Clinical Trial Results:
iNNOVATE Study: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Ibrutinib or Placebo in Combination with Rituximab in Subjects with Waldenstrom’s Macroglobulinemia
Summary
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EudraCT number |
2013-005478-22 |
Trial protocol |
IT DE ES GR GB |
Global end of trial date |
07 Nov 2019
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
05 Nov 2020
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First version publication date |
24 Feb 2019
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PCYC-1127-CA
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02165397 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pharmacyclics
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Sponsor organisation address |
995 East Arques Avenue, Sunnyvale, United States, 94085-4521
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Public contact |
Medical Monitor, Pharmacyclics, Incorporated
Lori Styles
995 East Arques Avenue
Sunnyvale CA
94085-4521
US, 001 4082153770, lstyles@pcyc.com
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Scientific contact |
Medical Monitor, Pharmacyclics, Incorporated
Lori Styles
995 East Arques Avenue
Sunnyvale CA
94085-4521
US, 001 4082153770, lstyles@pcyc.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Dec 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Nov 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the effect of the addition of ibrutinib to rituximab on progression-free survival (PFS) assessed by an independent review committee (IRC) in subjects with Waldenstrom`s Macroglobulinemia WM. Efficacy evaluations will be based on the modified Consensus Response Criteria from the VIth International Workshop for WM (NCCN 2014).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origins in the Declaration of Helsinki and that are consistent with Good Clinical Practices and applicable regulatory requirements, with the exception of the issues discussed in Section 4.4 of the CSR. These issues/non-conformances did not have an impact on the overall conclusions of this study
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 Jul 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 27
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Worldwide total number of subjects |
181
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EEA total number of subjects |
110
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
72
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From 65 to 84 years |
99
|
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85 years and over |
10
|
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Recruitment
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Recruitment details |
Multi-center, 1:1 randomized Phase 3 comparing ibrutinib and rituximab to placebo and rituximab conducted in 48 sites, (10 in the US, 30 in Europe, 4 in Canada and 4 in Australia). In addition, an open-label substudy was included to further investigate the safety and efficacy of ibrutinib in subjects refractory to treatment with rituximab. | ||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Eligible subjects were ≥ 18 years of age with untreated WM or previously treated WM. During the screening phase, the subjects’ eligibility was to be determined. Eligible subjects must have had clinicopathological diagnosis of WM confirmed by central pathology review and in accordance with the consensus panel of the Second IWWM. | ||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Double-blind study: subjects, investigators, and the Sponsor’s study team members were blinded to treatment assignment. Data that could potentially unblind the treatment assignment (ie, study drug plasma concentrations) was to be handled with special care to ensure that the integrity of the blind was maintained and the potential for bias minimized.
This included making special provisions, such as segregating the data in question from view by the investigators and the team involved in the study.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ibrutinib and Rituximab | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects receiving ibrutinib and rituximab in combination. | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
Rituximab 375 mg/m^2 IV was administered per package insert instructions weekly for 4 consecutive weeks, followed by a second 4-week rituximab course after a 3-month interval (Day 1 of Weeks 1-4 and Weeks 17-20 (total of 8 infusions of rituximab).
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Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ibrutinib was administered daily at a dose of 420 mg (3 capsules of 140 mg) until progression, discontinuation due to toxicity or other reasons to discontinue treatment.
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Arm title
|
Placebo and Rituximab | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects receiving placebo and rituximab in combination. | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
Rituximab 375 mg/m^2 IV was administered per package insert instructions weekly for 4 consecutive weeks, followed by a second 4-week rituximab course after a 3-month interval (Day 1 of Weeks 1-4 and Weeks 17-20 (total of 8 infusions of rituximab).
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo was administered as capsules identical to ibrutinib until progression, discontinuation due to toxicity or other reasons for discontinuation of treatment.
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Arm title
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Open-label ritux refractory arm | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects (rituximab refractory) in this arm were treated with ibrutinib 420 mg monotherapy in an open-labeled substudy independently of the 2 randomized main treatment arm (R+I and R+P) | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ibrutinib was administered daily at a dose of 420 mg (3 capsules of 140 mg) until disease progression, discontinuation due to toxicity or other reasons to discontinue treatment.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ibrutinib and Rituximab
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Reporting group description |
Subjects receiving ibrutinib and rituximab in combination. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo and Rituximab
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Reporting group description |
Subjects receiving placebo and rituximab in combination. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Open-label ritux refractory arm
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Reporting group description |
Subjects (rituximab refractory) in this arm were treated with ibrutinib 420 mg monotherapy in an open-labeled substudy independently of the 2 randomized main treatment arm (R+I and R+P) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ibrutinib and Rituximab
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Reporting group description |
Subjects receiving ibrutinib and rituximab in combination. | ||
Reporting group title |
Placebo and Rituximab
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Reporting group description |
Subjects receiving placebo and rituximab in combination. | ||
Reporting group title |
Open-label ritux refractory arm
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Reporting group description |
Subjects (rituximab refractory) in this arm were treated with ibrutinib 420 mg monotherapy in an open-labeled substudy independently of the 2 randomized main treatment arm (R+I and R+P) |
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End point title |
Progression free survival (54 month landmark) | ||||||||||||||||
End point description |
KM point estimates of the PFS rate per IRC assessment at 54 months.
PFS is defined as time from the date of randomization to the date of first IRC-confirmed disease progression (PD) or date of death due to any cause, whichever occurs first, regardless of the use of subsequent antineoplastic therapy prior to documented PD or death.
As the median PFS was not reached in the Ibr+R arm (38.7 months in the open-label ritux refractory arm, 20.3 months in the Pbo+R arm), PFS rates at 54 months are presented.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Results at a median time on study of 49.7 months for Ibr+R and Pbo+R and 57.9 months for the open-label ritux refractory arm.
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|
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Statistical analysis title |
Progression free survival (PFS) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The treatment effect was tested with a stratified log rank test. The hazard ratio and its 95% confidence interval were based on a Cox regression model stratified by the randomization stratification factors.
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Comparison groups |
Placebo and Rituximab v Ibrutinib and Rituximab
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
150
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.25
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.148 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.42 |
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End point title |
Response rate (CR, VGPR, PR) | ||||||||||||||||
End point description |
Response rate is defined as proportion of subjects achieving a best overall response of confirmed CR, VGPR, or PR per the IRC assessment at or prior to initiation of subsequent antineoplastic therapy
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Response rate at a median time on study of 49.7 months for Ibr+R and Pbo+R and 57.9 months for the open-label ritux refractory arm.
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Statistical analysis title |
Response Rate | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Response rate was compared using Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) chi-square test.
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Comparison groups |
Ibrutinib and Rituximab v Placebo and Rituximab
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
150
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Rate ratio | ||||||||||||||||
Point estimate |
2.526
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.753 | ||||||||||||||||
upper limit |
3.639 |
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End point title |
Time to next treatment (54 month landmark) | ||||||||||||||||
End point description |
TTnT is defined as time from the date of randomization to the start date of any subsequent WM treatment. As the median TTnT was not reached in the Ibr+R and the open-label ritux refractory arm (18.1 months in the Pbo+R arm), TTnT rates at 54 months are presented.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Results at a median time on study of 49.7 months for Ibr+R and Pbo+R and 57.9 months for the open-label ritux refractory arm.
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|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to next treatment (TTnT) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Ibrutinib and Rituximab v Placebo and Rituximab
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
150
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.102
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.049 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.212 |
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End point title |
Rate of sustained improvement in hemoglobin | ||||||||||||||||
End point description |
Proportion of subjects achieving a sustained improvement in hemoglobin (Hgb) at or prior to initiation of subsequent antineoplastic therapy. Hgb improvement is defined as an increase of ≥ 2 g/dL over baseline regardless of baseline value, or an increase to >11 g/dL with a ≥0.5 g/dL improvement if baseline is ≤ 11 g/dL. Sustained Hgb improvement is defined as improvement that is sustained continuously for ≥ 56 days (8 weeks) without blood transfusion or growth factors.
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Sustained improvement in hemoglobin at a median time on study of 49.7 months for Ibr+R and Pbo+R and 57.9 months for the open-label ritux refractory arm.
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|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Rate of sustained improvement in hemoglobin | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Ibrutinib and Rituximab v Placebo and Rituximab
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
150
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||
Parameter type |
Rate ratio | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.813
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.357 | ||||||||||||||||
upper limit |
2.421 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
FACIT-Fatigue Subscale Score | ||||||||||||||||
End point description |
Proportion of subjects with ≥ 3 points increase from baseline by Week 25 in fatigue experience score.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Results for 25 weeks of treatment.
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|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
FACIT-Fatigue Subscale Score | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Ibrutinib and Rituximab v Placebo and Rituximab
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
150
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.1059 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.238
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.955 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.603 |
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|||||||||||||||||
End point title |
Overall Survival (54 months landmark) | ||||||||||||||||
End point description |
As the median overall survival has not been reached in none of the arms, the Kaplan-Meier estimates at 54 months are presented.
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||||||
End point timeframe |
Results at a median time on study of 49.7 months for Ibr+R and Pbo+R and 57.9 months for the open-label ritux refractory arm.
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||||||||||||||||
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|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall survival (54 months landmark analysis) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Ibrutinib and Rituximab v Placebo and Rituximab
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
150
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.643 [1] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.808
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.328 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.99 | ||||||||||||||||
Notes [1] - p-value is from unstratified logrank test. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug up to 30 days after the last dose of study drug
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.1
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Reporting groups
|
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Reporting group title |
ibrutinib and rituximab
|
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Reporting group description |
Subjects who received ibrutinib and rituximab in combination | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo and Rituximab
|
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Reporting group description |
subjects who received placebo and rituximab in combination | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Open-label ritux refractory arm
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Reporting group description |
Subject in this arm were treated with ibrutinib 420 mg monotherapy in an open-labeled substudy independently of the 2 randomized main treatment arm (R+I and R+P) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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07 Mar 2014 |
Added open-label substudy treatment arm for subjects refractory to the last prior
rituximab-containing therapy in alignment with the scientific advice received from the European Medicines Agency (subjects not suitable for Ibr+R or Pbo+R treatment in the randomized study may be enrolled into the substudy to received single-agent ibrutinib), with efficacy and safety to be descriptively summarized and analyzed separately from the randomized treatment arms.
• Revised inclusion criteria to allow ECOG PS status of 2.
• Changed a randomization factor from prior rituximab exposure (yes vs. no) to ECOG PS (0-1 vs. 2) to ensure treatment balance for subjects with ECOG PS of 2.
• Changed FACT-An from a secondary to an exploratory objective. |
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09 Feb 2015 |
• Allowed inclusion of subjects with untreated WM.
• Updated the number of prior systemic treatment regimens for stratification from 1-2 vs. ≥3 to 0 vs. 1-2 vs. ≥3 to maintain balance between the 2 randomized treatment arms with regard to the addition of previously untreated subjects.
• Revised the O’Brien-Fleming boundary from 60% (~42 PFS events) to 70% (~50 PFS events) for the interim analysis for the randomized arms.
• Added new or additional guidance or information on the use of anticoagulants, antiplatelets, prednisone or equivalent, P-glycoprotein substrates, dose modifications for subjects with hepatic impairment, and major hemorrhage. |
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09 Oct 2015 |
• Updated enrollment criteria to allow for the inclusion of subjects with abnormal coagulation results unrelated to coagulopathy or bleeding disorders due to interfering substances.
• Clarified enrollment criteria abstinence language.
• Updated enrollment criteria for next-line ibrutinib therapy to allow involvement of CNS by WM.
• Added planned subgroup analyses to be conducted for the PFS primary efficacy endpoint.
• Updated risk sections and CYP3A section to align with current version of IB. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |