Clinical Trial Results:
A Phase 2 Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Trial of MHAA4549A, a Monoclonal Antibody in Combination With Oseltamivir Versus Oseltamivir for Treatment of Severe Influenza A Infection
Summary
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EudraCT number |
2014-000461-43 |
Trial protocol |
IT GB HU DE CZ ES BE NL BG PL FR |
Global end of trial date |
23 May 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 May 2018
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First version publication date |
30 May 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GV29216
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02293863 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124,, Basel,, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, + 41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 May 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 May 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main safety objective of the trial was to evaluate the safety of MHAA4549A in combination with oseltamivir compared with placebo and oseltamivir in subjects with severe influenza A, focusing on
serious and non-serious adverse events (AEs) as well as effects on laboratory values, vital signs, electrocardiogram (ECG) parameters and anti-therapeutic antibodies. The main efficacy objective was to determine the time to normalization of respiratory function of subjects dosed with MHAA4549A in combination with oseltamivir compared to subjects dosed with placebo and oseltamivir.
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
14 Jan 2015
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
2 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 34
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 22
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 18
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 3
|
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Worldwide total number of subjects |
158
|
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EEA total number of subjects |
83
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
91
|
||
From 65 to 84 years |
56
|
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85 years and over |
11
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
The study was conducted at 62 investigational sites in 17 countries. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Subjects with a diagnosis of influenza using a Sponsor-approved influenza test and one of the following markers of severity within 24 hours of admission were included in the study: 1. requirement for oxygen (O2) supplementation to maintain oxygen saturation level (SpO2) greater than (>) 92 %; 2. requirement for Positive Pressure Ventilation (PPV). | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Placebo + Oseltamivir | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a single IV dose of placebo matched to MHAA4549A on Day 1 and standard oseltamivir therapy for minimum of 5 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received a single intravenous (IV) dose of placebo matched to MHAA4549A on Day 1.
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Investigational medicinal product name |
Oseltamivir
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||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tamiflu
|
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received oseltamivir capsule either 75 mg or 150 mg twice daily (BID) orally for minimum of 5 days. Dosage and administration followed local prescribing information for oseltamivir.
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Arm title
|
MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a single low intravenous (IV) dose of MHAA4549A on Day 1 and standard oseltamivir therapy for minimum of 5 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MHAA4549A
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received a single low (3600 milligrams [mg]) dose of MHAA4549A by IV infusion on Day 1.
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Investigational medicinal product name |
Oseltamivir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tamiflu
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received oseltamivir capsule either 75 mg or 150 mg twice daily (BID) orally for minimum of 5 days. Dosage and administration followed local prescribing information for oseltamivir.
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Arm title
|
MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a single high IV dose of MHAA4549A on Day 1 and standard oseltamivir therapy for minimum of 5 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Oseltamivir
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tamiflu
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received oseltamivir capsule either 75 mg or 150 mg twice daily (BID) orally for minimum of 5 days. Dosage and administration followed local prescribing information for oseltamivir.
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Investigational medicinal product name |
MHAA4549A
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received a single high (8400 mg) dose of MHAA4549A by IV infusion on Day 1.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo + Oseltamivir
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Reporting group description |
Subjects received a single IV dose of placebo matched to MHAA4549A on Day 1 and standard oseltamivir therapy for minimum of 5 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
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Reporting group description |
Subjects received a single low intravenous (IV) dose of MHAA4549A on Day 1 and standard oseltamivir therapy for minimum of 5 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
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Reporting group description |
Subjects received a single high IV dose of MHAA4549A on Day 1 and standard oseltamivir therapy for minimum of 5 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Placebo + Oseltamivir
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Reporting group description |
Subjects received a single IV dose of placebo matched to MHAA4549A on Day 1 and standard oseltamivir therapy for minimum of 5 days. | ||
Reporting group title |
MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
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Reporting group description |
Subjects received a single low intravenous (IV) dose of MHAA4549A on Day 1 and standard oseltamivir therapy for minimum of 5 days. | ||
Reporting group title |
MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
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Reporting group description |
Subjects received a single high IV dose of MHAA4549A on Day 1 and standard oseltamivir therapy for minimum of 5 days. |
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End point title |
Percentage of Subjects With Adverse Events [1] | ||||||||||||||||
End point description |
An adverse event is any untoward medical occurrence in a subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with the treatment. An adverse event can therefore be any unfavourable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of a pharmaceutical product, whether or not considered related to the pharmaceutical product. Preexisting conditions which worsen during a study are also considered as adverse events. Safety population included all randomised subjects who received study drug, with subjects grouped according to the treatment actually received.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
From randomisation up to 60 days
|
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive summary statistics were provided for primary safety outcomes per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Anti-Therapeutic Antibodies (ATA) to MHAA4549A During and Following Administration of MHAA4549A [2] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Reported are the number of subjects positive for ATAs at baseline, the number of subjects with treatment-induced ATAs and the number of subjects with treatment-enhanced ATAs. Here, "n" indicates the number of subjects analysed for this outcome measure. Safety population included all randomised subjects who received study drug, with subjects grouped according to the treatment actually received.
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||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation up to 60 days
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||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: PK results for MHAA4549A are only provided for the arms, which received MHAA4549A. |
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|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Normalisation of Respiratory Function | ||||||||||||||||
End point description |
The time to normalisation of respiratory function was defined as the time to removal of the subject from oxygen (O2) supplementation in order to maintain a blood oxygen saturation level (SpO2) equal to or greater than 95% as measured by pulse oximetry. Intent-to-treat infected (ITTi) population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
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||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation up to 60 days
|
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|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
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Number of subjects included in analysis |
106
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.605 | ||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.08
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.83 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.4 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
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Number of subjects included in analysis |
98
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.2028 | ||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.13
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.85 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.51 |
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End point title |
Percentage of Subjects by Clinical Status Using a Categorical Ordinal Outcome | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The clinical status of subjects was defined by five mutually exclusive categories: 1. Death; 2. In the Intensive Care Unit (ICU); 3. Non-ICU hospitalisation, requiring supplemental oxygen (O2); 4. Non-ICU hospitalisation, not requiring supplemental oxygen (O2); 5. Not hospitalised. ITTi population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Days 1-7, 14 and 30
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Clinical Failure | ||||||||||||||||
End point description |
Clinical failure after 24 hours post-infusion of study drug was defined as progression to increased O2 requirement defined by an increase in oxygen supplementation from low flow oxygen (i.e., 2−6 liters per minute [L/min]) to high flow oxygen (i.e., > 6 L/min) or from oxygen supplementation alone to any positive pressure ventilation (PPV) or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), progression to ICU, prolonged ventilation or O2 support defined by > 2 weeks, or death. ITTi population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
24 hours after end of infusion (infusion duration = approximately 120 minutes) up to Day 60
|
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|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
98
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.3168 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||
Point estimate |
7.91
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-2.64 | ||||||||||||||||
upper limit |
18.47 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
106
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.1905 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||
Point estimate |
10.19
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.15 | ||||||||||||||||
upper limit |
20.52 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Clinical Resolution of Abnormal Vital Signs | ||||||||||||||||
End point description |
Description: Clinical resolution of abnormal vital signs was defined as meeting three out of five of the following criteria: 1. SpO2 ≥ 95% without supplemental O2; 2. Respiratory rate < 24 breaths per minute without supplemental O2; 3. Core temperature < 37.2 Celsius (C) immediately prior to receipt of any antipyretic drug, and at least 6-8 hours from the last dose of antipyretic or core temperature > 36 C in subjects who are initially hypothermic; 4. Heart rate (HR) < 100 beats/minute; 5. Systolic blood pressure (SBP) >90 mmHg. Reported here is the percentage of subjects who had clinical resolution of at least three out of five abnormal vital signs by the end of study. ITTi population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 60 days
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
106
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.6043 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||
Point estimate |
-7.92
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-27.5 | ||||||||||||||||
upper limit |
11.66 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
98
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.3865 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||
Point estimate |
-14.58
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-36.13 | ||||||||||||||||
upper limit |
6.97 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects Who Died Due to Any Cause | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ITTi population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Days 14, 30 and 60
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 14
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
106
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5379 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.99
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-5.57 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
9.56 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 14
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
98
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2189 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
4.97
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.12 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
13.05 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 30
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
106
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6594 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.14
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-6.04 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
10.31 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 30
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
98
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5013 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
3.54
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-5.24 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
12.31 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 60
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
106
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6849 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.21
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-6.28 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
10.69 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 6 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Day 60
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
98
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7633 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.68
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-7.38 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
10.74 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Area Under Viral Load-Time Curve (AUEC ) of Influenza A Virus | ||||||||||||||||
End point description |
Influenza A viral load was measured by quantitative polymerase chain reaction (qPCR) in nasopharyngeal samples at multiple time points during the study. AUEC is the area under the viral load-time curve curve expressed as log10 (viral particles/millilitre x hour) = log10 (vp/mL x hour). ITTi population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Immediately prior to MHAA4549A infusion and oseltamivir dosing on Day 1, immediately prior to oseltamivir dosing on Days 2 to 10, Days 14, 20, 25, 30, on day of discharge from hospital (up to Day 60), and at study completion (Day 60)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
94
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.2407 | ||||||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-3.73
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-6.41 | ||||||||||||||||
upper limit |
-1.06 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
87
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.8339 | ||||||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.7
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-3.49 | ||||||||||||||||
upper limit |
2.1 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Peak Influenza A Viral Load | ||||||||||||||||
End point description |
Influenza A viral load was measured by qPCR in nasopharyngeal samples at multiple time points during the study. Reported here is the peak Influenza A viral load expressed as log10 vp/mL. ITTi population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Immediately prior to MHAA4549A infusion and oseltamivir dosing on Day 1, immediately prior to oseltamivir dosing on Days 2 to 10, Days 14, 20, 25, 30, on day of discharge from hospital (up to Day 60), and at study completion (Day 60)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
94
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.279 | ||||||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.33
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.6 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.07 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
87
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.1909 | ||||||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.42
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.7 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.15 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Duration of Viral Shedding | ||||||||||||||||
End point description |
Influenza A viral load was measured by qPCR in nasopharyngeal samples at multiple time points during the study. Reported here is the duration of viral shedding. ITTi population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Immediately prior to MHAA4549A infusion and oseltamivir dosing on Day 1, immediately prior to oseltamivir dosing on Days 2 to 10, Days 14, 20, 25, 30, on day of discharge from hospital (up to Day 60), and at study completion (Day 60)
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
106
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.7413 | ||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.01
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.77 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.32 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
98
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.4763 | ||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.32
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.99 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.77 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Duration of Hospitalisation | ||||||||||||||||
End point description |
ITTi population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation up to 60 days
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
106
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.8806 | ||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.01
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.78 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.32 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
98
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.5447 | ||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.05
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.8 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.38 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Duration of Intensive Care Unit (ICU) Stay | ||||||||||||||||
End point description |
ITTi population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation up to 60 days
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
106
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.4171 | ||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.47 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.03 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
98
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.8322 | ||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.9
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.61 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.34 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects Using Antibiotics for Respiratory Infections | ||||||||||||||||
End point description |
ITTi population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation up to 60 days
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
106
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.824 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.42
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-10.61 | ||||||||||||||||
upper limit |
7.76 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
98
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.8111 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.6
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-11.48 | ||||||||||||||||
upper limit |
8.28 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Secondary Complications of Influenza | ||||||||||||||||
End point description |
The following were considered secondary complications of influenza: pneumonia, including hospital-acquired pneumonia (HAP) and ventilation-acquired pneumonia (VAP), exacerbations of chronic lung disease, myocarditis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), otitis media, or other related complications. ITTi population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation up to 60 days
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
106
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.7219 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||
Point estimate |
2.42
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-6.96 | ||||||||||||||||
upper limit |
11.8 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
98
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.9225 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.67
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-9.29 | ||||||||||||||||
upper limit |
10.64 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects Readmitted to Hospital Due to Any Cause | ||||||||||||||||
End point description |
ITTi population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Days 30 and 60
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
106
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.5379 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.99
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-5.57 | ||||||||||||||||
upper limit |
9.56 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
98
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.3667 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in event rates | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.85
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-9.88 | ||||||||||||||||
upper limit |
6.18 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Duration of Ventilation | ||||||||||||||||
End point description |
ITTi population included all randomised subjects, who were confirmed to be influenza A infected, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomisation.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation up to 60 days
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
106
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.7827 | ||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.66
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.41 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.07 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Oseltamivir v MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
98
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.2522 | ||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.58
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.36 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.96 |
|
|||||||||||||
End point title |
Area Under Serum Concentration-Time Curve from Time 0 to Infinity (AUC0-inf) of MHAA4549A [3] | ||||||||||||
End point description |
AUC0-inf is reported as day*microgram/millilitre (day*mcg/mL). Pharmacokinetic (PK)−evaluable population included all subjects, who received MHAA4549A and from whom evaluable PK samples were obtained.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
30 minutes (min) before & 60 min after end of MHAA4549A infusion (infusion duration = 120 min) on Day 1; immediately prior to oseltamivir dose on Days 2, 3, 5, 7; on Days 14, 30; on day of discharge (up to Day 60); at study completion (Day 60)
|
||||||||||||
Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK results for MHAA4549A are only provided for the arms, which received MHAA4549A. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Maximum Serum Concentration (Cmax) of MHAA4549A [4] | ||||||||||||
End point description |
PK−evaluable population included all subjects, who received MHAA4549A and from whom evaluable PK samples were obtained.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
30 min before & 60 min after end of MHAA4549A infusion (infusion duration = 120 min) on Day 1; immediately prior to oseltamivir dose on Days 2, 3, 5, 7; on Days 14, 30; on day of discharge (up to Day 60); at study completion (Day 60)
|
||||||||||||
Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK results for MHAA4549A are only provided for the arms, which received MHAA4549A. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Elimination Half-Life (Terminal t1/2) of MHAA4549A [5] | ||||||||||||
End point description |
PK−evaluable population included all subjects, who received MHAA4549A and from whom evaluable PK samples were obtained.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
30 min before & 60 min after end of MHAA4549A infusion (infusion duration = 120 min) on Day 1; immediately prior to oseltamivir dose on Days 2, 3, 5, 7; on Days 14, 30; on day of discharge (up to Day 60); at study completion (Day 60)
|
||||||||||||
Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK results for MHAA4549A are only provided for the arms, which received MHAA4549A. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Observed Clearance (CL_obs) of MHAA4549A [6] | ||||||||||||
End point description |
PK−evaluable population included all subjects, who received MHAA4549A and from whom evaluable PK samples were obtained.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
30 min before & 60 min after end of MHAA4549A infusion (infusion duration = 120 min) on Day 1; immediately prior to oseltamivir dose on Days 2, 3, 5, 7; on Days 14, 30; on day of discharge (up to Day 60); at study completion (Day 60)
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Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK results for MHAA4549A are only provided for the arms, which received MHAA4549A. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Observed Steady State Volume of Distribution (Vss_obs) of MHAA4549A [7] | ||||||||||||
End point description |
PK−evaluable population included all subjects, who received MHAA4549A and from whom evaluable PK samples were obtained.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
30 min before & 60 min after end of MHAA4549A infusion (infusion duration = 120 min) on Day 1; immediately prior to oseltamivir dose on Days 2, 3, 5, 7; on Days 14, 30; on day of discharge (up to Day 60); at study completion (Day 60)
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK results for MHAA4549A are only provided for the arms, which received MHAA4549A. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From randomisation up to 60 days
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Adverse event reporting additional description |
Safety Population included all randomised subjects, who received study drug, with subjects grouped according to the treatment actually received.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo + Oseltamivir
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Reporting group description |
Subjects received a single IV dose of placebo matched to MHAA4549A on Day 1 and standard oseltamivir therapy for minimum of 5 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MHAA4549A 3600 mg + Oseltamivir
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Reporting group description |
Subjects received a single low intravenous (IV) dose of MHAA4549A on Day 1 and standard oseltamivir therapy for minimum of 5 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MHAA4549A 8400 mg + Oseltamivir
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Reporting group description |
Subjects received a single high IV dose of MHAA4549A on Day 1 and standard oseltamivir therapy for minimum of 5 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Aug 2014 |
More frequent review of safety data was facilitated by employing an Internal Monitoring Committee (IMC) in combination with a Scientific Oversight Committee (SOC) rather than a single Independent Data Monitoring Committee (iDMC). Allowing the inclusion of subjects diagnosed with influenza A as determined by a Sponsor-supplied rapid influenza test and/or local molecular test (PCR) allowed enrollment flexibility. Subjects on low-flow oxygen were to receive a daily trial off oxygen in the morning. Subjects to be fitted with pulse oximeter,and their SpO2 had to be checked once while on oxygen and then again3-5 minutes after turning off oxygen supplementation. Updated background clinical safety and efficacy data were added to provide investigators with the most current information concerning MHAA4549A. |
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20 Mar 2015 |
Added a high-dose arm (i.e., 8400 mg MHAA4545A). The addition of the 8400-mg treatment necessitated an adjustment in the infusion rate to 120 minutes for MHAA4549A and placebo. In addition, to mitigate any concerns with safety monitoring, the study design was expanded to include an initial safety assessment by the Internal Monitoring Committee and the Scientific Oversight Committee of a sentinel safety cohort consisting of the first 30 subjects enrolled or those subjects enrolled during the first influenza season, whichever occurs first. The time to normalization end point was adjusted operationally based on investigator feedback to allow greater flexibility to be in line with local standard course of clinical care. The sample size was adjusted to approximately 330 subjects. The MHAA4549A dosing rationale was updated to support the 8400-mg dose. The background clinical safety and efficacy summaries were updated with the most current data concerning MHAA4549A. |
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16 May 2016 |
Added an additional secondary endpoint to compare the clinical status of subjects using an ordinal outcome with 6 clinical statuses. Revised initial oseltamivir dosing from 8 hours to 12 hours after completion of study drug administration. Clarification to inclusion criteria of “any supplemental O2 to maintain oxygen saturation >92%”. Clarification that subjects with a history of chronic lung disease with a documented SpO2 <95% off oxygen were excluded. Clarification of daily trial off oxygen. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |