Clinical Trial Results:
A Phase 3 Open-Label Randomized Study of Quizartinib Monotherapy Versus Salvage Chemotherapy in Subjects with FLT3-ITD Positive Acute Myeloid Leukemia (AML) Refractory to or Relapsed after First-Line Treatment with or without Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) Consolidation
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Summary
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EudraCT number |
2013-004890-28 |
Trial protocol |
GB DE IT NL ES BE HU CZ HR PL |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
27 May 2020
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First version publication date |
22 Mar 2019
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AC220-007
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02039726 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1151-8078 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Daiichi Sankyo, Inc.
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Sponsor organisation address |
211 Mt. Airy Road, After May 1, 2017, Basking Ridge, United States, 07920
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Public contact |
Global Clinical Leader, Daiichi Sankyo, Inc., 1 9089926400,
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Scientific contact |
Global Clinical Leader, Daiichi Sankyo, Inc., 1 9089926400,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
22 Feb 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
22 Feb 2018
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to determine whether quizartinib monotherapy prolongs overall survival (OS) compared to salvage chemotherapy in subjects with FLT3-ITD positive AML who are refractory to or have relapsed within 6 months, after first-line AML therapy.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles of Good Clinical Practice, according to the ICH Harmonized Tripartite Guideline.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 May 2014
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy, Ethical reason, Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
31 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 118
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 3
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Worldwide total number of subjects |
367
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EEA total number of subjects |
188
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
269
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From 65 to 84 years |
98
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 367 patients who met the inclusion and none of the exclusion criteria were randomized (intent-to-treat population); 335 received study drug (Safety Analysis Set). A total of 32 patients (n=4 Quizartinib; n=28 salvage chemotherapy) did not receive treatment. | |||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Prior to randomization, the investigator was required to pre-select 1 of the 3 salvage chemotherapy regimens for each patient. Randomization was stratified by response to prior therapy (relapsed in ≤6 months [with or without HSCT] or refractory) and pre-selected salvage chemotherapy (high or low intensity chemotherapy) for all patients. | |||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Quizartinib | |||||||||||||||
Arm description |
Patients who were randomized to receive 20 or 30 mg Quizartinib tablets administered orally once daily. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Quizartinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
AC220
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tablet; 30 mg and 20 mg, Oral tablets for daily administration
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Arm title
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Salvage chemotherapy | |||||||||||||||
Arm description |
Patients who were randomized to receive salvage chemotherapy, such as low dose cytarabine (LoDAC); mitoxantrone, etoposide, and intermediate-dose cytarabine (MEC); or fludarabine, cytarabine, and granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) with idarubicin (FLAG-IDA), were administered during 28-day cycles. | |||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Salvage chemotherapy
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Standard of care
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion, Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Solution for intravenous (IV) or subcutaneous (SC) administration.
Standard of care, using commercially available product, per product packaging, including:
- low dose cytarabine (LoDAC);
- mitoxantrone, etoposide, and intermediate-dose cytarabine (MEC); or
- fludarabine, cytarabine, and granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) with idarubicin (FLAG-IDA).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Quizartinib
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Reporting group description |
Patients who were randomized to receive 20 or 30 mg Quizartinib tablets administered orally once daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Salvage chemotherapy
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Reporting group description |
Patients who were randomized to receive salvage chemotherapy, such as low dose cytarabine (LoDAC); mitoxantrone, etoposide, and intermediate-dose cytarabine (MEC); or fludarabine, cytarabine, and granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) with idarubicin (FLAG-IDA), were administered during 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Quizartinib
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Reporting group description |
Patients who were randomized to receive 20 or 30 mg Quizartinib tablets administered orally once daily. | ||
Reporting group title |
Salvage chemotherapy
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Reporting group description |
Patients who were randomized to receive salvage chemotherapy, such as low dose cytarabine (LoDAC); mitoxantrone, etoposide, and intermediate-dose cytarabine (MEC); or fludarabine, cytarabine, and granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) with idarubicin (FLAG-IDA), were administered during 28-day cycles. | ||
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End point title |
Overall Survival in Patients That Received Quizartinib Versus Salvage Chemotherapy | ||||||||||||
End point description |
Overall survival was assessed in the Intent-to-treat analysis set is defined as the time (in weeks) from the date of randomization to the date of death due to any cause. Median and quartiles are calculated using the Kaplan-Meier method.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At approximately 3 years, 9 months
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Statistical analysis title |
Hazard Ratio (Relative to Salvage Chemotherapy) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified analysis - stratification factors include prior therapy and response (Relapsed in ≤6 months (not post-HSCT), Refractory, or relapsed in ≤6
months post allogeneic HSCT), and pre-selected chemotherapy (High intensity chemotherapy [MEC or FLAG-IDA], or low intensity chemotherapy [LoDAC])
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Comparison groups |
Quizartinib v Salvage chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
367
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.0185 | ||||||||||||
Method |
p-value for HR=1 (1-Sided) | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.758
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.584 | ||||||||||||
upper limit |
0.983 | ||||||||||||
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End point title |
Event-free survival in Patients That Received Quizartinib Versus Salvage Chemotherapy | ||||||||||||
End point description |
Event-free survival was assessed in the Intent-to-treat analysis set and is defined as the time (in weeks) from randomization until documented refractory disease, relapse after complete composite remission (CRc), or death from any cause, whichever is observed first.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At approximately 3 years, 9 months
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Statistical analysis title |
Hazard Ratio (Relative to Salvage Chemotherapy) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified analysis - Stratification factors include prior therapy and response (Relapsed in ≤6 months not post-HSCT, Refractory, or relapsed in
≤6 months post allogeneic HSCT), and pre-selected chemotherapy (high intensity chemotherapy [MEC or FLAG-IDA], or low intensity chemotherapy [LoDAC]).
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Comparison groups |
Quizartinib v Salvage chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
367
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.2034 | ||||||||||||
Method |
p-value for HR=1 (1-sided) | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.898
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.697 | ||||||||||||
upper limit |
1.157 | ||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) were collected from the first dose of study drug to 30 days after the last dose (or longer if assessed as treatment related). All safety events are reported for patients in the Safety Analysis Set.
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Adverse event reporting additional description |
Differences in treatment regimens make the TEAE collection period span multiple 28-day cycles in the quizartinib arm and only 1-2 weeks in the salvage chemotherapy arm. .
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Quizartinib
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Reporting group description |
Patients who were randomized to receive 20 or 30 mg Quizartinib tablets administered orally once daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Salvage chemotherapy
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Reporting group description |
Patients who were randomized to receive salvage chemotherapy, such as low dose cytarabine (LoDAC); mitoxantrone, etoposide, and intermediate-dose cytarabine (MEC); or fludarabine, cytarabine, and granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) with idarubicin (FLAG-IDA), were administered during 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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24 Dec 2013 |
The original protocol was amended prior to submission to the IND to incorporate the FDA’s concurrence of the proposed dosing regimen. Protocol Amendment 1 was the first protocol disseminated to IRBs and investigators. |
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26 May 2015 |
- Increased in the study duration to 36 months.
- Clarified that quizartinib should be taken in the morning.
- Changed the dose escalation schedule.
- Changed the schedule for assessment of response.
- FLT3-ITD allelic ratio cut-off changed to ≥3% from >3%.
- Eligibility criteria clarified to state that subjects must be in first relapse or refractory (have not achieved a remission) to chemotherapy. Definition of duration of remission modified to allow the enrollment of subjects who relapsed 6 months after allogeneic transplant.
- Bradycardia of less than 50 bpm added to the exclusion criteria.
- Clarified the period to avoid pregnancy in the exclusion criteria.
- The exclusion criterion of presence of a FLT3 D835 mutation at study enrollment was changed to exclude prior treatment with a FLT3 targeted therapy, including sorafenib or investigational FLT3 inhibitors. There were no changes in samples size due to this amendment.
- Updated the packaging and storage information.
- Added a table of P-glycoprotein inhibitors and inducers,
- Added the requirement for a urine pregnancy test every 3 months during the treatment phase in women of child-bearing potential.
- Specified that optional pharmacogenomic and pharmacoproteomic samples collected before dosing on Day 1 of Cycle 1 and at the end of treatment visit will be used for DNA, RNA, and PBMC isolation, in subjects who provided consent.
- Clarified that an EOT case report form must be completed for subjects who discontinue quizartinib in order to proceed to HSCT. Clarified that for subjects receiving chemotherapy, the EOT visit is Day 29 of the last cycle.
- Added an assessment of concomitant medications at the 30-Day Follow-up visit. |
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06 Oct 2015 |
- Changed the sponsor from Ambit Biosciences to DSI in all regions except Europe and to Daiichi Sankyo Development Limited in Europe.
- Updated the total number of potential sites.
- Clarified the following: age requirement, in inclusion criterion 2; that a local FLT3-ITD test may be used for enrollment after discussion with the Medical Monitor, if the central laboratory results are not available when the subject requires treatment initiation, in inclusion criterion 5; and that cases where subjects have been randomized and the FLT3-ITD local and central laboratory results were discordant, the subjects were permitted to continue quizartinib/salvage chemotherapy dosing.
- Clarified that the sponsor will not have access to aggregate efficacy data, except when data from both treatment arms are combined.
- Removed “Dispensing of quizartinib” and captured it as a footnote in the Schedules of Activities and Assessments.
- Clarified expectations of when ECGs should occur.
- Removed the detailed definition of the secondary efficacy endpoint. This information was included in statistical analysis plan.
- Explained that Grade 3 or 4 QTcF prolongation events (average of triplicate ECG determinations by the central reading) should be reported within 24 hours. |
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19 Nov 2015 |
Updated exclusion criterion 9 to clarify that prior treatment with the multi-kinase
inhibitor, midostaurin, was permitted. |
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04 May 2016 |
- Listed Daiichi Sankyo, Inc. as global sponsor due to organizational change in Europe.
- Added information and clarified inclusion/exclusion criteria
- Changed food and drug restrictions due to new data
- Removed IB information
- Updated the clinical exposure data
- Added the following statement to the overall study design and plan, “the sponsor may allow subjects who did not receive quizartinib to crossover to the quizartinib monotherapy arm after database lock if the safety parameters in the eligibility criteria are met.”
- Corrected the day of the planned quizartinib dose increase from Cycle 2 Day 2 to Cycle 2 Day 1.
- Added that Competent Authority officials may identify conditions warranting study termination or site closure
- Clarified and harmonized drug description, packaging, storage conditions and accountability
- Changed ECG and PK sample collection times based on new information
- Clarified that subjects undergoing HSCT will be evaluated by phone for the 30-Day Follow-up and Long-Term Follow-up |
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15 Aug 2016 |
- Made all necessary changes to switch the study design from an adaptive design to a traditional group sequential design
- Increased the planned number of subjects to 363 to reach 280 events in a reasonable time
- Adjusted efficacy objectives and endpoints to measure duration of CR and CRc
- Changed protocol text to ensure descriptions and analysis of efficacy and safety endpoints were consistent throughout the protocol and the SAP
- Revised planned analyses for subjects who underwent HSCT and removed pharmacoeconomic analysis
- Clarified definition and added guidance for withdrawal of consent and lost to follow-up
- Corrected ANC and/or platelet counts to match the Cheson IWG Response criteria
- Clarified reporting requirements for SAE of QTcF prolongation
- Defined sub-groups to be analyzed for primary and secondary efficacy endpoints
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30 Jun 2017 |
- Removed AC220 throughout as this refers to the salt form (quizartinib dihydrochloride) and not the freebase (quizartinib), and corrected to quizartinib throughout.
- Updated the Sponsor address and information for the DSI Medical Monitor.
- Added a statement that the tasks performed by the SAC and the DMC during the interim analysis will be documented in the Interim Analysis Plan.
- Added that safety data will be summarized by pre-defined sub-groups.
- Clarified the definition and classification criteria for “No Response” subjects.
- Provided a summary of findings from the Phase 1 Study of quizartinib following HSCT (Study 2689-CL-0011).
- Added specific screening procedures, inclusion and exclusion criteria and schedule of activities and assessments for subjects crossing over from salvage chemotherapy to quizartinib.
- Changed the site of peripheral blood screenings for FLT3-ITD testing from “Genoptix” to “Navigate BioPharma Services, Inc.”
- Changed the frequency of urine pregnancy tests from monthly to every 3 months in subjects receiving quizartinib after HSCT
- Added instructional language for subjects who discontinue salvage chemotherapy and do not qualify for cross-over
- Added a description of the methodology for the Navigate FLT3-ITD mutation assay |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
