Clinical Trial Results:
Neoadjuvant plus adjuvant or only adjuvant nab-Paclitaxel plus Gemcitabine for resectable pancreatic cancer - The AIO-NEONAX trial (AIO-PAK-0313)
A prospective, randomized, controlled, phase II study of the AIO Pancreatic Cancer Group
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Summary
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EudraCT number |
2013-005559-34 |
Trial protocol |
DE AT |
Global end of trial date |
21 Oct 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
10 Aug 2024
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First version publication date |
10 Aug 2024
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AIO-PAK-0313
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
AIO-Studien-gGmbH
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Sponsor organisation address |
Kuno-Fischer-Str. 8, Berlin, Germany, 14057
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Public contact |
AIO-Studien-gGmbH, AIO-Studien-gGmbH, 0049 30322932931, info@aio-studien-ggmbh.de
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Scientific contact |
AIO-Studien-gGmbH, AIO-Studien-gGmbH, 0049 30322932931, info@aio-studien-ggmbh.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
13 Apr 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
02 Jun 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 Oct 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Disease free survival (DFS) rate assessed by imaging 18 months after randomization (improvement of DFS rate at 18 months in both arms to ≥ 55%)
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Protection of trial subjects |
This study was planned, analyzed and conducted according to the study protocol and in accordance with the International Conference on Harmonization (ICH) ‚Guideline for Good Clinical Practice E6(R1)‘, CPMP/ICH/135/95, based on the principles of the Declaration of Helsinki (1964) and its October 1996 amendment (Somerset West, South Africa). The study was duly conducted in compliance with the German Arzneimittelgesetz (AMG; German Drug Law), and the corresponding Directive 2001/20/EC. Subjects were fully informed regarding all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
03 Jul 2015
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 127
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Worldwide total number of subjects |
127
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EEA total number of subjects |
127
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
52
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From 65 to 84 years |
73
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
The recruitment period of this clinical study wasfrom 03 July 2015 (first patient randomised) to 23 October 2019 (last patient randomised). Patients were recruited at 22 study sites in Germany. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
175 [1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Intermediate milestone: Number of subjects |
Randomized: 127
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Number of subjects completed |
118 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Violation of eligibility criteria during screening: 48 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Violation of eligibility criteria after randomizat: 9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Patients reported to have started the pre-assignment period comprise all patients who consented to study participation and participated in screening procedures. The number of patients reported as enrolled comprises all patients who were found eligible for study participation during screening. |
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A - perioperative | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Neoadjuvant chemotherapy (2 cycles) preceding surgery (3 weeks after completion of chemotherapy) followed by adjuvant chemotherapy (4 cycles), starting within 12 weeks after surgery. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nab-paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Nab-paclitaxel was administere in combination with gemcitabine on days 1, 8, and 15 of every 4-weeks treatment cycle. Nab-paclitaxel was to be administered via 30-minute i.v. infusions at a dose of 125 mg/m2.
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Gemcitabine was administered in combination with nab-paclitaxel on days 1, 8, and 15 of every 4-weeks treatment cycle.Gemcitabine was to be administered via 30-minute i.v. infusions at a dose of 1000 mg/m2.
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Arm title
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Arm B - adjuvant | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Surgery followed by adjuvant chemotherapy (6 cycles) starting within 12 weeks after surgery | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nab-paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Nab-paclitaxel was administere in combination with gemcitabine on days 1, 8, and 15 of every 4-weeks treatment cycle. Nab-paclitaxel was to be administered via 30-minute i.v. infusions at a dose of 125 mg/m2.
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Gemcitabine was administered in combination with nab-paclitaxel on days 1, 8, and 15 of every 4-weeks treatment cycle.Gemcitabine was to be administered via 30-minute i.v. infusions at a dose of 1000 mg/m2.
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| Notes [2] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The number of patients reported as enrolled comprises all patients who were found eligible for study participation during screening. Baseline data are reported for all patients who still met the eligibility criteria after randomization. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The number of subjects for the milestone 'neoadjuvant treatment' is given as 0 because it was part of the study design not to give neoadjuvant treatment to patients in arm B. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A - perioperative
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Reporting group description |
Neoadjuvant chemotherapy (2 cycles) preceding surgery (3 weeks after completion of chemotherapy) followed by adjuvant chemotherapy (4 cycles), starting within 12 weeks after surgery. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B - adjuvant
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Reporting group description |
Surgery followed by adjuvant chemotherapy (6 cycles) starting within 12 weeks after surgery | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A - perioperative
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Reporting group description |
Neoadjuvant chemotherapy (2 cycles) preceding surgery (3 weeks after completion of chemotherapy) followed by adjuvant chemotherapy (4 cycles), starting within 12 weeks after surgery. | ||
Reporting group title |
Arm B - adjuvant
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Reporting group description |
Surgery followed by adjuvant chemotherapy (6 cycles) starting within 12 weeks after surgery | ||
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End point title |
Rate of disease-free survival after 18 months | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
DFS was defined as the time from randomisation to progression/relapse or death from any cause, whichever came first.
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Statistical analysis title |
Statistical analysis of primary endpoint | |||||||||
Comparison groups |
Arm A - perioperative v Arm B - adjuvant
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Number of subjects included in analysis |
118
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [1] | |||||||||
P-value |
= 0.25 | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
1.89
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.75 | |||||||||
upper limit |
4.75 | |||||||||
| Notes [1] - Analysis was explorative |
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End point title |
Median overall survival | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Overall survival was the time from randomisation to the date of death of any cause. For any
patient for whom no date of death was known, the time to deathwas censored at the date of the patient’s last recorded study visit.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall survival milestone rates | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Overall survival was the time from randomisation to the date of death of any cause.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Rate of disease-free survival after 36 months | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
See primary endpoint
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Median disease-free survival | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
See primary endpoint
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events are reported starting after first intake of study drug (arm A) or after pancreatic surgery (arm B), and until 28 days after the last dose of adjuvant systemic therapy or until the last study visit, whichever period was longer.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm A - perioperative
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Reporting group description |
Neoadjuvant chemotherapy (2 cycles) preceding surgery (3 weeks after completion of chemotherapy) followed by adjuvant chemotherapy (4 cycles), starting within 12 weeks after surgery. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B - adjuvant
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Reporting group description |
Surgery followed by adjuvant chemotherapy (6 cycles) starting within 12 weeks after surgery | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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07 Sep 2016 |
- Inclusion criteria serum total bilirubin level, ALT, and AST ≤ 2.5 x ULN were determined as not necessary for enrolment or randomization, but before the start of the neoadjuvant chemotherapy
- Biliary decompression in case of biliary obstruction required only for patients randomized receiving neoadjuvant chemotherapy (arm A); post-interventional bilirubin level criterion deleted.
- Addition of cytologically confirmed analyses of the PDAC
- Change of study biometrician, extension of timelines, number of planned participating centres increased, update of RSI (IB 18.0)
- The choice of the needle for the biopsies was left to the investigator’s discretion Inclusion of patients older than 75 years of age allowed
- Accidental or intentional overdoses to be reported as (serious) adverse events
- Determination of (suspected) pregnancies in a partner of childbearing potential of a male subject as reportable events
- Clarification of the blood samples taken for Translational Research |
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25 Jun 2018 |
- Time of recruitment of eligible patients extended from 36 to 54 months
- Extension of timelines
- Patient to be taken off the treatment protocol if toxicity required a cycle delay of more than 21 days instead of 4 weeks
- New rules for dose omissions introduced
- The current versions of the Investigator’s brochure of nab-paclitaxel and the SmPC of gemcitabine defined as reference documents
- Addition of inclusion criterion "measurable tumour according to RECIST 1.1".
- Addition of discontinuation “criterion disease progression also according to RECIST 1.1”, borderline cases to be discussed with CI (7.9)
- Introduction of requirements for registration and authorization of the trial, ethics committees, investigator qualifications, and labelling, in case sites outside Germany were added
- Definition of reporting deadlines for SAEs with context |
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14 Jun 2019 |
- Reduction of timelines
- To clarify the wording for the observation time after randomization, observation period of patients set to 36 months after randomization
- To assess tumour response and recurrence, imaging data (CT scans, MRI scans) were additionally obtained during the trial and analysed centrally for the following time points: Baseline, Before the surgery, After the surgery, End of trial, 18 months after randomization, In case of relapse
- The reduced number of cases was associated with a reduction in the power of the study. Neccessary adjustments included:
▪ Number of patients to be assessed for eligibility reduced from 190 to 172
▪ Number of patients to be allocated to trial reduced from 166 to 126
▪ Number of patients to be analysed reduced from 116 to 88 (44 per arm)
- Allowed treatment delay between two treatment cycles reduced from 4 weeks to <21 days
- Clarification of definition of observation time as 3-years after randomization for OS, DFS and possible second / further line treatment, documentation of staging procedures
- Update of the Rationale according to new literature
- Changes regarding the reference safety information |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30594153 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36209981 |
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