de Calidad de Vida en pacientes con Asma (AQLQ(S))
respecto a la puntuación basal. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to 52 weeks
Time to first severe asthma exacerbation
Time to study specific asthma related discontinuation
Average change from baseline in "as needed" use
Change from baseline in percent of "as needed" free days
Percentage of controller use days
Study weeks 0,17,34,52
Average change from baseline in pre-dose FEV1
Average change from baseline in Asthma Control Questionnaire (5-item version) - ACQ-5 score -
Average change from baseline in Asthma Quality of Life Questionnaire Standardised Version - AQLQ(S) score |
Hasta 52 semanas
Tiempo transc. hasta la 1ª exacerbación grave del asma.
Tiempo transc. hasta la interrupción del ensayo en relación específica con el asma.
Variación media del uso de medicación "a demanda" con respecto al basal.
Variación del porcentaje de días sin medicación "a demanda" respecto al porcentaje basal.
Porcentaje de días de uso de controladores del asma.
Semanas de estudio 0, 17, 34, 52
Variación media de la puntuación del Cuestionario de control del asma (versión de 5 elementos) (ACQ-5) respecto a la puntuación basal.
Variación media de la puntuación obtenida en la Versión Normalizada del Cuestionario de Calidad de Vida en pacientes con Asma (AQLQ(S))
respecto a la puntuación basal.
Variación media del FEV1 antes de la medicación con respecto al valor basal. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 157 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Chile |
| Colombia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Philippines |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Thailand |
| Ukraine |
| Vietnam |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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