Clinical Trial Results:
A 52-week, double-blind, randomised, multi-centre, parallel-group,Phase III study in patients 12 years and older with asthma, evaluating the efficacy and safety of Symbicort® (budesonide/formoterol) Turbuhaler® 160/4.5 μg ‘as needed’ compared with terbutaline Turbuhaler® 0.4 mg ‘as needed’ and with Pulmicort® (budesonide) Turbuhaler® 200 μg twice daily plus terbutaline Turbuhaler® 0.4 mg ‘as needed’
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Summary
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EudraCT number |
2013-004474-96 |
Trial protocol |
HU GB PL RO BG |
Global end of trial date |
20 Jul 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 May 2018
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First version publication date |
20 May 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
D589SC00001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1153-1803 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
AstraZeneca AB
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Sponsor organisation address |
Prepparedsleden 1, Mölndal, Sweden,
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Public contact |
Information Center, AstraZeneca, information.center@astrazeneca.com
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Scientific contact |
Millie Wang (Senior Medical Lead), AstraZeneca, information.center@astrazeneca.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
20 Jul 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
20 Jul 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
20 Jul 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate that Symbicort Turbuhaler 160/4.5 μg ‘as needed’ is superior to terbutaline Turbuhaler 0.4 mg ‘as needed’.
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Protection of trial subjects |
The final protocol, informed consent form (ICF) and other written materials provided to patients were submitted to and approved by an Independent Ethics Committee (IEC). The investigator at each study centre ensured that patients were given full and adequate oral and written information about the nature, purpose, possible risks and benefits of the study. Patients were told they were free to discontinue the study at any time. Each patient was given the chance to ask questions and allowed time to consider the information. The PI ensured that each patient provided a signed ICF before any study procedures and ensured that any incentives or provisions for patients harmed as a result of study participation were described in the ICF.
Patients with a history of life-threatening asthma, including intubation and intensive care unit admission, or other significant disease or disorder were ineligible for the study.
Patients attended clinic visits at 4, 16, 28, 40 and 52 wks of treatment. Electronic diary alerted patients to signs that their asthma was worsening and prompted them to contact investigator for further assessment. Patients were instructed to contact their investigator if they needed to take more than 12 inhalations of as needed study medication/day and any time they needed medical assistance. Investigators could prescribe additional glucocorticosteroid treatment to patients having asthma exacerbations or long-term poor asthma control. Study specific discontinuation criteria were applied for patients in case of severe asthma exacerbation with duration > 3 weeks or 2 severe asthma exacerbations within 3 mths or 3 severe exacerbations in total during the study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 Jul 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 490
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 337
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 223
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 140
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 334
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 257
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Country: Number of subjects enrolled |
Vietnam: 216
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 159
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 378
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 283
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 136
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 100
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 279
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 252
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 139
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 103
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Worldwide total number of subjects |
3836
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EEA total number of subjects |
1193
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
478
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Adults (18-64 years) |
3094
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From 65 to 84 years |
262
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
5721 patients enrolled; 5003 run-in, 718 not run-in; 3849 randomised, 1154 not randomised: 1022 did not meet incl/excl criteria, 4 adverse event, 5 severe non-compliance to protocol, 104 subject decision, 7 subject lost to follow-up, 12 other reason. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Eligibility was assessed at Visits 1, 2 and 3. IC was obtained at V1. At V2, eligible patients stopped prescribed asthma medication and entered a 2-4 week run-in period, treated only with SABA Bricanyl Turbuhaler 0.5 mg, ‘as needed’. Lung function was performed by spirometry to confirm eligibility. Eligible patients were randomised at Visit 3. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Data analyst, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo bid + Symbicort ‘as needed’ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler) + Symbicort Turbuhaler (budesonide/formoterol 160/4.5 µg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Symbicort Turbuhaler 160/4.5 µg (Budesonide/formoterol fumarate dihydrate 160/4.5 µg) + Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation powder
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
Budesonide / formoterol fumarate dihydrate powder for inhalation, 160 μg budesonide and 4.5 μg formoterol per inhalation, 120 doses + Placebo powder for inhalation, 200 doses
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Arm title
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Placebo bid + terbutaline 'as needed' | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler) + Terbutaline Turbuhaler 0.4 mg 'as needed' | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Terbutaline Turbuhaler 0.4 mg (terbutaline sulphate 0.4 mg) + Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation powder
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
Terbutaline sulphate powder for inhalation, 0.4 mg terbutaline per inhalation, 120 doses + Placebo powder for inhalation, 200 doses
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Arm title
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Pulmicort bid + terbutaline 'as needed' | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Pulmicort Turbuhaler (budesonide 200 μg) + Terbutaline Turbuhaler 0.4 mg 'as needed' | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pulmicort Turbuhaler 200 µg (budesonide 200 µg) + Terbutaline Turbuhaler 0.4 mg (terbutaline sulphate 0.4 mg)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation powder
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
Budesonide powder for inhalation, 200 µg per inhalation, 200 doses + Terbutaline sulphate powder for inhalation, 0.4 mg terbutaline per inhalation, 120 doses
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo bid + Symbicort ‘as needed’
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Reporting group description |
Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler) + Symbicort Turbuhaler (budesonide/formoterol 160/4.5 µg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo bid + terbutaline 'as needed'
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Reporting group description |
Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler) + Terbutaline Turbuhaler 0.4 mg 'as needed' | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pulmicort bid + terbutaline 'as needed'
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Reporting group description |
Pulmicort Turbuhaler (budesonide 200 μg) + Terbutaline Turbuhaler 0.4 mg 'as needed' | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo bid + Symbicort ‘as needed’
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Reporting group description |
Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler) + Symbicort Turbuhaler (budesonide/formoterol 160/4.5 µg) | ||
Reporting group title |
Placebo bid + terbutaline 'as needed'
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Reporting group description |
Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler) + Terbutaline Turbuhaler 0.4 mg 'as needed' | ||
Reporting group title |
Pulmicort bid + terbutaline 'as needed'
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Reporting group description |
Pulmicort Turbuhaler (budesonide 200 μg) + Terbutaline Turbuhaler 0.4 mg 'as needed' | ||
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End point title |
’Well-controlled asthma week’ - a derived binary variable (Yes/No) [1] | ||||||||||||||||
End point description |
A well-controlled asthma week is defined as the fulfilment of both conditions A) and B) below: A) Two or more of the following criteria are fulfilled: − No more than 2 days with a daily asthma symptom score >1 − No more than 2 days of ‘as needed’ medication use, up to a maximum of 4 occasions per week (multiple occasions per day should be regarded as separate occasions) − Morning PEF ≥80% of Predicted Normal every day B) Both of the following criteria are fulfilled: − No nighttime awakenings due to asthma − No additional inhaled and/or systemic glucocorticosteroid treatment due to asthma. The binary variable well-controlled asthma week was derived for each patient and study week. In addition, for each week, the percent of patients with well-controlled asthma week was derived. It is required that the eDiary had to be completed on at least 5 days in a week to be evaluable for a well-controlled asthma week.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Weekly, up to 52 weeks
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Manuscript in press |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Time to first severe asthma exacerbation | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Time to first moderate or severe asthma exacerbation | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Average change from baseline in pre-dose FEV1 | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Study weeks 0,4,16,28,40,52
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Average change from baseline in Morning PEF | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Average change from baseline in Evening PEF | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Average change from baseline in number of inhalations of ‘as needed’ medication. | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Average change from baseline in symptom score | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Nighttime Awakenings due to asthma: Change from baseline | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Symptom-free days: Change from baseline | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of ‘As needed’ free days: Change from baseline | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Asthma control days: Change from baseline | ||||||||||||||||
End point description |
Asthma control days (%) change from baseline. An asthma control day is defined as the fulfilment of all of the following criteria; a day and night with no asthma symptoms, a night with no awakenings due to asthma symptoms and a day and night with no use of 'as needed' medication.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Time to asthma related discontinuation | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Poorly controlled asthma weeks | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
A poorly-controlled asthma week is defined as a week meeting any one of the following conditions: Two or more consecutive days with awakenings due to asthma on both nights; A recorded use of 'as needed' medication for symptom relief of at least 3 occasions per day, for at least 2 consecutive days; Additional systemic GCS treatment required for severe exacerbation. If there were sufficient data within a week available to confirm the week was not poorly-controlled, the week is labelled as 'does not meet criteria for poorly-controlled'.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weekly for up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Time to additional steroids for asthma | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Average change from baseline in Asthma Control Questionnaire (ACQ-5) | ||||||||||||||||
End point description |
Asthma Control Questionnaire 5-item version score change from baseline. ACQ questionnaire contains five questions on patients' symptoms, which are assessed on a 7-point scale from 0 (representing good control) to 6 (representing poor control). The score is the mean score of all questions for which responses are provided.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Study weeks 0,4,16,28,40,52
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Average change from baseline in Asthma Quality of Life Questionnaire; standard version (AQLQ(S)) | ||||||||||||||||
End point description |
Asthma Quality of Life Questionnaire Standardised Version (AQLQ (S) overall score change from baseline. AQLQ(S) consists of 32 questions in 4 domains. Each question is assessed on a 7-point scale from 1 to 7, with higher values indicating better health-related quality of life. The overall score is calculated as the mean score of all 32 items.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Study weeks 0,16,28,40,52
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of controller use days | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Annual severe asthma exacerbation rate | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Annual moderate or severe asthma exacerbation rate | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from Visit 2 throughout the randomised treatment period and including the follow-up period until the last telephone follow-up or the last contact. Serious adverse events were recorded from the time of informed consent.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo bid + Symbicort ‘as needed’
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Reporting group description |
Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler) + Symbicort Turbuhaler (budesonide/formoterol 160/4.5 µg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo bid + terbutaline ‘as needed’
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Reporting group description |
Placebo for budesonide (Placebo Turbuhaler) + Terbutaline Turbuhaler 0.4 mg ‘as needed’ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pulmicort bid + terbutaline ‘as needed’
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Reporting group description |
Pulmicort Turbuhaler (budesonide 200µg) + Terbutaline Turbuhaler 0.4 mg ‘as needed’ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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27 Nov 2014 |
Percentage of controller use days added as a secondary variable: To further evaluate controller medication use in the study. Description of target patient population amended: To clarify pre-study treatment according to GINA Step 2 (GINA 2012); Rationale for study design, doses and control groups amended: To clarify pre-study treatment according to GINA Step 2 (GINA 2012); Inclusion Criteria 4, 5, and Exclusion Criteria 5 and 17 amended: To clarify pre-study treatment according to GINA Step 2 (GINA 2012); Exclusion Criterion 9 amended: To clarify that smoking history of ≥10 pack years applies to both current and previous smokers.; Methods for assigning treatment groups amended: To clarify pre-study treatment according to GINA Step 2 (GINA 2012); Visit 1 to 2 window amended: To allow performing of Visits 1 and 2 on the same day, and to clarify and to emphasize the importance of the fact that concomitant medications might have effect on lung function measurements.; Run-in procedures at Visit 2 amended: To clarify that all asthma-related treatments (including maintenance treatment with ICS or LTRA) will be stopped at Visit 2.; Definitions of moderate and severe asthma exacerbations amended: To provide clarification on depot steroid injection use, emergency room visit and steroid use end date, and to further clarify how moderate and severe asthma exacerbations will be counted.; To clarify how to distinguish long term poor asthma control and asthma exacerbations for the purpose of reporting in this study.; Reversibility test amended: To clarify pre-study treatment according to GINA Step 2 (GINA 2012) |
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17 Aug 2015 |
Inclusion Criterion 6 amended Within the patient population targeted for recruitment, FEV1 and/or FEV1 reversibility vary over time. Allowing use of documented historical reversibility within 12 months for all patients who failed reversibility test at Visit 2 and Visit 3 was expected to enhance recruitment without changing the characterization of the study patient population or jeopardizing patient safety.
Discontinuation of IP amended To clarify that discontinuation of IP is obligatory in cases of pregnancy or study specific discontinuation criteria met.
Details related to enrolment failures amended Within the patient population targeted for recruitment, FEV1 and/or FEV1 reversibility vary over time. Allowing two opportunities for patients to demonstrate a pre- and post-bronchodilator morning clinic FEV1 within the specified range as well as allowing re-enrolment of patients on short-acting bronchodilators ‘as needed’ who have been screen-failed prior to the current amendment but who have documented historical reversibility, was expected to enhance recruitment without changing the characterization of the study patient population or jeopardizing patient safety.
Recording of asthma history amended To clarify that only severe asthma exacerbations (and not mild or moderate asthma exacerbations) have to be reported as part of asthma history in the medical records and the eCRF.
Added training for patients on correct use of Turbuhaler To emphasize the importance of correct Turbuhaler user technique, check of inhalation technique at study visits and re-training of patient if needed.
Timing of visits in relation to spirometry assessments amended To give flexibility around timing of visits and to clarify the importance of timing of assessment to ± 1 hour in relation to time of spirometry at Visit 2. |
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24 Feb 2016 |
Addition of qualitative sub-study as exploratory objective A sub-study with qualitative interviews in a subset of patients is being added to the protocol (to be reported separately from main CSR) |
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22 Dec 2016 |
Implementation of external, independent evaluation of all deaths The Steering Committee (see Section 2.3) recommended that independent review and adjudication of fatal events be introduced following the first death (triggered by asthma exacerbation).
The rationale for this decision is that asthma related deaths are rare events and a group of specialists acting independently of all individuals associated with the conduct of the study can facilitate the collection of appropriate data and perform unbiased evaluation of each case.
Amendment of WCAW (primary endpoint) algorithm and analysis Study week was included in the model to estimate WCAW, as a continuous variable. It was changed to a categorical measure to allow the model to reflect the nature of the variable.
It was specified that up to 2 days of missed diary entries in a week were allowed in the evaluation of the WCAW. This was in line with the practice of requiring a minimum number of days with information to derive a weekly summary based on data collected on a daily basis (Bateman et al 2004, Thomas et al 2016, Jones et al 2016). At least five days in a week will provide sufficient information to evaluate the status of a patient in a week. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
