E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Relapsed or refractory Waldenstrom?s Macroglobulinemia |
Macroglobulinemia de Waldenström recidivante o resistente |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Leukemia or Lymphoma |
Leucemia o linfoma |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10047804 |
E.1.2 | Term | Waldenstrom's macroglobulinaemia recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of the addition of ibrutinib to rituximab on progression-free survival (PFS) assessed by an independent review committee (IRC) in subjects with previously treated Waldenstrom?s Macroglobulinemia WM. Efficacy evaluations will be based on the modified Consensus Response Criteria from the VIth International Workshop for WM (NCCN 2014). |
Evaluar el efecto de la adición de ibrutinib a rituximab sobre la supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por un comité de revisión independiente (CRI) en sujetos con macroglobulinemia de Waldenström (MW) tratados previamente. La evaluación de la eficacia se basará en los criterios de respuesta de consenso modificados del VI Taller internacional sobre MW (IWWM, International Workshop for WM) (NCCN 2014). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy To compare the treatment arms in terms of the following: - Overall Response Rate (ORR) assessed by IRC (? PR; according to the modified VIth International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia (IWWM) [NCCN 2014] criteria). - Hematological improvement measured by hemoglobin. - Time to next treatment (TTnT).Overall survival (OS).
Safety - To evaluate the safety and tolerability of ibrutinib when combined with rituximab therapy compared to rituximab in combination with placebo. |
Eficacia Comparar los grupos de tratamiento en cuanto a todo lo siguiente: - Tasa de respuesta global (TRG) evaluada por el CRI (mayor o igual Respueta Parcial (RP); con arreglo a los criterios modificados del VI IWWM [NCCN 2014]). - Mejoría hematológica medida mediante la hemoglobina. - Tiempo hasta el siguiente tratamiento (THST). Supervivencia global (SG).
Seguridad - Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ibrutinib cuando se combina con rituximab en comparación con rituximab en combinación con placebo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
An open-label ibrutinib substudy (Arm C) is included to further investigate the safety and efficacy of ibrutinib monotherapy in subjects with WM who would otherwise be excluded from the randomized study because they are considered refractory to the last prior rituximab containing therapy. PFS, ORR, hematological improvement measured by hemoglobin, TTnT, FACTAn, OS and other efficacy parameters as well as safety analyses will be summarized descriptively for Arm C. No comparator analysis will be done with Arms A or B. |
Se ha incluido un subestudio abierto de ibrutinib (Grupo C) para investigar más a fondo la seguridad y la eficacia de ibrutinib en monoterapia en sujetos con MW que de lo contrario serían excluidos en el estudio aleatorizado porque se les considere resistentes al último tratamiento previo con rituximab.
SSP, TRG, mejoría hematológica medida mediante la hemoglobina, THST, Evaluación funcional del tratamiento del cáncer anemia y cansancio (FACT An), SG y otros parámetros de eficacia, así como los análisis de la seguridad, se resumirán de forma descriptiva en el grupo C. No se realizarán análisis de comparación con los grupos A o B. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
For the Randomized Study (Arm A and Arm B):
- Previously treated for Waldenstrom?s macroglobulinemia and have either documented disease progression or had no response (stable disease) to the most recent treatment regimen. - Centrally confirmed clinicopathological diagnosis of WM in accordance with the consensus panel of the Second International Workshop on WM (Owen 2003). - Measurable disease defined as serum monoclonal IgM >0.5 g/dL. - Symptomatic disease meeting at least 1 of the recommendations from the Second International Workshop on Waldenström Macroglobulinemia for requiring treatment (Kyle 2003). - Adequate hematologic function. - Adequate hepatic and renal function. - PT/INR <=1.5 x ULN and PTT (aPTT) <= 1.5 x ULN. - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of <=2. Ethical/Other
For the Open-label Substudy Treatment Arm C: To be enrolled in the substudy, each potential subject must meet all of the inclusion criteria defined in Protocol Section 4.1.1 (Arm A & Arm B). IN ADDITION, the following criterion must be met: 1. Disease that is refractory to the last prior rituximab-containing therapy defined as either - Relapse after the last rituximab-containing therapy <12 months since last dose of rituximab, OR - Failure to achieve at least a MR after the last rituximab-containing therapy. |
Para el estudio aleatorizado (grupos A y B) 1. Tratamiento previo para la macroglobulinemia de Waldenström y progresión documentada de la enfermedad o ausencia de respuesta (enfermedad estable) al régimen de tratamiento más reciente. 2. Diagnóstico anatomoclínico de MW, confirmado de manera centralizada, de acuerdo con el grupo de consenso del segundo Taller internacional sobre MW (Owen 2003). 3. Enfermedad mensurable, definida como una IgM monoclonal en suero > 0,5 g/dl. 4. Enfermedad sintomática que cumpla al menos una de las recomendaciones del segundo Taller internacional sobre MW respecto a la necesidad de tratamiento (Kyle 2003): 5. Función hematológica adecuada 6. Función hepática y renal adecuada 7. Tiempo de protrombina (TP/INR) < = 1,5 veces al Límite Superior de la Normalidad (LSN) y Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) (Tiempo de tromboplastina parcial activado TTPa) <= 1,5 veces al LSN. 8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2. Éticos/otros
Para el subestudio abierto (grupo C de tratamiento)
Para poder participar en el subestudio, los sujetos deberán cumplir todos los criterios de inclusión definidos en la Sección 4.1.1. del protocolo (grupo A y grupo B) ADEMÁS, deberá cumplirse el siguiente criterio: 1. Enfermedad resistente al último tratamiento previo con rituximab, definida como - Recidiva después del último tratamiento con rituximab < 12 meses desde la última dosis de rituximab O BIEN - Imposibilidad de lograr, como mínimo, una Resonancia Magnética (RM) después del último tratamiento con rituximab. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known involvement of the central nervous system by WM. - Disease that is refractory to the last prior rituximab-containing therapy defined as either - Relapse after the last rituximab-containing therapy <12 months since last dose of rituximab, OR - Failure to achieve at least a MR after the last rituximab-containing therapy. If the subject meets this exclusion criterion and therefore is excluded from the main randomized study, participation in the non randomized substudy (Arm C) may be considered (Section 4.2) - Rituximab treatment within the last 12 months before the first dose of study drug. - Known anaphylaxis or IgE-mediated hypersensitivity to murine proteins or to any component of rituximab. - Prior exposure to ibrutinib or other BTK inhibitors. - Received any WM-related therapy (eg, chemotherapy, immunotherapy, investigational drug) <= 30 days prior to first administration of study treatment. - Known bleeding disorders (eg, von Willebrand?s disease) or hemophilia. - History of stroke or intracranial hemorrhage within 12 months prior to enrollment. - Known history of infection with human immunodeficiency virus (HIV). - History of active or chronic infection with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV) . - Any uncontrolled active systemic infection. - Major surgery (as defined in Section 6.2.2) within 4 weeks of first dose of study drug. - Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction that, in the investigator?s opinion, could compromise the subject?s safety or put the study outcomes at undue risk. - Significant screening electrocardiogram (ECG) abnormalities. - Currently active, clinically significant cardiovascular disease. - Unable to swallow capsules or malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function. - Concomitant use of warfarin or other Vitamin K antagonists. - Requires treatment with a strong cytochrome P450 (CYP) 3A inhibitor.
The exclusion criteria for the substudy are identical to those of the main randomized study as described in Protocol Section 4.1.2, EXCEPT for criteria 2, 3, and 4, which are related to prior rituximab use and do not apply for the substudy Arm C. |
- Afectación conocida del sistema nervioso central por la MW. - Enfermedad resistente al último tratamiento previo con rituximab, definida como - Recidiva después del último tratamiento con rituximab < 12 meses desde la última dosis de rituximab O BIEN - Imposibilidad de lograr, como mínimo, una RM después del último tratamiento con rituximab. Si el sujeto cumple este criterio de exclusión y, por consiguiente, resulta excluido del estudio principal aleatorizado, podrá contemplarse su participación en el subestudio no aleatorizado (grupo C) (Sección 4.2) - Tratamiento con rituximab en los 12 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio. - Anafilaxia o hipersensibilidad mediada por IgE a proteínas murinas o a cualquiera de los componentes de rituximab. - Exposición previa a ibrutinib u otros inhibidores de BTK. - Recepción de cualquier tratamiento relacionado con la MW (por ejemplo, quimioterapia, inmunoterapia o fármaco en investigación)<= 30 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio. - Trastornos hemorrágicos conocidos (por ejemplo, enfermedad de von Willebrand) o hemofilia. - Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 12 meses previos a la inclusión. - Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). - Antecedentes de infección activa o crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) o B (VHB). - Cualquier infección sistémica activa no controlada. - Intervención de cirugía mayor (según se define en la Sección 6.2.2) en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio. - Cualquier enfermedad, trastorno médico o disfunción orgánica potencialmente mortal que, en opinión del investigador, podría poner en peligro la seguridad del sujeto o entrañar un riesgo injustificado para los resultados del estudio. - Anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de selección - Enfermedad cardiovascular clínicamente importante y activa en la actualidad. - Incapacidad de tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente a la función gastrointestinal. - Uso concomitante de warfarina u otro antagonista de la vitamina K - Necesidad de tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A
Los criterios de exclusión para el subestudio son idénticos a los del estudio principal aleatorizado que se describen en la Sección 4.1.2, EXCEPTO los criterios 2, 3 y 4, que están relacionadas con el uso previo de rituximab y no son aplicables al subestudio (grupo C). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival (PFS) assessed by an independent review committee (IRC), which is defined as duration from the date of randomization to the date of disease progression or death, whichever is first reported, assessed according to the modified VIth IWWM (NCCN 2014) criteria. |
SSP, evaluada por el CRI, que se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de progresión de la enfermedad o muerte, lo que se comunique primero, evaluada conforme a los criterios del VIth IWWM modificados (NCCN 2014). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Refer to protocol section 10.6.1. |
Refiéranse a la sección 10.6.1 del protocolo |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Multiplicity adjustment will be made in a sequential hierarchical manner based on a closed testing procedure as outlined in protocol section 10.8 (interim analysis) to control the overall type 1 error.
- Overall response rate (ORR) defined as the proportion of subjects who achieve Partial response (PR) or better according to the modified VIth IWWM (NCCN 2014) criteria as assessed by IRC. - Hematological improvement as measured by change from baseline hemoglobin level. - Time-to-next treatment (TTnT) as measured from the date of randomization to the start date of any subsequent WM treatment. - Overall survival (OS) as measured from the date of randomization to the date of the subject's death from any cause. |
Se hará un ajuste por multiplicidad de forma jerárquica secuencial basándose en un procedimiento de evaluación cerrado tal como se describe en la Sección 10.8 (análisis intermedio) para controlar el error de tipo 1 global.
- Tasa de respuesta global (TRG) definida como la proporción de pacientes que alcanzar respuesta parcial (RP) o mejor con arreglo a los criterios modificados del VI IWWM [NCCN 2014]) según la evaluación del Comité de Revisión Independiente (CRI). - Mejoría hematológica medida mediante la variación con respecto a la concentración de hemoglobina basal. - Tiempo hasta el siguiente tratamiento (THST) se medirá desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de inicio de cualquier tratamiento posterior contra la MW - Supervivencia global (SG) se medirá desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte del sujeto por cualquier causa. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Refer to protocol section 10.6.2. |
Refiéranse a la sección 10.6.2 del protocolo. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
France |
Germany |
Greece |
Italy |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of study will occur approximately 3 years after the last subject is randomized, or the Sponsor terminates the study, whichever comes first.
At the time of the study closure, a survival sweep will be conducted. All subjects who are on study and not known to have died prior to the survival sweep will be contacted at that time. |
El final del estudio tendrá lugar aproximadamente 3 años después de la aleatorización del último sujeto o cuando el promotor dé por terminado el estudio, lo que ocurra antes. En el momento del cierre del estudio, se hará un "barrido" de supervivencia. En ese momento se contactará con todos los sujetos que sigan en el estudio y no hayan fallecido antes del barrido de supervivencia. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |