| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Refractory or Relapsed FLT3-ITD Positive Acute Myeloid Leukemia (AML) |
| Leucemia Mieloide Aguda (LMA) FLT3-ITD(+) resistente al tratamiento o en recaída. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Myeloid Leukemia (AML) a cancer of the blood. |
| Leucemia Mieloide Aguda (LMA), un cáncer de la sangre. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to determine whether quizartinib monotherapy prolongs overall survival (OS) compared to salvage chemotherapy in subjects with FLT3-ITD positive AML who are refractory to or have relapsed within 6 months, after first-line AML therapy. |
| El objetivo principal del estudio es determinar si quizartinib en monoterapia prolonga la supervivencia global (SG) en comparación con la quimioterapia de rescate en pacientes con LMA FLT3-ITD positiva que presentan resistencia al tratamiento o recaída en un plazo de 6 meses, después del tratamiento de primera línea para la LMA. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective is to determine event-free survival (EFS) with quizartinib versus salvage chemotherapy. |
| El objetivo secundario es determinar la supervivencia libre de acontecimientos (SLA) con quizartinib frente a la quimioterapia de rescate. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of written informed consent approved by the Institutional Review Board (IRB) or Independent Ethics Committee (IEC) with privacy language in accordance with national regulations (e.g., HIPAA authorization for US sites) prior to any study-related procedures, including withdrawal of prohibited medications if applicable.
2. Age ?18 years at the time of informed consent.
3. Morphologically documented primary AML or AML secondary to myelodysplastic syndrome (MDS), as defined by World Health Organization criteria, as determined by pathology review at the study site.
4. Refractory or relapsed AML after first-line therapy, with or without HSCT. First-line therapy can consist of 1 or 2 induction blocks, and must have included at least 1 cycle of an anthracycline/mitoxantrone-containing induction block at a standard dose.
? Refractory to first-line therapy is defined as:
After 1 cycle, lack of achievement of CR, CRp, or CRi and a reduction in bone marrow blasts of less than 50%.
After 2 cycles, lack of achievement of CR, CRp, or CRi.
? Relapse within 6 months or less after first-line therapy is defined as (all criteria must be met):
Achievement of CR, CRi, or CRp, as defined by 2003 International Working Group criteria (Section 8.2) after initial AML therapy with or without consolidation or maintenance, and with or without HSCT as consolidation
Duration of CR, CRi or CRp is measured from the date of the bone marrow assessment which confirmed response to the date of the bone marrow assessment that identified relapse or the appearance of peripheral blasts
5. Presence of the FLT3-ITD activating mutation in bone marrow or peripheral blood (allelic ratio as determined by a central laboratory with a cutoff of >3% FLT3ITD/total FLT3).
6. Eligibility for pre-selected salvage chemotherapy, according to the Investigator?s assessment.
7. ECOG performance score 0-2.
8. Discontinuation of prior AML treatment before the start of study treatment (except hydroxyurea, which is permitted for blast control up to the day of starting study treatment) for at least 2 weeks for cytotoxic agents, or for at least 5 half-lives for non cytotoxic agents.
9. Serum creatinine ?1.5×upper limit of normal (ULN), or glomerular filtration rate >25 mL/min/1.73m2, as calculated with the modified Cockcroft-Gault formula.
10. Serum potassium, magnesium, and calcium (serum calcium corrected for hypoalbuminemia) within institutional normal limits. Subjects with electrolytes outside the normal range will be eligible if these values are corrected upon retesting following any necessary supplementation.
11. Total serum bilirubin ?1.5×ULN.
12. Serum aspartate transaminase (AST) and/or alanine transaminase (ALT) ?2.5×ULN. |
1. Otorgamiento del consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) con referencia a la privacidad, según lo requerido por la normativa nacional (p. ej., autorización de la HIPAA para los centros en EE. UU.), antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio, incluida la retirada de los medicamentos prohibidos, si procede.
2. Edad ? 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
3. LMA primaria diagnosticada morfológicamente o LMA secundaria a síndrome mielodisplásico (SMD), conforme a la definición de los criterios de la Organización Mundial de la Salud, determinada mediante estudio anatomopatológico en el centro del estudio.
4. LMA resistente al tratamiento o en recaída después del tratamiento de primera línea, con o sin TCMH. El tratamiento de primera línea puede consistir en 1 ó 2 bloques de inducción, con o sin consolidación. El tratamiento de inducción debe haber incluido un mínimo de 1 ciclo de una antraciclina/mitoxantrona con un bloque de inducción a una dosis habitual.
? La resistencia al tratamiento de primera línea se define como:
o No haber alcanzado RC, RCp o RCi y una reducción de la cifra de blastos en la médula ósea inferior al 50 %, después de un ciclo de tratamiento.
o No haber alcanzado RC, RCp o RCi después de 2 ciclos de tratamiento.
? La recaída en un plazo de 6 meses o menos después del tratamiento de primera línea se define como (se deben cumplir todos los criterios):
o Consecución de RC, RCi o RCp, definidas según los criterios del Grupo Internacional de Trabajo de 2003, después del tratamiento inicial para la LMA con o sin consolidación o mantenimiento, y con o sin consolidación del TCMH.
o La duración de la RC, RCi o RCp se mide desde la fecha del análisis de la médula ósea que confirma la respuesta hasta la fecha del análisis de la médula ósea que identifica la recaída o la aparición de blastos periféricos.
5. Presencia de la mutación activadora FLT3-ITD en la médula ósea o en sangre periférica (índice alélico determinado por un laboratorio central con un valor de corte > 3 % de FLT3-ITD/FLT3 total).
6. Elegibilidad para recibir la quimioterapia de rescate preseleccionada, según la evaluación del investigador.
7. Estado funcional del ECOG de 0 - 2.
8. Suspensión del tratamiento previo para la LMA antes del inicio del tratamiento del estudio (salvo en el caso de hidroxiurea, permitida para el control de los blastos hasta el día del inicio del tratamiento del estudio) durante un mínimo de 2 semanas en el caso de los agentes citotóxicos o durante un mínimo de 5 semividas en el caso de los agentes no citotóxicos.
9. Creatinina sérica ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o filtración glomerular > 25 ml/min/1,73 m2, calculada con la fórmula de Cockcroft-Gault modificada.
10. Niveles séricos de potasio, magnesio y calcio y (calcio sérico corregido para hipoalbuminemia) dentro de los límites de la normalidad del centro. Los pacientes con niveles de electrólitos fuera de los límites normales serán elegibles para el estudio si estos valores se han corregido en una nueva determinación realizada después de la administración de cualquier aporte complementario necesario.
11. Bilirrubina sérica total ? 1,5 veces el LSN.
12. Aspartato-aminotransferasa (AST) y/o alanina-aminotransferasa (ALT) ? 2,5 veces el LSN. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Acute promyelocytic leukemia (AML subtype M3).
2. AML secondary to prior chemotherapy for other neoplasms, except AML secondary to prior MDS.
3. History of another malignancy, unless the candidate has been disease-free for at least 5 years.
? Candidates with treated non-melanoma skin cancer, carcinoma in situ, or cervical intraepithelial neoplasia are eligible regardless of the time spent disease-free, if they have completed definitive treatment.
? Candidates with organ-confined prostate cancer, with no evidence of recurrent or progressive disease, are eligible if hormonal therapy has been begun, or if thetumor has been surgically removed or treated with definitive radiotherapy.
4. Persistent, clinically significant > Grade 1 non-hematologic toxicity from prior AML therapy.
5. Clinically significant GVHD or GVHD requiring initiation of treatment or treatment escalation within 21 days, and/or > Grade 1 persistent or clinically significant nonhematologic toxicity related to HSCT.
6. History of, or current, central nervous system involvement with AML.
7. Clinically significant coagulation abnormality, such as disseminated intravascular coagulation.
8. Prior treatment with quizartinib or participated in a prior quizartinib study.
9. Known presence of a FLT3-D835 mutation at study enrollment. For a candidate who has received prior FLT3-targeted therapy (with the exception of midostaurin), the absence of a FLT3-D835 mutation at study enrollment must be documented.
10. Major surgery within 4 weeks prior to screening.
11. Radiation therapy within 4 weeks prior to screening.
12. Uncontrolled or significant cardiovascular disease, including:
? QTcF interval >450 ms (average of triplicate determinations).
? Diagnosed or suspected long QT syndrome, or known family history of long QT syndrome.
? History of clinically relevant ventricular arrhythmias, such as ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, or torsade de pointes.
? History of second or third degree heart block. Candidates with a history of heart block may be eligible if they currently have pacemakers, and have no history of fainting or clinically relevant arrhythmia with pacemakers.
? Myocardial infarction within 6 months prior to screening.
? Uncontrolled angina pectoris within 6 months prior to screening.
? New York Heart Association (NYHA) Class 3 or 4 congestive heart failure.
? Left ventricular ejection fraction (LVEF) =45% or institutional lower limit of normal.
? Uncontrolled hypertension.
? Complete left or right bundle branch block.
13. Active infection not well controlled by antibacterial or antiviral therapy.
14. Known infection with human immunodeficiency virus, or active hepatitis B or C, or other active clinically relevant liver disease.
15. Unwillingness to receive infusion of blood products according to the protocol.
16. In a man whose sexual partner is a woman of childbearing potential, unwillingness or inability to use an acceptable contraceptive method for the entire study period and for at least 3 months after study completion.
17. In a woman of childbearing potential, unwillingness or inability to use an acceptable contraceptive method for the entire study period and for at least 3 months after study completion.
? Women are not regarded as of childbearing potential if they are post-menopausal (at least 2 years without menses) or are surgically sterile (at least 1 month before study).
? Acceptable contraception comprises two forms of birth control (one of which must be a barrier method).
18. Positive pregnancy test result.
19. Breastfeeding.
20. Medical condition, serious intercurrent illness, or other circumstance that, in the Investigator?s judgment, could jeopardize the candidate?s safety as a study subject, or that could interfere with study objectives. |
1. Leucemia promielocítica aguda (subtipo M3 de LMA).
2. LMA secundaria a quimioterapia previa por otras neoplasias, excepto LMA secundaria a SMD previo.
3. Antecedentes de otras neoplasias malignas, a menos que el candidato se haya mantenido libre de la enfermedad durante un mínimo de 5 años.
? Los candidatos con cáncer de piel no melanoma tratado, carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial cervical son elegibles para participar en el estudio, con independencia del tiempo transcurrido sin enfermedad, si han completado el tratamiento definitivo.
? Los candidatos con cáncer de próstata localizado, sin signos de recaída o de progresión de la enfermedad, son elegibles si se ha iniciado hormonoterapia, o si el tumor se ha extirpado de forma quirúrgica o tratado con radioterapia radical.
4. Toxicidad no hematológica de grado > 1, persistente y clínicamente significativa, debida al tratamiento previo para la LMA.
5. EICH clínicamente significativa o EICH que requiere el inicio de tratamiento o el aumento de su dosis en un plazo de 21 días, y/o toxicidad no hematológica de grado > 1, persistente o clínicamente significativa, relacionada con la EICH.
6. Antecedentes o presencia de afectación del sistema nervioso central por la LMA.
7. Anomalía en la coagulación clínicamente significativa, como coagulación intravascular diseminada.
8. Tratamiento previo con quizartinib o participación en un estudio previo con quizartinib.
9. Presencia diagnosticada de una mutación FLT3-D835 en el momento de inclusión en el estudio. En el caso de un candidato que ha recibido tratamiento previo dirigido a FLT3 (excepto midostaurina), se debe registrar la ausencia de una mutación FLT3-D835 basal en el momento de la inclusión en el estudio.
10. Cirugía mayor en las 4 semanas previas a la selección.
11. Radioterapia en las 4 semanas previas a la selección.
12. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluidas:
? Intervalo QTcF > 450 ms (promedio de tres determinaciones).
? Diagnóstico o sospecha de síndrome de QT largo, o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
? Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente relevantes, como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsade de pointes.
? Antecedentes de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado. Los candidatos con antecedentes de bloqueo auriculoventricular pueden ser elegibles si en la actualidad llevan un marcapasos y no tienen antecedentes de desmayo o arritmia clínicamente relevante con marcapasos.
? Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección.
? Angina de pecho no controlada en los 6 meses anteriores a la selección.
? Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
? Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ? 45 % o en el límite inferior de la normalidad del centro.
? Hipertensión no controlada.
? Bloqueo de rama izquierdo o derecho completo.
13. Infección activa no controlada satisfactoriamente mediante tratamiento antibacteriano o antivírico.
14. Infección diagnosticada por el virus de la inmunodeficiencia humana o hepatitis B o C activa, u otra hepatopatía activa clínicamente relevante.
15. Poca predisposición a recibir las infusiones de hemoderivados establecidas en el protocolo.
16. En el caso de varones cuya pareja sexual sea una mujer con capacidad reproductora, falta de voluntad o incapacidad para utilizar un método anticonceptivo aceptable durante todo el periodo del estudio y como mínimo los 3 meses siguientes a la finalización del estudio.
17. En el caso de una mujer en edad fértil, falta de voluntad o incapacidad para utilizar un método anticonceptivo aceptable durante todo el periodo del estudio y al menos 3 meses después de la finalización del estudio:
? Se considerará que una mujer no tiene capacidad reproductora si es posmenopáusica (un mínimo de 2 años sin menstruación) o se ha sometido a esterilización quirúrgica (como mínimo, 1 mes antes del estudio).
? Solo se considerará aceptable la utilización conjunta de dos métodos anticonceptivos (uno de los cuales debe ser un método de barrera).
18. Resultado positivo en una prueba de embarazo.
19. Mujeres en periodo de lactancia.
20. Proceso patológico, enfermedad intercurrente grave u otra circunstancia que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del candidato como paciente del estudio, o interferir en los objetivos del estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy variable is overall survival, the time from randomization until death from any cause. |
| La variable principal de eficacia es la supervivencia global, el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from enrollment of first subject to the 280th event (death) will be approximately 22 months. |
| El tiempo transcurrido desde la inclusión del primer paciente hasta que se produzca el acontecimiento número 280 (muerte) será de aproximadamente 22 meses. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary variable is event-free survival, the time from randomization until documented disease progression/treatment failure, relapse, or death from any cause. |
| La variable secundaria es la supervivencia libre de acontecimientos, el tiempo desde la aleatorización hasta que se registra progresión de la enfermedad/fracaso del tratamiento, recaída o muerte por cualquier causa. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from enrollment of first subject to the 280th event (death) will be approximately 22 months. |
| El tiempo transcurrido desde la inclusión del primer paciente hasta que se produzca el acontecimiento número 280 (muerte) será de aproximadamente 22 meses. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Australia |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
