| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Resectable pancreatic cancer |
| Resektables Pankreaskarzinom |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Resectable pancreatic cancer |
| Resektabler Bauchspeicheldrüsenkrebs |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033608 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic cancer resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Disease free survival (DFS) rate assessed by imaging 18 months after randomization (improvement of DFS rate at 18 months in both arms to ≥ 55%) |
| Krankheitsfreie Überlebensrate (DFS) 18 Monate nach der Randomisierung nachgewiesen per Bildgebung (Verbesserung der DFS Rate in beiden Armen ≥ 55%) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Effect of neoadjuvant nab-Pac./Gem. on tumor response according to RECIST 1.1, histological tumor regression and R0 resection rate as defined in the German S3 guidelines
• Effect of perioperative or adjuvant nab-Pac./Gem. on 3 year DFS and OS 3 Year after randomization • Safety of perioperative and adjuvant nab-Pac./Gem.
• Potential association between tumor regression and R0 resection rate, DFS, OS and biomarkers in the perioperative arm
• Pre- and postoperative morbidity and mortality
• Dropout rate due to toxicity
• Disease progression during neoadjuvant therapy
• R0 and R1 resection rate as assessed according to the German S3 guidelines
• Correlation of tumor regression and R0 resection rate with response according to Recist 1.1 in the perioperative study arm
• Overall survival (OS)
• First site of tumor recurrence
• Health related quality of life.
• Correlation of DFS, OS and tumor regression with pharmacogenomic markers, tumor biomarkers and molecular analyses. |
• Effekt von neoadjuvanter Therapie mit nab-Pac./Gem.auf das Tumoransprechen gem. RECIST, histolog. Tumorregression u. R0 Resektionsrate
• Effekt der perioperativen o. adjuv. Therapie mit nab-Pac./Gem. über 3 Jahre auf krankheitsfreies Überleben (DFS) u. Gesamtüberleben
• Beurteilung der Sicherheit der neoadjuvanten u. adjuvanten Therapie mit nab-Pac./Gem.
• Potentieller Zusammenhang zw. Tumorregression u. R0 Resektionsrate, DFS, OS und Biomarkern im neoadjuvanten Arm
• Prä- u. postoperative Morbidität und Mortalität
• Abbruchrate auf Grund der Toxizität
• Krankheitsfortschritt während der neoadjuvanten Therapie
• R0 u. R1 Resektionsrate
• Korrelation der Tumorprogression u. der R0 Resektionsrate mit Ansprechrate gem. RECIST 1.1 bei der neoadjuvanten Therapie
• Gesamtüberleben (OS)
• Lokalisation des ersten Rezidives
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
• Korrelation von DFS, OS u. Tumorregression mit pharmakogenomischen Markern, Tumor-Biomarkern und molekularen Analysen |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically or cytological confirmed clearly resectable ductal adenocarcinoma of the pancreas (PDAC) ≤ cT3 with no prior tumor specific treatment.
• No evidence of metastases to distant organs (e.g. liver, peritoneum, lung).
• Resectable tumor: Determination of resectability based on spiral CT scans with both oral and i.v. contrast enhancement or on MRI using a recent consensus definition (Resectability: Clear fat planes around the celiac artery, hepatic artery and superior mesenteric artery).
•Measurable tumor according to RECIST 1.1
• ECOG performance status 0 or 1
• Creatinine clearance ≥ 30 ml/min
• Serum total bilirubin level ≤ 2.5 x ULN (not necessary for enrollment or randomization, but before start of neoadjuvant chemotherapy)
• Transaminases (ALT and AST) ≤ 2.5 x ULN (not necessary for enrollment or randomization, but before start of neoadjuvant chemotherapy)
• In case of biliary obstruction, biliary decompression is required if the patient was randomized to recieve neoadjuvant Chemotherapy (arm A).
• White blood cell count ≥ 3.5 x 106/ml, neutrophil granulocytes count ≥ 1,5 x 106/ml, platelet count ≥ 100 x 106/ml
• Signed informed consent incl. participation in translational research
• Age ≥ 18 years |
• Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes eindeutig resektables duktuales Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ≤ T3 ohne vorherige tumorspezifische Behandlung.
• Kein Nachweis von Fernorganmetastasen (z.B. in Leber, Peritoneum, Lunge)
• Resektabilität des Tumors, bestimmt durch Spiral-CT mit oraler und i.v. Kontrastverstärkung oder durch MRT. Kriterien der Resektabilität gemäß den Richtlinien der deutschen S3 Leitlinie
• Messbarer Tumor nach RECIST 1.1
• Allgemeinzustand (ECOG) 0 oder 1
• Kreatinin Clearance ≥ 30 ml/min
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 2.5 x ULN (nicht notwendig für Einschluss oder Randomisierung, aber vor Start der neodjuvanten Chemotherapie)
• ALT und AST ≤ 2.5 x ULN (nicht notwendig für Einschluss oder Randomisierung, aber vor Start der neodjuvanten Chemotherapie)
• Bei Gallen(gangs)obstruktion ist eine biliäre Dekompression erforderlich, falls der Patient zu einer neoadjuvanten Chemotherapie (Arm A) randomisiert wird.
• Leukozyten ≥ 3.5 x 106/ml, Neutrophile Granulozyten ≥ 1,5 x 106/ml, Thrombozyten ≥ 100 x 106/ml
• Unterzeichnete Einwilligungserklärung inkl. Teilnahme an der Translationalen Forschung
• Alter ≥ 18 Jahre |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Borderline resectable PDAC by radiologic criteria
• Papillary cancer
• Neuroendocrine Cancer
• Tumor specific pre-treatment
• Local recurrence
• Peritoneal or other distant metastases
• Radiographic evidence of severe portal hypertension/cavernous transformation
• Infiltration of extrapancreatic organs (except duodenum)
• Ascites
• Gastric outlet obstruction
• Global respiratory insufficiency requiring oxygen supplementation
• Chronic infectious diseases, immune deficiency syndromes
• Premalignant hematologic disorders, e.g. myelodysplastic syndrome
• Disability to understand and sign written informed consent document
• Past or current history of malignancies except for the indication under this study and curatively treated:
- Basal and squamous cell carcinoma of the skin
- In-situ carcinoma of the cervix
- Other malignant disease without recurrence after at least 2 years of follow-up
• Clinically significant cardiovascular disease in (incl. myocardial infarction, unstable angina, symptomatic congestive heart failure, serious uncontrolled cardiac arrhythmia) 6 months before enrollment
• Clinically relevant or history of interstitial lung disease, e.g. noninfectious pneumonitis or pulmonary fibrosis or evidence of interstitial lung disease on baseline chest CT scan
• History of or evidence upon physical examination of CNS disease unless adequately treated (e. g. primary brian tumor, seizure not controlled with standard medical therapy or history of stroke).
• Pre-existing neuropathy > grade 1 (NCI CTCAE), except for loss of tendon reflex
• Allogeneic transplantation requiring immunosuppressive therapy or other major immunosuppressive therapy
• Severe non-healing wounds, ulcers or bone fractions
• Evidence of bleeding diathesis or coagulopathy
• Patients not receiving therapeutic anticoagulation must have an INR < 1.5 ULN and PTT < 1.5 ULN within 28 days prior to randomization. The use of full dose anticoagulants is allowed as long as the INR or PTT is within therapeutic limits (according to the medical standard in the institution) and the patient has been on a stable dose for anticoagulants for at least two weeks at the time of randomization
• Major surgical procedure, except open biopsy, nor significant traumatic injury within 28 days prior randomization, or anticipation of the need for major surgical procedure during the course of the study except for surgery for pancreatic cancer with curative intent and central venous line placement for chemotherapy administration.
• Pregnancy or breastfeeding women.
• Subjects with known allergies to the study drugs or to any of its excipients.
• Current or recent (within the 28 days prior randomization) treatment of another investigational drug or participation in another investigational study.
• Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially compromising compliance with the study protocol and the follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient prior to registration in the trial |
• nach radiologischen Kriterien Borderline resektables PDAC
• papilläres Karzinom • neuroendokrine Karzinome des Pankreas
• Lokales Rezidiv • Peritoneale oder andere Fernmetastasen
• Radiographischer Nachweis einer schwerer portalen Hypertonie oder kavernöser Transformation der Pfortader
• Infiltration extrapankreatischer Organe (außer Duodenum)
• Aszites
• Allgemeine Ateminsuffizienz welche eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert
• Chronisch infektiöse Krankheiten, Immunschwäche-Syndrome
• Premaligne hämatologische Krankheiten, z.B. myelodysplastisches Syndrom
• Unfähigkeit die Patienteneinwilligung zu verstehen und zu unterschreiben
• Keine vorherigen oder gegenwärtigen malignen Erkrankungen, ausgenommen de in dieser Studie behandelten Indikation und kurativ behandelt:
- Basalzell- und Plattenepithelkarzinom auf der Haut
- In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
- Andere maligne Erkrankungen ohne Rezidiv innerhalb von 2 Jahren Nachbeobachtung
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Krankheit innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneinschluss (inkl. Myokardinfarkt, instabile Angina, symptomatisch kongestives Herzversagen, starke unkontrollierte Herzrhythmusstörungen)
• Bekannte oder klinisch relevante interstitielle Lungenerkrankung, z.B. nichtinfektiöse Pneumonitis oder Lungenfibrose oder bei BaselineErstuntersuchung im CT-Scan der Brust oder Thorax-Röntgen Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung
• Bekannte oder durch physische Untersuchung nachgewiesene ZNS Erkrankung, sofern nicht angemessen behandelt (z. B. primärer Gehirntumor; Anfälle, die sich nicht mit einer Standardtherapie kontrollieren lassen oder bekannter Schlaganfall
• Bestehende Neuropathie > Grad 1 (NCI CTCAE)
• Allogene Transplantation, welche eine immunsuppressive Therapie erfordert oder andere größere immunsuppressive Therapien
• schwere, nichtheilende Wunden, Geschwüre oder Knochenfrakturen
• Nachweis einer Blutungsneigung oder Koagulopathie
• Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen 28 Tage vor Randomisierung einen INR < 1,5 ULN und PTT < 1,5 ULN aufweisen. Die Verwendung der vollen Dosis von Antikoagulans ist erlaubt, solange INR oder PTT innerhalb therapeutischer Grenzen bleibt (nach medizinischem Standard vor Ort)
• Größere Operationen (ausgenommen offene Biopsie) signifikante traumatische Verletzung innerhalb der letzten 28 Tage vor Randomisierung, oder absehbare Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studientherapie, außer eine Operation des Pankreaskrebses mit kurativer Absicht und Setzen eines Zentralvenenkatheter für die Verabreichung der Chemotherapie
• Schwangerschaft oder stillende Frauen
• bekannte Allergie gegen die Studienmedikation oder eines der Bestandteiles
• Gegenwärtige oder kürzliche Behandlung (innerhalb 28 Tage vor der Randomisierung) mit einer anderen Prüfmedikation oder die Teilnahme an einer anderen klinischen Studie
• Jede psychologische, soziologische, familiäre oder geografische Disposition, welche die Einhaltung des Protokolls oder der Nachbeobachtungsphase beeinträchtigen könnte, diese Faktoren sollten mit dem Patienten vor dem Einschluss in die Studie besprochen werden |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Tumor imaging 18 months after randomization (improvement of DFS rate at 18 months in both arms to ≥ 55%) |
| Tumor Imaging 18 Monate nach Randomisierung (Verbesserung der DFS Rate in beiden Armen ≥ 55%) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 18 months after randomization |
| 18 Monate nach Randomisierun |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Tumor response according to RECIST, histological tumor regression and R0 resection rate as defined in the German S3 guidelines after neoadjuvant nab-Paclitaxel/Gemcitabine therapy
• DFS and OS 3 year after randomization after perioperative or adjuvant nab-Paclitaxel/Gemcitabine therapy
• Safety of perioperative and adjuvant nab-Paclitaxel/Gemcitabine
• Potential association between tumor regression and R0 resection rate, DFS, OS and biomarkers in the perioperative arm
• Pre- and postoperative morbidity and mortality
• Dropout rate due to toxicity
• Disease progression during neoadjuvant therapy
• R0 and R1 resection rate as assessed according to the German S3 guidelines
• Correlation of tumor regression and R0 resection rate with response according to Recist 1.1 in the perioperative study arm
• Overall survival (OS)
• First site of tumor recurrence
• Health related quality of life (EORTC QLQ-PAN26, QLQ-C30 and HADS-D questionnaires)
• Correlation of DFS, OS and tumor regression with pharmacogenomic markers, tumor biomarkers and molecular analyses (cfDNA, transcriptome, miRNA-arrays) |
• Tumorprogression und der R0 Resektionsrate mit Ansprechrate gemäß RECIST 1.1 bei der neoadjuvanten Therapie nach neoadjuvanter nab-Paclitaxel/Gemcitabin Therapie
• krankheitsfreies Überleben (DFS) u. Gesamtüberleben Effekt der perioperativen o. adjuv. Therapie mit nab-Pac./Gem. über 3 Jahre
• Beurteilung der Sicherheit der neoadjuvanten u. adjuvanten Therapie mit nab-Pac./Gem.
• Potentieller Zusammenhang zw. Tumorregression u. R0 Resektionsrate, DFS, OS und Biomarkern im neoadjuvanten Arm
• Prä- u. postoperative Morbidität und Mortalität
• Abbruchrate auf Grund der Toxizität
• Krankheitsfortschritt während der neoadjuvanten Therapie
• R0 u. R1 Resektionsrate
• Korrelation der Tumorprogression u. der R0 Resektionsrate mit Ansprechrate gem. RECIST 1.1 bei der neoadjuvanten Therapie
• Gesamtüberleben (OS)
• Lokalisation des ersten Rezidives
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
• Korrelation von DFS, OS u. Tumorregression mit pharmakogenomischen Markern, Tumor-Biomarkern und molekularen Analysen |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life |
| Lebensqualität |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Neoadjuvantes + adjuvantes Behandlungsschema gegen adjuvantes Schema |
| Neoadjuvant + adjuvant Scheme vs. adujuvant only |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study and last patient last visit (LPLV) will be in the last followup visit of the last patient having recieved study drugs . |
| Das Ende der Studie und der letzte Besuch des letzten Patienten (LPLV) ist als letzter Follow-up-Besuch des letzten Patienten, der Studienmedikamente erhalten hat, definiert |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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