E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate that Symbicort Turbuhaler 160/4.5 µg ‘as needed’ is non-inferior to Pulmicort Turbuhaler 200 µg twice daily plus terbutaline Turbuhaler 0.4 mg ‘as needed’ |
Wykazanie, że stosowany doraźnie Symbicort Turbuhaler 160/4,5 μg jest nie mniej skuteczny niż Pulmicort 200 μg dawkowany dwa razy na dobę w połączeniu ze stosowaną doraźnie terbutaliną Turbuhaler 0,4 mg. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To estimate the difference in efficacy between Symbicort Turbuhaler 160/4.5 μg ‘as needed’ and Pulmicort Turbuhaler 200 μg twice daily plus terbutaline Turbuhaler 0.4 mg ‘as needed’
To compare the safety of Symbicort Turbuhaler 160/4.5 μg ‘as needed’ with that of Pulmicort Turbuhaler 200 μg twice daily plus terbutaline Turbuhaler 0.4 mg ‘as needed’ |
Oszacowanie różnicy skuteczności pomiędzy stosowanym doraźnie produktem Symbicort Turbuhaler 160/4,5 μg a produktem Pulmicort 200 μg dawkowanym dwa razy na dobę w połączeniu ze stosowaną doraźnie terbutaliną Turbuhaler 0,4 mg
Porównanie bezpieczeństwa stosowania doraźnie produktu Symbicort Turbuhaler 160/4,5 μg z bezpieczeństwem stosowania produktu Pulmicort 200 μg dawkowanego dwa razy na dobę w połączeniu ze stosowaną doraźnie terbutaliną Turbuhaler 0,4 mg
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures. For patients under-age, signed informed consent from both the patient and the patient’s parent/legal guardian is required
2. Outpatients of either gender aged ≥12 years at Visit 1
3. Diagnosis of asthma according to GINA criteria based on symptoms with a documented history of at least 6 months prior to Visit 1. Lung function and reversibility tests performed as part of Visit 2 and 3 can be used as a confirmation of asthma diagnosis according to GINA criteria if there is no measure of lung function available before Visit 1.
4. Patients who are in need of GINA (2012) step 2 treatment:
- uncontrolled on inhaled short-acting bronchodilator(s) ’as needed’(SABA and/or short acting anticholinergic agent) as judged by the investigator for the last 30 days before Visit 2, or
- controlled on mono-maintenance therapy - with low stable dose ICS (≤ 400 μg budesonide per day or corresponding dose of other ICS) (see Appendix E for conversion) or LTRA - in addition to 'as needed' use of inhaled short-acting bronchodilator(s) (SABA and/or short acting anticholinergic agent), as judged by the investigator for the last 30 days prior to Visit 2
5. Based on lung function tests (see Section 5.1.2) at Visit 2, patients pre-treated with
- an inhaled short-acting bronchodilator(s) only should have prebronchodilator FEV1 ≥ 60 % of predicted normal (PN) and post-bronchodilator FEV1 ≥ 80 % of PN according to the European Respiratory Society (ERS) guidelines (Quanjer at al 2012)
- low dose ICS or LTRA medication in addition to inhaled short-acting bronchodilator(s) should have pre-bronchodilator FEV1 ≥ 80 % PN according to the ERS guidelines
6. Reversible airway obstruction according to a reversibility test (see Section 5.1.2.2) performed at Visit 2 defined as an increase in FEV1 ≥12% and ≥200 ml relative to baseline, after inhalation of 1 mg Bricanyl Turbuhaler. The test can be repeated at Visit 3 in case the patients fail at Visit 2. If patients fail at both occasions, they can still be included if they have a documented historical reversibility test within the last 12 months prior to Visit 3, with an increase in FEV1 ≥12% and ≥200 ml relative to baseline after administration of a rapid acting β2-agonist.
For randomisation at Visit 3, patients should fulfil the following criteria:
7. Use of Bricanyl Turbuhaler ‘as needed’ due to asthma symptoms on at least 3 separate days during the last week of the run-in period
8. Ability to use Turbuhaler correctly.
|
1. Udzielenie świadomej zgody przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem. W przypadku pacjentów nieletnich konieczne jest uzyskanie świadomej zgody podpisanej zarówno przez pacjenta, jak i rodzica/opiekuna prawnego pacjenta.
2. Pacjenci ambulatoryjni, kobiety i mężczyźni, w wieku ≥12 lat podczas
Wizyty 1.
3. Rozpoznanie astmy zgodnie z kryteriami GINA w oparciu o objawy z udokumentowanym, co najmniej 6-miesięcznym wywiadem poprzedzającym Wizytę 1. Badania czynności płuc i próby odwracalności wykonywane jako element Wizyt 2 i 3 mogą stanowić potwierdzenie rozpoznania astmy zgodnie z kryteriami GINA, jeśli przed Wizytą 1 nie ma dostępu do wyniku pomiaru czynności płuc.
4. Pacjenci wymagający leczenia stopnia 2 wg (GINA 2012):
- niekontrolowani, w ocenie badacza, przy użyciu stosowanych doraźnie wziewnych krótko działających leków rozszerzających oskrzela (SABA i/lub krótko działających środków antycholinergicznych) przez 30 dni poprzedzających Wizytę 2, lub
- kontrolowani, w ocenie badacza, przy użyciu podtrzymującej monoterapii niską, stabilną dawką wziewnych kortykosteroidów (≤ 400 μg budezonidu dziennie lub równoważną dawką innego wziewnego kortykosteroidu) (patrz Załącznik E Protokołu Badania dotyczący zasad przeliczania) lub antagonistów receptora leukotrienowego – uzupełnianego doraźnym użyciem wziewnego krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela (SABA i/lub krótko działających środków antycholinergicznych) przez 30 dni poprzedzających Wizytę 2.
5. Na podstawie badań czynnościowych płuc (punkt 5.1.2 Protokołu Badania) podczas Wizyty 2, u pacjentów leczonych wcześniej:
- wziewnym krótko działającym lekiem rozszerzającym oskrzela; wartość FEV₁ przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela i po jego podaniu powinna wynosić odpowiednio ≥60% oraz ≥80% przewidzianej wartości prawidłowej zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Chorób Płuc (European Respiratory Society, ERS, Quanjer i in. 2012)
- niską dawką wziewnego kortykosteroidu lub antagonistą receptora leukotrienowego dodatkowo do stosowanego wziewnie krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela; wartość FEV₁ powinna wynosić ≥80% przewidzianej wartości prawidłowej zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Chorób Płuc.
6. Odwracalna obturacja dróg oddechowych według testu odwracalności (punkt 5.1.2.2 Protokołu Badania) wykonanego podczas Wizyty 2, zdefiniowana jako wzrost wartości FEV1 o ≥12% i 200 ml w stosunku do wartości wyjściowej po inhalacji z zastosowaniem 1 mg Bricanyl Turbuhaler. Jeżeli podczas Wizyty 2 wynik tego testu będzie niepomyślny, wówczas można go powtórzyć podczas Wizyty 3. Jeżeli wyniki obu testów będą niepomyślne, wówczas pacjenci mogą zostać zakwalifikowania do badania w oparciu o udokumentowany wynik testu odwracalności w okresie ostatnich 12 miesięcy przed Wizytą 3 ze wzrostem wartości FEV1 o ≥12% i 200 ml w stosunku do wartości wyjściowej po podaniu szybko działającego β2-mimetyku
Aby pacjent mógł być zrandomizowany podczas Wizyty 3, musi spełnić następujące kryteria:
7. Doraźne stosowanie Bricanyl Turbuhaler ze względu na objawy astmy w ciągu co najmniej 3 różnych dni podczas ostatniego tygodnia okresu wstępnego.
8.Umiejętność prawidłowego użycia Turbuhalera |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff and/or staff at the study site)
2. Previous randomisation in the present study or in the study D589SC00001 (SYGMA 1)
3. Participation in another clinical study with a non-biologic investigational product or new formulation of a marketed non-biologic drug during the last 30 days prior to Visit 1
4. Participation in another clinical trial with any marketed or investigational biologic drug within 4 months or 5 half-lives whichever is longer, prior to Visit 1
5. Any asthma worsening requiring change in asthma treatment other than inhaled short-acting
bronchodilator(s) (SABA and/or short acting anticholinergic agent) within 30 days prior to Visit 1
6. Use of oral, rectal or parenteral GCS within 30 days and/or depot parenteral GCS within 12 weeks prior to Visit 1
7. Use of any β-blocking agent including eye-drops
8. Known or suspected hypersensitivity to study drugs or excipient
9. Smoker (current or previous) with a smoking history of ≥ 10 pack years
10. Medical history of life-threatening asthma including intubation and intensive care unit admission
11. Any significant disease or disorder (e.g., cardiovascular, pulmonary other than asthma, gastrointestinal, hepatic, renal, neurological, musculoskeletal, endocrine, metabolic, malignant, psychiatric, major physical impairment) which, in the opinion of the investigator, may either put the patient at risk because of participation in the study, or may influence the results of the study, or the patient’s ability to participate in the study
12. Any clinically relevant abnormal findings in physical examination and/or vital signs at Visit 2, which, in the opinion of the investigator, may put the patient at risk if participating in the study
13. Pregnancy, breast-feeding or planned pregnancy during the study. Fertile women not using acceptable contraceptive measures, as judged by the investigator
14. Planned hospitalisation during the study
15. Suspected poor capability, as judged by the investigator, of following instructions of the study
For randomisation at Visit 3, patients should not fulfil any of the following criteria:
16. Use of ≥ 6 Bricanyl Turbuhaler ‘as needed’ inhalations per day, for a certain number of days depending on the actual length of run-in: for ≥ 2 days out of 14 days; for ≥ 3 days out of 15-21 days; for ≥ 4 days out of 22 or more days of run-in
17. Any asthma worsening requiring change in asthma treatment other than inhaled short-acting bronchodilator(s) (SABA and/or short acting anticholinergic agent) from Visit 1 until Visit 2
and / or requiring any asthma treatment other than run-in study medication from Visit 2 until randomisation. |
1. Udział w planowaniu i/lub prowadzeniu badania (dotyczy zarówno pracowników firmy AstraZeneca i/lub personelu ośrodka badawczego).
2. Wcześniejsza randomizacja do tego samego badania lub do badania D589SC00001 (SYGMA 1).
3.Udział w innym badaniu klinicznym, podczas którego oceniany jest produkt nie biologiczny lub nowy skład obecnego na rynku leku nie biologicznego w ostatnich 30 dniach poprzedzających Wizytę 1.
4. Udział w innym badaniu klinicznym, podczas którego oceniany jest jakikolwiek obecny na rynku lub badany lek biologiczny w okresie 4 miesięcy lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego które jest dłuższe, przed Wizytą 1.
5. Każde nasilenie astmy wymagające zmiany leczenia innego niż wziewnymi krótko działającymi lekami rozszerzającymi oskrzela (SABA i/lub krótko działające leki antycholinergiczne) w okresie 30 dni przed Wizytą 1.
6. Przyjmowanie doustnych, doodbytniczych lub parenteralnych preparatów glikokortykosteroidów i/lub parenteralnych glikokortykosteroidów w postaci depot w okresie 12 tygodni przed Wizytą 1.
7. Stosowanie jakichkolwiek β-blokerów, w tym leków w postaci kropli do oczu.
8. Rozpoznana lub podejrzewana nadwrażliwość na leki badane lub ich składniki.
9. Palenie tytoniu (obecnie lub w przeszłości), przez co najmniej 10 paczkolat.
10. Stwierdzona w wywiadzie zagrażająca życiu astma wymagająca intubacji i przyjęcia na oddział intensywnej opieki medycznej.
11. Wszystkie istotne choroby i zaburzenia (np. sercowo-naczyniowe, układu oddechowego inne niż astma, przewodu pokarmowego, wątroby, nerek, neurologiczne, układu mięśniowo-szkieletowego, układu wewnątrzwydzielniczego, metaboliczne, nowotwory złośliwe, psychiatryczne, znaczne upośledzenie fizyczne), których obecność sprawia, że w opinii badacza udział pacjenta w badaniu wiąże się z ryzykiem lub które mogą wpływać na wyniki badania lub zdolność pacjenta do udziału w badaniu.
12.Wszystkie istotne klinicznie odstępstwa od normy wykryte w czasie badania fizykalnego i/lub na podstawie parametrów życiowych ocenianych podczas Wizyty 2, których obecność sprawia, że w opinii badacza udział pacjenta w badaniu staje się ryzykowny.
13 Ciąża, karmienie piersią lub planowane zajście w ciążę podczas trwania badania. Kobiety zdolne do posiadania dzieci i niestosujące, w opinii badacza, akceptowalnych środków antykoncepcyjnych.
14. Planowana hospitalizacja podczas trwania badania.
15. Podejrzenie braku zdolności, w ocenie badacza, do przestrzegania instrukcji badania.
Aby pacjent mógł zostać zrandomizowany podczas Wizyty 3, nie może on spełniać żadnego z następujących kryteriów:
16. Stosowanie ≥ 6 doraźnych dawek z inhalatora Bricanyl Turbuhaler dziennie, przez określoną liczbę dni w zależności od rzeczywistej długości okresu wstępnego: ≥ 2 dni z 14, ≥ 3 dni z 15–21, ≥ 4 dni z 22 lub więcej dni okresu wstępnego.
17. Każde nasilenie astmy wymagające zmiany jej leczenia innego niż wziewnymi krótko działającymi lekami rozszerzającymi oskrzela (SABA i/lub krótko działające leki antycholinergiczne) w okresie od Wizyty 1 do 2 i/lub wymagającego leczenia astmy innego niż leczenie stosowane w fazie wprowadzającej od czasu Wizyty 2 do czasu randomizacji. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Annual severe asthma exacerbation rate |
Częstość ciężkich zaostrzeń astmy w ciągu roku |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
up to 52 weeks |
do 52 tygodnia |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Time to first severe asthma exacerbation
•Average change from baseline in pre-dose FEV1
•Time to study specific asthma related discontinuation
•Average change from baseline in ‘as needed’ use
•Change from baseline in percent of ‘as needed’ free days
•Percentage of controller use days
•Average change from baseline in Asthma Control Questionnaire (5-item version) - ACQ-5 score
•Average change from baseline in Asthma Quality of Life Questionnaire Standardised Version - AQLQ(S) score
|
•Czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia astmy
•Średnia zmiana wartości FEV1 przed podaniem leku w stosunku do stanu wyjściowego
•Czas do będącego konsekwencją badania przerwania udziału w badaniu w związku z astmą
•Średnia zmiana doraźnego stosowania leków w stosunku do stanu wyjściowego
•Zmiana w stosunku do stanu wyjściowego odsetka dni bez doraźnego przyjmowania leków
•Procent dni stosowania leków kontrolnych
•Średnia zmiana wyniku kwestionariusza kontroli astmy (w wersji 5-punktowej) – oceny ACQ-5 – w stosunku do stanu wyjściowego
•Średnia zmiana wyniku kwestionariusza jakości życia w astmie w wersji standardowej – oceny AQLQ(S) – w stosunku do stanu wyjściowego
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to 52 weeks
Time to first severe asthma exacerbation
Time to study specific asthma related discontinuation
Average change from baseline in ‘as needed’ use
Change from baseline in percent of ‘as needed’ free days
Percentage of controller use days
Study weeks 0,17,34,52
Average change from baseline in pre-dose FEV1
Average change from baseline in Asthma Control Questionnaire (5-item version) - ACQ-5 score -
Average change from baseline in Asthma Quality of Life Questionnaire Standardised Version - AQLQ(S) score |
do 52 tygodnia
•Czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia astmy
•Czas do będącego konsekwencją badania przerwania udziału w badaniu w związku z astmą
•Średnia zmiana doraźnego stosowania leków w stosunku do stanu
•Zmiana w stosunku do stanu wyjściowego odsetka dni bez doraźnego przyjmowania leków
•Procent dni stosowania leków kontrolnych
Tygodnie (w badaniu) 0, 17, 34, 52
•Średnia zmiana wartości FEV1 przed podaniem leku w stosunku do stanu wyjściowego
•Średnia zmiana wyniku kwestionariusza kontroli astmy (w wersji 5-punktowej) – oceny ACQ-5 – w stosunku do stanu wyjściowego
•Średnia zmiana wyniku kwestionariusza jakości życia w astmie w wersji standardowej – oceny AQLQ(S) – w stosunku do stanu wyjściowego
|
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 157 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Bulgaria |
Chile |
Colombia |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Korea, Republic of |
Mexico |
New Zealand |
Peru |
Philippines |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Saudi Arabia |
Slovakia |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Thailand |
Ukraine |
Vietnam |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LSLV |
„LVLS” (Last Visit Last Subject) |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |