| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Active systemic manifestations of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis
(SJIA) |
| Manifestaciones sistémicas activas de Artritis Idiopática juvenil Sistémica (AIJS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
SJIA is a serious, potentially disabling form of arthritis that causes swelling in the joints and inflammation in other parts of the body.
Symptoms include fever, rash, anemia and joint pain. |
| AIJS es un forma grave y deshabilitante de artritis que causa inflamación de las articulaciones y de otras partes del cuerpo. Los síntomas incluyen fiebre, erupción, anemia y dolor articular |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059176 |
| E.1.2 | Term | Juvenile idiopathic arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate if the proportion of patients in clinical remission on
canakinumab 4mg/kg (+/- concomitant NSAID only) who are able
to remain on a reduced canakinumab dose (2mg/kg every 4 weeks)
or prolonged canakinumab dose interval (4mg/kg every 8 weeks)
for at least 24 consecutive weeks is at least 40% in either treatment
arm (Part II). |
| Evaluar la proporción de pacientes con remisión clínica con canakinumab 4mg/kg (+/- AINE concomitante exclusivamente) que son capaces de permanecer con una reducción de la dosis de canakinumab (2 mg/kg cada 4 semanas) o una prolongación del intervalo de la dosis de canakinumab (4 mg/kg cada 8 semanas) durante al menos 24 semanas consecutivas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the long-term safety and tolerability of canakinumab
(Parts I and II). |
| Evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de canakinumab (parte I y II) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria- Cohort 1:
? Parent?s or legal guardian?s written informed consent and child?s assent, if appropriate, or patient?s written informed consent for ?18 years of age must be obtained before any study related activity or assessment is performed.
? Patients who are receiving canakinumab treatment (4 mg/kg every 4 weeks) for SJIA and have inactive disease at the last visit in Study CACZ885G2301E1 .
Inclusion Criteria- Cohort 2:
? Parent?s or legal guardian?s written informed consent and child?s assent, if appropriate, or patient?s written informed consent for ? 18 years of age must be obtained before any study related activity or assessment is performed.
? Male and female patients aged ? 2 to < 20 years at the time of the screening visit
? Confirmed diagnosis of SJIA as per ILAR definition that must have occurred at least 2 months prior to enrollment with an onset of disease < 16 years of age:
? Arthritis in one or more joints, with or preceded by fever of at least 2 weeks duration that is documented to be daily/quotidian for at least 3 days and accompanied by one or more of the following:
? Evanescent non-fixed erythematous rash,
? Generalized lymph node enlargement,
? Hepatomegaly and/ or splenomegaly,
? Serositis
? Active SJIA at the time of baseline visit defined as having 2 or more of the following:
? Documented spiking, intermittent fever (body temperature > 38°C) for at least 1 day during the screening period and within 1 week before first canakinumab dose,
? At least 2 joints with active arthritis (using ACR definition of active joint),
? C-reactive protein (CRP) > 30 mg/L (normal range < 10 mg/L),
? Rash,
? Serositis,
? Lymphadenopathy,
? Hepatosplenomegaly
? Patient?s willingness to discontinue anakinra, rilonacept, tocilizumab, abatacept or other experimental or approved drug under close monitoring (Please refer to Cohort 2 exclusion criteria #16 for washout period.)
? Negative QuantiFERON (QF) test (or, if required by local guidelines, negative Purified Protein Derivative [PPD] test [< 5 mm induration]) at screening or within 1 month prior to the screening visit. |
Criterios de inclusión - Cohorte 1:
1. Consentimiento informado por escrito de los padres o del tutor legal y asentimiento del niño/a, si procede, o consentimiento informado por escrito del paciente en caso de pacientes ?18 años de edad antes de que se realice cualquier actividad o evaluación relacionada con el estudio.
2. Las muestras para determinar la farmacogenética, farmacogenómica y los biomarcadores solubles/celulares solo se podrán recoger después de que se haya obtenido el consentimiento/asentimiento opcional de biomarcadores. Las actividades relacionadas con la evaluación de vacunación (Tabla 6-4) solo se podrá realizar después de obtener el consentimiento/asentimiento para la evaluación de vacunación opcional. Los pacientes que hayan completado el estudio CACZ885G2301E1 con enfermedad inactiva basaba en los datos recogidos en esa visita de fin de estudio.
3. Los pacientes que estén siendo tratados actualmente con canakinumab 4 mg/kg cada 4 semanas. En los países en los que el estudio CACZ885G2301E1 se cierre antes del comienzo de la inclusión en el estudio CACZ885G2306, los pacientes que hayan participado previamente en el CACZ885G2301E1 deberán haber recibido 4 mg/kg cada 4 semanas desde el cierre del estudio CACZ885G2301E1.
4. No se permitirá el uso concomitante de agentes de segunda línea como fármacos modificadores de la enfermedad y/o inmunosupresores con la excepción de:
? Dosis estable de metotrexato (máximo de 20 mg/m2/semana) durante al menos 4 semanas antes de la visita basal y suplementos de ácido fólico/folínico (según la práctica clínica habitual del centro).
? Dosis estable de no más de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) durante al menos 1 semana antes de la visita basal.
? Dosis estable del tratamiento con corticosteroides sistémicos ? 1,0 mg/kg/día (máximo de 60 mg/día para niños de más de 60 kg) en 1-2 dosis al día de prednisona oral (o equivalente), excepto durante los periodos de disminución progresiva de canakinumab. (Véase el apartado 5.5.5 para más información).
Criterio de inclusión para la evaluación de vacunación opcional:
5. Pacientes que tienen previsto recibir, según las directrices de vacunación locales, una inmunización con vacuna inactivada y que deseen participar en el programa de evaluaciones para pacientes vacunados.
Criterios de inclusión - Cohorte 2:
6. Consentimiento informado por escrito de los padres o del tutor legal y asentimiento del niño/a, si procede, o consentimiento informado por escrito del paciente en caso de tener ?18 años de edad antes de que se realice cualquier actividad o evaluación relacionada con el estudio.
Las muestras para determinar la farmacogenética, farmacogenómica y los biomarcadores solubles/celulares solo se podrán recoger después de que se haya obtenido el consentimiento/asentimiento opcional de biomarcadores. Las actividades relacionadas con la evaluación de vacunación (Tabla 6-4) solo se podrá realizar después de obtener el consentimiento/asentimiento para la evaluación de vacunación opcional.
7. Pacientes de ambos sexos entre ?2 años y < 20 años de edad en el momento en el que se lleve a cabo la visita de selección.
8. Diagnóstico confirmado de AIJS según la definición de la ILAR de que deben haber pasado al menos 2 meses antes de la inclusión con un inicio de la enfermedad < 16 años de edad:
? Artritis en una o más articulaciones, con fiebre o precedida de fiebre durante al menos 2 semanas y documentada como que ha ocurrido a diario/de forma cotidiana durante al menos 3 días y acompañada de una o más de las siguientes:
? Exantema eritematoso fugaz no fijo.
? Adenopatía generalizada.
? Hepatomegalia y/o esplenomegalia.
? Serositis.
9. AIJS activa en el momento de la visita basal definida como presentar dos o más de los siguientes casos:
? Picos de fiebre intermitente documentados (temperatura corporal > 38º C) durante al menos 1 día a lo largo del periodo de selección y durante la semana anterior a la primera dosis de canakinumab.
? Al menos 2 articulaciones con artritis activa (utilizando la definición de articulación activa del ACR).
? Proteína C reactiva (PCR) > 30 mg/l (rango normal < 10 mg/l).
? Exantema.
? Serositis.
? Linfadenopatía.
? Hepatoesplenomegalia.
10. No se permitirá el uso concomitante de agentes de segunda línea como fármacos modificadores de la enfermedad y/o inmunosupresores con la excepción de:
? Dosis estable de metotrexato (máximo de 20 mg/m2/semana) durante al menos 4 semanas antes de la visita basal y suplementos de ácido fólico/folínico (según la práctica clínica habitual del centro).
? Dosis estable de no más de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) durante al menos 1 semana antes de la visita basal.
? Dosis estable del tratamiento con corticosteroides sistémicos ? 1,0 mg/kg/día (máximo de 60 mg/día para niños de más de 60 kg) en 1-2 dosis al día de prednisona oral (o equivalente).
Para el resto de criterios, consultar protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria ? Cohort 1 and Cohort 2:
? Pregnant or nursing (lactating) female patients, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test.
? Female patients of child-bearing potential, defined as all females physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using effective methods of contraception during dosing of study treatment. Effective contraception methods defined in protocol.
? History of hypersensitivity to study drug or to biologics.
? With active or recurrent bacterial, fungal or viral infection at the time of enrollment, including patients with evidence of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection, Hepatitis B and Hepatitis C infection.
? History or evidence of tuberculosis (TB) (active or latent) infection or one of the risk factors for tuberculosis (TB) as defined in protocol.
? With underlying metabolic, renal, hepatic, infectious or gastrointestinal conditions which in the opinion of the investigator immunocompromises the patient and ?/ or places the patient at unacceptable risk for participation in an immunomodulatory therapy. In particular, clinical evidence or history of multiple sclerosis or other demyelinating diseases, or Felty?s syndrome.
? With neutropenia (absolute neutrophil count < 1500/mm3) at screening |
Criterios de exclusión ? Cohorte 1 y cohorte 2:
1. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia, donde embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta que finalice la gestación, confirmado por un resultado positivo en la analítica de hCG.
2. Las pacientes <18 años de edad: pacientes en edad fértil, definidas como toda mujer fisiológicamente capaz de quedarse embarazada, que no acepten la abstinencia o en caso de ser sexualmente activas, que no acepten utilizar métodos anticonceptivos según lo definido en el apartado 6.5.7.
3. Pacientes ?18 años de edad en edad fértil, definidas como toda mujer fisiológicamente capaz de quedarse embarazada, salvo que estén utilizando métodos anticonceptivos efectivos durante la administración del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos eficaces para este grupo de edad incluyen:
? Abstinencia total (cuando esté en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido del sujeto). Abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulación) el coitus interruptus no son métodos anticonceptivos aceptables.
? Esterilización femenina (cuando se le haya realizado una ooforectomía bilateral con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ooforectomía sola, únicamente cuando se haya confirmado el estado reproductor de la mujer mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal.
? Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). En el caso de las sujetos del estudio, el varón a quien se le haya realizado la vasectomía deberá ser su única pareja.
? Métodos anticonceptivos de barrera: Preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical / capuchón en bóveda) con espuma/ gel/ película / crema espermicidas / supositorio vaginal.
? Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otros métodos anticonceptivos hormonales que tengan una eficacia comparable (tasa de fracaso < 1%), por ejemplo anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico.
? Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU);
En caso de que se utilice un método anticonceptivo oral, las mujeres deberán utilizar la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio. El método anticonceptivo fiable se deberá mantener durante todo el estudio.
4. Antecedentes de hipersensibilidad al fármaco del estudio o a productos biológicos.
5. Infección bacteriana, fúngica o vírica activa o recurrente en el momento de la inclusión, incluyendo pacientes con pruebas de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por hepatitis B y hepatitis C.
6. Antecedentes o signos de tuberculosis activa (TB) o uno de los factores de riesgo de TB incluyendo entre otros:
? Antecedentes de alguno de los siguientes: haber permanecido en un espacio cerrado en el que hubiese un gran número de personas (p. ej., la cárcel o la prisión, refugio para personas sin hogar o instalaciones para el cuidado de enfermos crónicos), toxicomanía (p. ej., sustancias inyectadas o no inyectadas), haber trabajado en asistencia sanitaria sin protección y haber estado expuesto a pacientes con un alto riesgo de TB o pacientes con enfermedad de TB antes de identificar la misma y de tomar las medidas de precaución pertinentes frente a la contaminación aérea del paciente, o
? Contacto frecuente (es decir, compartir el mismo espacio aéreo en una casa o en otro ambiente cerrado durante un periodo de tiempo prolongado (días o semanas, ni minutos ni horas)) con una persona con TB pulmonar activa durante el último año, o
? Pacientes con signos de TB latente (QuantiFERON o PPD positivo) que no deseen o sean incapaces de completar un mínimo de 4 semanas de tratamiento para la TB latente antes de iniciar el tratamiento con canakinumab (día 1).
7. Cualquier condición metabólica, renal, hepática, infecciosa o gastrointestinal subyacente que según la opinión del investigador inmunocompromete al paciente y/o sitúa al paciente en un riesgo inaceptable para participar en un tratamiento inmunomodulador.
8. Con neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1500/mm3) en la selección.
9. Antecedentes o diagnóstico actual de anomalías en el ECG que indiquen un riesgo significativo en la seguridad de los pacientes que participen en el estudio como:
? Arritmias cardíacas concomitantes clínicamente significativas, p. ej., taquicardia ventricular sostenida y bloqueo AV de segundo o tercer grado sin marcapasos clínicamente significativo.
? Antecedentes de síndrome de QT largo familiar o antecedentes familiares conocidos de torsades de pointes.
10. Problemas médicos significativos, que según el criterio del investigador excluirán al paciente del estudio (se puede discutir con Novartis según cada caso).
Para el resto de criterios de exclusión, consultar protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients in clinical remission on canakinumab 4 mg/kg (+/- concomitant NSAID only) who are able to remain at a reduced canakinumab dose (2mg/kg every 4 weeks) or prolonged canakinumab dose interval (4mg/kg every 8 weeks) for at least 24 consecutive weeks |
| Proporción de pacientes con remisión clínica con canakinumab 4mg/kg (+/- AINE concomitante exclusivamente) que son capaces de permanecer con una reducción de la dosis de canakinumab (2 mg/kg cada 4 semanas) o una prolongación del intervalo de la dosis de canakinumab (4 mg/kg cada 8 semanas) durante al menos 24 semanas consecutivas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks from randomization |
| 24 semanas desde la randomización. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| long-term safety and tolerability of canakinumab |
| Seguridad y tolerabilidad de canakinumab a largo plazo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Duration of trial |
| Duración del ensayo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
? Immunogenicity
? Antibodies against vaccine antigen
? Soluble and cellular biomarkers |
- Inmunogenecidad
- anticuerpos contra el antigeno de vacuna
- Biomarcadores solubles y celulares |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Mexico |
| Netherlands |
| Peru |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
This study is planned to run until all randomized patients fall into one of the following categories:
1. Patient completed Part II
2. Patient has met criteria for maintenance regimen failure
3. Patient has been being prematurely withdrawn / discontinued from the study
4. Patient has been lost to follow-up. |
Se prevé continuar con este estudio hasta que todos los pacientes aleatorizados estén incluidos en una de las siguientes categorías:
1. Paciente que haya completado la parte II
2. Paciente que cumple los criterios de fracaso de la pauta de mantenimiento (definidos en el apartado 9.5.1).
3. Paciente que ha sido retirado prematuramente/retirado permanentemente del estudio.
4. Pérdida de seguimiento. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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