| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic colorectal cancer |
| Cancer colorectal metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer colorectal metastásico |
| Cancer colorectal metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| -To assess the efficacy of single-agent regorafenib in the second-line treatment in metastatic colorectal cancer with any RAS or BRAF mutation previously treated with FOLFOXIRI plus bevacizumab in terms of progression-free survival at 6 months. |
| -Evaluar la eficacia de regorafenib como agente único para el tratamiento de segunda línea en cáncer colorrectal metastásico y tumores mutados (cualquier RAS o BRAF) previamente tratados con FOLFOXIRI más bevacizumab, en términos de supervivencia libre de progresión a los 6 meses. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the safety and tolerability of regorafenib in the same sub-population of patients.
-To assess the objective response rate (according RECIST), response according other criteria disease control rate, response duration, time to response, time to disease progression, time to treatment failure, duration of stable disease and overall survival of single-agent regorafenib in second-line treatment in metastatic colorectal cancer with any RAS or BRAF mutation previously treated with FOLFOXIRI plus bevacizumab. |
- seguridad y tolerabilidad de regorafenib
- Evaluar la tasa de respuesta objetiva (según RECIST), respuesta según otros criterios , la tasa de control de la enfermedad, la duración de la respuesta, el tiempo hasta la respuesta, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento, la duración de la enfermedad estable, supervivencia libre de progresión y la supervivencia global de regorafenib como agente único para el tratamiento de segunda línea en cáncer colorrectal metastásico y tumores mutados (cualquier RAS o BRAF) previamente tratados con FOLFOXIRI mas bevacizumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Biological study to assess efficacy predictive factors.
Exploratory objectives:
-To investigate the predictive potential of circulating miRNA levels.
-To determine biomarkers in serum and tumour tissue associated with cell and tumour growth and/or involved in the mechanism of action of regorafenib and their correlation with patients' clinical progression for efficacy and safety parameters. |
ESTUDIO PARALELO DE FACTORES PREDICTIVOS MOLECULARES:
Estudio biológico para la determinación de posibles factores predictores de eficacia
Objetivos exploratorios:
-Investigar el potencial predictivo de los niveles circulantes de miRNAs.
-Determinación de biomarcadores en suero y tejido tumoral relacionados con el
crecimiento celular y tumoral y/o implicados en el mecanismo de acción de regorafenib y su correlación con el devenir clínico de los pacientes para los parámetros de eficacia y seguridad |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Signing of the informed consent form.
2.The patient must be able to understand the information and state expressly his or her desire to take part in the study.
3.Age above or equal to 18 years.
4.Histologically or cytologically documented adenocarcinoma of the colon or rectum.
5.Patients with metastatic colorectal cancer (stage IV) with any RAS or BRAF mutation.
6.To have received first-line treatment with bevacizumab in combination with chemotherapy with the three drugs 5FU/LV, irinotecan and oxaliplatin (FOLFOXIRI), and
-have had radiological progression of the disease during the first-line treatment, or
-have had radiological progression of the disease within a period of less or equal to 6 months after the last dose of first-line treatment, or
-have discontinued part or all of the first-line treatment due to toxicity and have had radiological progression of the disease within a period of less or equal to 6 months after the last dose of first-line treatment.
The patient will have to have received at least one cycle of bevacizumab in combination with FOLFOXIRI + bevacizumab as part of the first-line treatment.
Patients may have received fluoropyrimidine-based adjuvant treatment with or without oxaliplatin.
7.Existence of at least one measurable unidimensional lesion using CT or MRI based on the RECIST criteria, version 1.1
8.Overall Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance less or equal to 1.
9.Patient's commitment to compliance with the oral medication throughout the duration of the study
10.Life expectancy of at least 3 months
11.Adequate bone marrow, renal and hepatic function, defined as:
a.Neutrophils above or equal to 1500/mm3
b.Platelets above or equal to 100,000/mm3
c.Haemoglobin above or equal to 9,0 g/dL
d.Serum Creatinine less or equal to 1.5 x LSN
e.Bilirubin levels less or equal to 1.5 x LSN
f.AST and ALT levels less or equal to 2.5 x ULN (if liver metastases < or equalto 5 x ULN) |
1. Firma del consentimiento informado.
2. El paciente debe ser capaz de comprender la información y manifestar expreso
deseo de querer participar en el estudio.
3. Edad mayor o igual a 18 años.
4. Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma de colon o de recto.
5. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico (estadio IV) y tumores mutados
(cualquier RAS o BRAF).
6. Que haya recibido tratamiento de primera línea con bevacizumab en combinación con quimioterapia con los tres fármacos: 5FU/LV, irinotecan y oxaliplatino (FOLFOXIRI) y
- haya presentado progresión radiológica de la enfermedad durante el
tratamiento de primera línea, o
- haya presentado progresión radiológica de la enfermedad en un plazo menor o igual a a 6
meses tras la última dosis del tratamiento de primera línea, o
- haya suspendido parte o todo el tratamiento de primera línea debido a toxicidad
y ha presentado progresión radiológica de la enfermedad en un plazo menor o igual a 6 meses tras la última dosis del tratamiento de primera línea.
El paciente tendrá que haber recibido un mínimo de un ciclo de bevacizumab en combinación con FOLFOXIRI como parte del tratamiento de primera línea.
Los pacientes pueden haber recibido tratamiento adyuvante basado en fluoropirimidinas con o sin oxaliplatino.
7. Existencia de al menos una lesión unidimensional medible por TAC o RNM de acuerdo a los criterios RECIST versión 1.1.
8. Estado General Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual grado 1. Compromiso del paciente para el cumplimiento de la medicación oral a lo largo de la duración del estudio.
10. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
11. Adecuada función medular, renal y hepática definida como:
a. Neutrófilos mayor o igual a 1.500/mm3
b. Plaquetas mayor o igual a 100.000/mm3
c. Hemoglobina mayor o igual a 9.0 g/dL
d. Creatinina sérica menor o igual a 1.5 x LSN
e. Niveles de bilirrubina menor o igual a 1.5 x LSN
f. Niveles de ALT o AST menor o igual a 2.5 x LSN (si metástasis hepáticas ?menor o igual a 5 x LSN) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior treatment with regorafenib.
2.Assignment prior to treatment during this study. Patients who are permanently withdrawn from participation in the study treatment will not be allowed to return to it.
3.Prior or concurrent presence of another neoplastic disease that is different in terms of tumour site and histology of the colorectal cancer in the 5 years prior to the inclusion of the patient in the study, except in situ cervical cancer, superficial bladder carcinoma [Ta (non-invasive), Tis (carcinoma in situ) and T1 (tumour invades lamina propria)] and non-melanoma skin tumours.
4.Presence or history of brain metastases or meningeal tumours.
5.Major surgery, open biopsy or traumatic injury within 28 days prior to the start of patient treatment with the study medication.
6.Extended-field radiotherapy within 4 weeks prior to inclusion or limited-field radiotherapy in the previous 2 weeks. Patients must have recovered from all treatment-related toxicities.
7.Pregnant or breastfeeding women. Women of childbearing age must use adequate contraception. Women of childbearing age must have a negative pregnancy test within 7 days prior to starting with the study medication.
8.Women of childbearing age and men who wish to take part in the study must agree to use adequate contraception from the signing of the informed consent until at least 3 months after stopping the study medication. The investigator or the person designated by him or her will ensure and advise as to the contraceptive methods that should be used.
Appropriate contraceptive methods include abstinence, oral contraceptives, transdermal patches and injections of sustained-release progestin (starting at least 4 weeks before administration of the IMP), double-barrier method: condom or female condom (diaphragm or cervical/vaginal condom) plus spermicide, intrauterine device (IUD), intrauterine system, implant or vaginal ring (in place at least 4 weeks before administration of the IMP) or male partner sterilisation (vasectomy with documentation of azoospermia) prior to inclusion of the woman in the trial if he is the woman's only sexual partner.
9.Active congestive heart failure class 2 or higher on the NYHA scale (New York Heart Association).
10.Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (having appeared in the past 3 months) or acute myocardial infarction that has occurred in the 6 months prior to starting with the study medication.
11.Cardiac arrhythmias that require anti-arrhythmic therapy (only beta blockers and digoxin would be allowed as concomitant medication for these patients).
12.Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure > 150 mmHg or diastolic blood pressure > 90 mmHg) despite proper medical management.
13.Patients with phaeochromocytoma.
14.Pleural effusion or ascites that cause breathing difficulties (dyspnoea of grade above or equal to 2 of the CTC).
15.Venous or arterial thromboembolism or embolic events such as cerebrovascular accidents (including transient ischaemic attacks), deep vein thrombosis or pulmonary thromboembolism that have occurred in the 6 months prior to starting with the study medication.
16.Active infection > grade 2 based on the NCI CTC, v. 4.0.
17.Human immunodeficiency virus (HIV) infection.
18.Active hepatitis B or C, or hepatitis B or C infection that requires treatment with antiviral drugs.
19.Patients with mental disorders that require medication.
20.History of organ transplants.
21.Patients with evidence or history of bleeding diathesis. Any bleeding or bleeding event > CTCAE grade 3 in the 4 weeks prior to starting with the study medication.
22.Presence of unhealed wounds, ulcers or bone fractures.
23.Kidney failure requiring haemodialysis or peritoneal dialysis.
24.Dehydration based on NCI CTC criteria, version 4, of > 1.
25.Substance abuse or a history of medical, social or psychological conditions that may interfere with study participation or compliance with the efficacy and safety assessments planned in the study.
26.Known hypersensitivity to regorafenib or any of its excipients.
27.Presence of any disease or medical condition that might interfere with patient safety or may compromise treatment compliance with it.
28.Interstitial lung disease with signs and symptoms present at the time of signing the informed consent.
29.Patients who are unable to swallow oral medication.
30. Persistent proteinuria > grade 3 based on the NCI CTC, version 4.0 (> 3.5 g/24 hours).
31.Intestinal malabsorption syndrome.
32.Close personal relationship with the research staff, such as family members of the investigator or dependents (e.g. employees or students of the research centre).
33.Unresolved toxicity grade > 1 based on the NCI CTC, version 4.0 (except alopecia), related to any previous therapy or procedure. |
1. Tratamiento previo con regorafenib.
2. Asignación previa al tratamiento durante este estudio. A los pacientes retirados permanentemente de la participación en el tratamiento del estudio no se les permitirá volver entrar en él.
3. Presencia previa o concurrente de otra enfermedad neoplásica que sea distinta en cuanto al lugar del tumor y la histología del cáncer colorrectal en los 5 años previos a la inclusión del paciente en el estudio excepto cáncer de cérvix in situ, carcinoma superficial de vejiga [Ta (no invasivos), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor que invade la lámina propia)] y tumores cutáneos no melanoma.
4. Presencia o antecedentes de metástasis cerebrales o de tumores meníngeos.
5. Cirugía mayor, biopsia abierta o herida traumática ocurrida en los 28 días previos al comienzo del tratamiento del paciente con la medicación del estudio.
6. Radioterapia de campo extendido en las 4 semanas previas a la inclusión o
radioterapia de campo limitado en las 2 semanas previas. Los pacientes deberán estar recuperados de todas las toxicidades asociadas al tratamiento.
7. Pacientes embarazadas o lactantes. Las mujeres con potencial de embarazo deben emplear métodos anticonceptivos adecuados. Las mujeres con potencial de embarazo deben presentar un test de embarazo negativo en los 7 días previos al comienzo de la medicación del estudio.
8. Las mujeres en edad de posibilidad de embarazo y los hombres que deseen participar en el estudio deben estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del consentimiento informado hasta al menos 3 meses tras dejar de tomar la medicación del estudio. El investigador o la persona por éste designada deberán asegurar y asesorar en los métodos anticonceptivos que deben emplearse.
Los métodos anticonceptivos adecuados comprenden abstinencia, anticonceptivos orales, parches transdérmicos e inyecciones de liberación prolongada de un progestágeno (comenzando al menos 4 semanas antes de la administración del IMP), método de doble barrera: condón o preservativo femenino (diafragma o condón cervical/vaginal) más un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino, implante o anillo vaginal (colocado al menos 4 semanas antes de la administración del IMP) o esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la inclusión de la mujer en el ensayo si es la única pareja sexual de esa mujer.
9. Insuficiencia cardiaca congestiva activa de grado superior a 2 según la escala de la NYHA (New York Heart Association)
10. Angina inestable , angina de reciente comienzo o infarto agudo de miocardio que haya tenido lugar en los 6 meses previos al inicio del comienzo de la medicación del estudio.
11. Arritmias cardiacas que requieran tratamiento antiarrítmico (sólo betabloqueantes y digoxina estarían permitidos como medicación concomitante de estos pacientes)
12. Hipertensión arterial no controlada a pesar de un correcto manejo médico.
13. Pacientes con feocromocitoma.
14. Derrame pleural o ascitis que provoca dificultades respiratorias.
15. Tromboembolismo venoso o arterial o eventos embólicos como accidentes
cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar que hayan tenido lugar en los últimos 6 meses antes de comenzar la medicación del estudio.
16. Infección activa.
17.Infección por VIH.
18. Hepatitis B o C activa, o hepatitis B o C crónica que requiera tratamiento con
antivirales.
19. Pacientes con alteraciones mentales severas que requieran medicación.
20. Antecedentes de trasplantes de órganos.
21. Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica.
22. Presencia de heridas no cicatrizadas, úlceras o fracturas óseas.
23. Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal.
24. Deshidratación
25. Abuso de sustancias o antecedentes de condiciones médicas, sociales o
psicológicas que puedan interferir en la participación en el estudio o en el cumplimiento de las evaluaciones .
26. Hipersensibilidad conocida a regorafenib o a cualquiera de sus excipientes.
27. Presencia de cualquier enfermedad o condición médica que pueda dificultar la
seguridad del paciente o que pueda comprometer el cumplimiento terapéutico del mismo.
28. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas presentes en el momento de la firma del consentimiento informado.
29. Pacientes con incapacidad para tragar medicación oral.
30. Proteinuria persistente de > grado 3 según la NCI-CTC versión 4.0 (>3,5 gr/24 horas).
31. Síndrome de malabsorción intestinal.
32. Relación personal cercana con el personal investigador tales como familiares del investigador o personas dependientes (p.e. empleados o estudiantes del centro investigador).
33. Toxicidad no resuelta de grado > 1 según la NCI-CTC versión 4.0 (exceptuando alopecia) atribuida a cualquier terapia previa o procedimiento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| -Progression-free survival rate at 6 months. |
| -Tasa de Supervivencia Libre de Progresión a 6 meses. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months after first treatment dose |
| 6 meses tras inicio de tratamiento . |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Efficacy:
-Objective response rate based on the RECIST criteria
-Disease control rate
-Response according other criteria
-Time to response
-Time to progression
-Progression-free survival
-Time to treatment failure
-Response duration
-Duration of stable disease
-Overall survival
Safety:
-Incidence and severity of AEs
-Changes in laboratory values
-Change in vital signs
-Incidence of dose adjustments and compliance
-Incidence of concomitant medication
-Changes in ECOG performance status over time from baseline |
Eficacia:
-Tasa de respuesta objetiva según RECIST
-Tasa de control de la enfermedad
-Tasa de respuesta según otros criterios
-Tiempo hasta la respuesta
- Tiempo hasta la progresión
- Supervivencia Libre de Progresión
-Tiempo hasta el fracaso del tratamiento
-Duración de la respuesta
- Duración de la enfermedad estable .
-Supervivencia global
Seguridad:
-Incidencia y gravedad de los AE (NCI CTC versión 4.0)
-Cambios en los valores de laboratorio.
-Cambio en las constantes vitales
-Incidencia de ajustes de dosis y cumplimiento
-Incidencia de medicación concomitante
-Cambios en el estado funcional ECOG con el tiempo desde la situación basal. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During treatment and follow-up period. |
| Durante el periodo de tratemiento y seguimiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 24 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
When patient ends the follow-up period attending to the last follow-up visit.
It is anticipated a fellow-up period of 1 year after the date of last patient inclusion. |
El ensayo se dará por finalizado cuando cada paciente reclutado haya concluido el periodo de seguimiento acudiendo a la última visita de seguimiento .
Está previsto un periodo de seguimiento de un año tras la inclusión del ultimo paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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