Clinical Trial Results:
A 52-week, double-blind, randomised, multi-centre, phase III, parallel-group study in patients 12 years and older with asthma, evaluating the efficacy and safety of Symbicort (budesonide/formoterol) Turbuhaler 160/4.5 μg ‘as needed’ compared with Pulmicort (budesonide) Turbuhaler 200 μg twice daily plus terbutaline Turbuhaler 0.4 mg ‘as needed’
Summary
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EudraCT number |
2013-004473-28 |
Trial protocol |
SE DE HU CZ SK BG ES PL |
Global end of trial date |
16 Aug 2017
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
20 May 2018
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First version publication date |
28 Feb 2018
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Other versions |
v1 (removed from public view) |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
D589SC00003
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1157-4476 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
AstraZeneca AB
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Sponsor organisation address |
Prepparedsleden 1, Molndal, Sweden,
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Public contact |
AstraZeneca, Information Center, information.center@astrazeneca.com
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Scientific contact |
Millie Wang (Senior Medical Lead), AstraZeneca, information.center@astrazeneca.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 Aug 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
16 Aug 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 Aug 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate that Symbicort Turbuhaler 160/4.5 μg ‘as needed’ is non-inferior to Pulmicort Turbuhaler 200 μg twice daily plus terbutaline Turbuhaler 0.4 mg ‘as needed’
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Protection of trial subjects |
The final protocol, informed consent form (ICF) and other written materials provided to patients were submitted to and approved by an Independent Ethics Committee (IEC). The investigator at each study centre ensured that patients were given full and adequate oral and written information about the nature, purpose, possible risks and benefits of the study. Patients were told they were free to discontinue the study at any time. Each patient was given the chance to ask questions and allowed time to consider the information. The PI ensured that each patient provided a signed ICF before any study procedures and ensured that any incentives or provisions for patients harmed as a result of study participation were described in the ICF.
Patients with a history of life-threatening asthma, including intubation and intensive care unit admission, or other significant disease or disorder were ineligible for the study. Patients attended clinic visits at 17, 34 and 52 wks of treatment and phone calls were made by site staff at wks 8, 25 and 42. Study specific treatment discontinuation criteria were applied for patients in case of severe asthma exacerbation with length greater than 3 wks or 3 severe exacerbations within 6 mths. Patients were instructed to contact their investigator for reassessment if they needed to take more than 12 inhalations of as needed study medication and any time they needed medical assistance.
An Adjudication Committee (AC) provided an independent, external and unbiased assessment of fatal events reported during the study in order to determine whether any death might be asthma-related. The AC was blinded to patients’ allocation to randomised study treatment. Unblinding of the asthma-related events could be triggered and a data safety monitoring board set up if there was a total of ≥3 deaths adjudicated to be asthma related across the SYGMA 1 and SYGMA 2 trials. The number of deaths adjudicated to be asthma related was not high enough to trigger unblinding.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
28 Nov 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 378
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 274
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 265
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 201
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 174
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 135
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 88
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 579
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 370
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 160
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 91
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Country: Number of subjects enrolled |
Saudi Arabia: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Vietnam: 288
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 172
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 139
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 133
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 213
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 187
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 107
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 97
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 29
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Worldwide total number of subjects |
4176
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EEA total number of subjects |
1556
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
411
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Adults (18-64 years) |
3396
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From 65 to 84 years |
369
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
6634 patients enrolled; 5740 entered run-in period. Of these, 4215 were randomised,1525 not randomised due to the following reasons: 1407 did not meet inclusion/exclusion criteria, 21 adverse events, 3 severe non-compliance to protocol, 68 subject decision, 14 subject lost to follow-up, 12 other. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Eligibility was assessed at Visits 1, 2 and 3. IC was obtained at V1. At V2, patients stopped pre-study asthma medications and entered a 2 to 4 week run-in period on SABA as needed only (Bricanyl Turbuhaler 0.5 mg). Lung function was assessed by spirometry to confirm eligibility. Eligible patients were randomised at V3. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Data analyst, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo bid + Symbicort 'as needed' | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler) + Symbicort Turbuhaler (budesonide/formoterol 160/4.5 μg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler)+Symbicort Turbuhaler 160/4.5 μg (Budesonide / formoterol fumarate dihydrate 160/4.5 μg)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation powder
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
Placebo powder for inhalation, 200 doses + Budesonide / formoterol fumarate dehydrate powder for inhalation, 160 μg budesonide and 4.5 μg formoterol per inhalation, 120 doses
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Arm title
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Pulmicort bid + terbutaline 'as needed' | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Pulmicort Turbuhaler (budesonide 200 μg) + Terbutaline Turbuhaler 0.4mg 'as needed' | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pulmicort Turbuhaler 200 μg (budesonide 200 μg) + Terbutaline Turbuhaler 0.4 mg/dose
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation powder
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
Budesonide powder for inhalation, 200 μg per inhalation, 200 doses + Terbutaline sulphate powder for inhalation, 0.4 mg terbutaline per inhalation, 120 doses
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo bid + Symbicort 'as needed'
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Reporting group description |
Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler) + Symbicort Turbuhaler (budesonide/formoterol 160/4.5 μg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pulmicort bid + terbutaline 'as needed'
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Reporting group description |
Pulmicort Turbuhaler (budesonide 200 μg) + Terbutaline Turbuhaler 0.4mg 'as needed' | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo bid + Symbicort 'as needed'
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Reporting group description |
Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler) + Symbicort Turbuhaler (budesonide/formoterol 160/4.5 μg) | ||
Reporting group title |
Pulmicort bid + terbutaline 'as needed'
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Reporting group description |
Pulmicort Turbuhaler (budesonide 200 μg) + Terbutaline Turbuhaler 0.4mg 'as needed' |
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End point title |
Annual severe asthma exacerbation rate - Non-inferiority analysis [1] | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Manuscript in press |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual severe asthma exacerbation rate - Superiority analysis [2] | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Manuscript in press |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to first severe asthma exacerbation | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Average change from baseline in pre-dose FEV1 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Study weeks 0,17, 34, 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to study specific asthma related discontinuation | |||||||||
End point description |
Study specific discontinuation of IP criteria: - A severe asthma exacerbation with a duration for more than 3 weeks - Three severe asthma exacerbations during 6 months
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Average change from baseline in ‘as needed’ use | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 0 up to 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in percent of ‘as needed’ free days | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 0 up to 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of controller use days | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 0 up to 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Average change from baseline in Asthma Control Questionnaire (5-item version) - ACQ-5 score | ||||||||||||
End point description |
ACQ questionnaire contains five questions on patients' symptoms, which are assessed on a 7-point scale from 0 (representing good control) to 6 (representing poor control). The score is the mean score of all questions for which responses are provided.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Study weeks 0, 17, 34, 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Average change from baseline in Asthma Quality of Life Questionnaire Standardised Version - AQLQ(S) score | ||||||||||||
End point description |
AQLQ(S) consists of 32 questions in 4 domains. Each question is assessed on a 7-point scale from 1 to 7, with higher values indicating better health-related quality of life. The overall score is calculated as the mean score of all 32 items.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Study weeks 0,17, 34, 52
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from Visit 2 throughout the entire treatment period and during the follow-up period until the last telephone follow-up, or the last contact. SAEs were recorded from the time of informed consent.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Pulmicort bid + terbutaline ‘as needed’
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Reporting group description |
Pulmicort Turbuhaler (budesonide 200ug) + Terbutaline Turbuhaler 0.4 mg ‘as needed’ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo bid + Symbicort 'as needed'
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Reporting group description |
Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler) + Symbicort Turbuhaler (budesonide/formoterol 160/4.5 ug) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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31 Oct 2014 |
Rationale for study design, doses and control groups amended:To clarify pre-study treatment according to GINA step 2 (GINA 2012). Inclusion criterion 4, 5 and Exclusion criterion 5 and 17 amended:To clarify pre-study treatment according to GINA step 2 (GINA 2012). Discontinuation of IP amended:To clarify that asthma deterioration event fulfilling study specific discontinuation criteria will meet AE criteria in all cases.
Details related to enrolment failures amended:Wording added to clarify that re-enrolment of patients who were reported as enrolment failures due to technical reasons is allowed.
Run-in procedures at Visit 2 amended: 1) To clarify the importance that concomitant medication may have effect on lung function measurements. 2) To clarify that all asthma-related treatments (including maintenance treatment with ICS or LTRA) will be stopped at Visit 2
Definition of severe asthma exacerbations amended: To provide clarification on depot steroid injection use, emergency room visit and steroid use end date.
Details related to maternal exposure amended:To clarify that if a patient becomes pregnant during the course of the study IP should be discontinued immediately, but the patient will remain in the study and will be followed up for severe asthma exacerbation, AEs and concomitant medications. |
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17 Aug 2015 |
Study period amended: Date of last visit was postponed. Inclusion Criterion 6 amended: Allowing use of documented historical reversibility within 12 months for all patients who failed reversibility test at Visit 2 and Visit 3.
Discontinuation of IP amended: To clarify that discontinuation of IP is obligatory in cases of pregnancy or study specific discontinuation criteria met.
Details related to enrolment failures amended: Allowing 2 opportunities for patients to demonstrate a pre- and post-bronchodilator morning clinic FEV1 within the specified range as well as allowing re-enrolment of patients on short-acting bronchodilators as-needed who have been screen-failed prior to the current amendment but who have documented historical reversibility.
Recording of asthma history amended: To clarify that only severe asthma exacerbations (and not mild/moderate asthma exacerbations) have to be reported as part of asthma history in the medical records and the eCRF.
Timing of visits in relation to Patient training in how to use Turbuhaler and TUM amended and checking inhalation technique and re-training if needed added: Run-in procedures at Visit 2 amended: To give flexibility around timing of visit and spirometry at Visit 2.
Treatment period amended: To clarify that assessment of inclusion criterion 7 (Bricanyl as-needed use) can be done more than once during the run-in period within the allowed visit windows.
Timing of visits in relation to spirometry assessments amended: To clarify that requirement of performing spirometry ±1 hour in relation to the time of spirometry at Visit 2 should be taken into account for timing of visits.
Administration of patient reported outcome questionnaires amended: To clarify that at Visit 2 patient can complete questionnaires after it has been verified that patient is eligible to enter run-in period based on lung function criterion (inclusion criterion number 5). |
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15 Feb 2016 |
Exclusion Criterion 2 amended To exclude patients previously randomised in another study of the same clinical program. |
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12 Oct 2016 |
• Hypothesis testing for primary objective changed from a superiority to a non-inferiority hypothesis, while keeping the superiority as a secondary comparison.
• Implementation of external, independent evaluation of all deaths. The Steering Committee recommended that independent review and adjudication of fatal events be introduced following the first death (triggered by asthma exacerbation), which occurred on 19 July 2016. The rationale for this decision is that asthma related deaths are rare events and a group of specialists acting independently of all individuals associated with the conduct of the study can facilitate the collection of appropriate data and perform unbiased evaluation of each case. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |