| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Sepsis-Associated Acute Kidney Injury |
| Fallo renal agudo de origen séptico. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Sepsis-Associated Acute Kidney Injury |
| Fallo renal agudo de origen séptico. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To investigate the effect of recAP on renal function and related clinical parameters in patients with SA-AKI.
2. To determine the therapeutic dose(s) of recAP to support the pivotal Phase 3 program. |
1. Investigar el efecto de la FArec sobre la función renal y parámetros clínicos relacionados en pacientes con FRA OS.
2. Determinar las dosis terapéuticas de FArec para respaldar el programa de fase 3 fundamental. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To investigate the safety and tolerability of recAP in patients with SA-AKI.
2. To investigate the pharmacokinetics (PK) of recAP in a subset (Part 1) of patients with SA-AKI.
3. To investigate the immunogenic potential of recAP in patients with SA-AKI.
4. To investigate the effect on quality of life (using the EuroQol, EQ-5D). |
1. Investigar la seguridad y la tolerabilidad de la FArec en pacientes con FRA OS.
2. Investigar la farmacocinética (FC) de la FArec en un subgrupo (parte 1) de pacientes con FRA OS.
3. Investigar el potencial inmunógeno de la FArec en pacientes con FRA OS.
4. Investigar el efecto sobre la calidad de vida (mediante el cuestionario EuroQol, EQ 5D). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has informed consent form (ICF) signed by patient or legal representatives or independent investigator, according to local rules and regulations.
2. Is aged 18 to 80 years, inclusive.
3. Is admitted to the ICU.
4. Has diagnosis of sepsis (72 hours prior to first study drug administration), according to criteria defined by the American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine (Bone 1992]), based on:
a. Has a proven or strongly suspected bacterial infection.
b. Has at least 2 of the following 4 SIRS criteria within the timeframe of 48 hours at time of screening and 72 hours prior to first study drug administration. Note: symptoms are not required to be present simultaneously at study randomization:
i. Has a core temperature > 38°C or < 36°C.
ii. Has a heart rate > 90 beats/minute (unless the patient has a medical condition known to increase heart rate or is receiving treatment to prevent tachycardia).
iii. Has a respiratory rate > 20 breaths/minute, PaCO2 < 32 mm Hg or the use of mechanical ventilation for an acute respiratory process.
iv. Has a white cell count > 12 000/mm3 or < 4000/mm3 or a differential count showing > 10% immature neutrophils (band cells).
5. Has first diagnosis of AKI at screening, defined as follows:
AKI Stage 1 or greater, according to the following Acute Kidney Injury Network (AKIN) criteria (Note: adjusted in regards to time-window):
a. Increase in serum creatinine > 26.2 µmol/L (0.30 mg/dL) within the previous 24 hours prior to screening, or
b. Increase in serum creatinine to > 150% (> 1.5-fold) from a reference creatinine value within the previous 24 hours prior to screening in the absence of primary underlying renal disease. The reference creatinine value is the serum creatinine value according to the following order of preference:
i. Lowest value within 3 months of the hospital admission. If not available:
ii. At hospital admission. If not available:
iii. At ICU admission. If not available:
iv. Lowest value between 3 and 12 months prior to hospital admission
c. Urinary output < 0.5 mL/kg/h for > 6 hours following adequate fluid resuscitation when applicable, in the absence of underlying primary renal disease.
6. AKI is likely attributable to the sepsis condition and not to other causes, e.g., contrast fluid, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), or others.
7. When the diagnosis of AKI was made according to one of the AKIN serum creatinine criteria (absolute or relative increase, see inclusion criteria 5a and 5b), continuing AKI needs to be confirmed by a confirmative serum creatinine measure (that is corrected for fluid administrations). The result must be available prior to randomization, within 24 hours after the primary AKI diagnosis so that administration of the first study treatment can be started within 24 hours after the first AKI diagnosis.
8. When the AKI diagnosis was made according to the AKIN urine output criteria (urinary output < 0.5 mL/kg/h for > 6 hours, see inclusion criterion 5c), the oliguria or anuria should still meet the AKIN urine output criteria prior to randomization and study drug administration; administration of study treatment must be started within 24 hours after first AKI diagnosis. |
1. Documento de consentimiento informado (DCI) firmado por el paciente, su representante legal o investigador independiente, con arreglo a las normas y reglamentos locales.
2. Edad comprendida entre los 18 y 80 años, ambos inclusive.
3. Ingresado en la UCI.
4. Diagnóstico de sepsis (72 horas antes de la primera administración del fármaco del estudio), según los criterios definidos por el American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine (Bone 1992]), basándose en:
a. Presencia de una infección bacteriana confirmada o firmemente sospechada.
b. Presencia de al menos 2 de los 4 criterios siguientes de SIRS en un plazo de 48 horas en el momento de la selección y 72 horas antes de la primera administración del fármaco del estudio. Nota: Los síntomas no tienen que estar presentes de forma simultánea en el momento de aleatorización en el estudio:
i. Temperatura central > 38° C o < 36° C.
ii. Frecuencia cardíaca > 90 latidos/minuto (a menos que el paciente presente un proceso médico que se sepa que aumenta la frecuencia cardiaca o esté recibiendo tratamiento para prevenir taquicardias).
iii. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/minuto, PaCO2 < 32 mm Hg o uso de ventilación mecánica por un proceso respiratorio agudo.
iv. Recuento de leucocitos > 12.000/mm3 o < 4000/mm3 o fórmula leucocitaria con > 10% de neutrófilos inmaduros (cayados).
5. Diagnóstico inicial de FRA en el momento de selección, tal como se define a continuación:
FRA en estadio 1 o superior, según los siguientes criterios de la Acute Kidney Injury Network (AKIN). (Nota: Ajustado respecto al margen de tiempo):
a. Aumento de la creatinina sérica > 26,2 µmol/l (0,30 mg/dl) en las 24 horas previas a la selección, o bien
b. Aumento de la creatinina sérica a > 150% (> 1,5 veces) respecto a un valor de creatinina de referencia en las 24 horas previas a la selección en ausencia de una nefropatía primaria subyacente. El valor de creatinina de referencia es el valor de creatinina sérica con arreglo al siguiente orden de preferencia:
i. Valor más bajo en los 3 meses anteriores al ingreso hospitalario. Si no está disponible:
ii. En el momento de ingreso hospitalario. Si no está disponible:
iii. En el momento de ingreso en la UCI. Si no está disponible:
iv. Valor más bajo entre los 3 y 12 meses anteriores al ingreso
hospitalario.
c. Diuresis < 0,5 ml/kg/h durante > 6 horas tras una reposición adecuada de líquidos cuando proceda, en ausencia de una nefropatía primaria subyacente.
6. FRA atribuible probablemente a la sepsis y no a otras causas, por ejemplo, medio de contraste, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) u otras.
7. Cuando el diagnóstico de FRA se haya hecho conforme a uno de los criterios de creatinina sérica de la AKIN (aumento absoluto o relativo, véanse los criterios de inclusión 5a y 5b), la persistencia del FRA ha de confirmarse mediante una determinación confirmatoria de creatinina sérica (corregida respecto a la administración de líquidos). El resultado debe estar disponible antes de la aleatorización, en las 24 horas siguientes al diagnóstico principal de FRA para que la administración del primer tratamiento del estudio pueda comenzar en las 24 horas siguientes al diagnóstico inicial de FRA.
8. Cuando el diagnóstico de FRA se haya hecho conforme a los criterios relacionados con la diuresis de la AKIN (diuresis < 0,5 ml/kg/h durante > 6 horas, véase el criterio de inclusión 5c), la oliguria o anuria deberá seguir cumpliendo los criterios relacionados con la diuresis de la AKIN antes de la aleatorización y la administración del fármaco del estudio; la
administración del tratamiento del estudio deberá comenzar en las 24 horas siguientes al diagnóstico inicial de FRA. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Woman of childbearing potential with a positive pregnancy test (blood or urine), pregnant, or breastfeeding.
2. Weighs more than 100 kg (220 lb).
3. Has life support limitations (e.g., do not intubate, do not dialyze, do not resuscitate).
4. Is known to be human immunodeficiency virus positive.
5. Has urosepsis.
6. Is already on dialysis (RRT) or anticipated to receive RRT within 24 hours after study drug dosing due to the underlying disease.
7. Is receiving immunosuppressant treatment or is on chronic high doses (high-dose therapy exceeding 2 weeks of treatment) of steroids equivalent to prednisone/prednisolone 0.5 mg/kg/day, including solid organ transplant patients. Patients with septic shock treated with hydrocortisone (e.g., 3 × 100 mg) can be included.
8. Is expected to have rapidly fatal outcome (within 24 hours).
9. Has known, confirmed fungal sepsis.
10. Has advanced chronic liver disease, confirmed by a Child-Pugh score of 10 to 15 (Class C).
11. Has acute pancreatitis with no established source of infection.
12. Has participated in another investigational study within 30 days prior to enrollment into the study.
13. Is not expected to survive for 28 days due to medical conditions other than SA-AKI, including cancer (previous hematological malignancies that are not actively treated allowable), end-stage cardiac disease, cardiac arrest requiring cardiopulmonary resuscitation or with pulseless electrical activity or asystole within the past 30 days, end-stage lung disease, and end-stage liver disease.
14. Has known prior history of CKD with a documented estimated GFR
(eGFR) < 60 mL/min by a commonly used formula such as Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) or Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), known GFR < 60 mL/min, or a known history of persistent creatinine level equal or greater than 150 µmol/L (1.70 mg/dL) prior to entry for reasons other than the current
sepsis condition.
15. Has diagnosis of malaria or other parasite infections.
16. Has burns on > 20% of body surface.
17. Has had AKI diagnosis according to the AKI inclusion criteria for a period longer than 24 hours prior to study drug administration.
18. Is anticipated to be treated with non-continuous RRT from Day 1 to Day 7.
19. During Day 1 to Day 7 continuous RRT is anticipated to be started or stopped not according to per protocol criteria.
20. The AKI is most likely attributable to other causes than sepsis, such as nephrotoxic drugs (NSAIDs, contrast, aminoglycosides) and renal perfusion-related (acute abdominal aortic aneurysm, dissection, renal artery stenosis).
21. No confirmed diagnosis of continuing AKI within 24 hours after primary diagnosis (see inclusion criteria 7 and 8 for serum creatinine and urine output criteria, respectively).
22. Patients who use nephrotoxic medication and who fulfill the SA-AKI inclusion criteria at screening are not eligible if the use of this nephrotoxic medication is planned to continue (e.g., NSAIDs, angiotensin-converting enzyme inhibitors, gentamycin, tobramycin).
(Note: this is according to KDIGO Clinical Practice Guideline for AKI recommendations [KDIGO Acute Kidney Working Group 2012]) to avoid nephrotoxic medication).
23. Has a history of known IV drug abuse.
24. Is an employee or family member of the investigator or study site personnel. |
1. Mujer en edad fértil con una prueba de embarazo positiva (en sangre u orina), embarazada o en período de lactancia.
2. Peso superior a 100 kg.
3. Existencia de limitaciones en relación con el soporte vital (por ejemplo, órdenes de no intubar, no dializar o no reanimar).
4. Seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana.
5. Presencia de una sepsis de origen urológico.
6. En diálisis (TSR) o previsión de recibir TSR 24 horas después de administrar el fármaco del estudio debido a la enfermedad subyacente.
7. En tratamiento con inmunodepresores o con dosis altas a largo plazo (superior a 2 semanas de tratamiento) de esteroides equivalentes a 0,5 mg/kg/día de prednisona/prednisolona, así como los receptores de trasplantes de órganos sólidos. Podrán participar pacientes con shock séptico tratados con hidrocortisona (por ejemplo, 3 × 100 mg).
8. Previsión de un desenlace mortal rápido (en un plazo de 24 horas).
9. Presencia de una sepsis fúngica confirmada.
10. Presencia de una hepatopatía crónica avanzada, confirmada mediante una puntuación de Child Pugh de 10 a 15 (clase C).
11. Presencia de una pancreatitis aguda sin foco confirmado de infección.
12. Participación en otro estudio de investigación en los 30 días previos a la inclusión en el estudio.
13. No cabe esperar que sobreviva 28 días debido a trastornos médicos distintos del FRA OS, entre ellos, cáncer (cánceres hematológicos previos no susceptibles de tratamiento activo), cardiopatía terminal, parada cardíaca con necesidad de reanimación cardiopulmonar o con
actividad eléctrica sin pulso o asistolia en los últimos 30 días, neumopatía terminal y hepatopatía terminal.
14. Antecedentes de NC con una FG estimada (FGe) documentada < 60 ml/min según una fórmula de uso habitual, como la MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) o CKD EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), FG conocida < 60 ml/min o antecedentes de una concentración de creatinina persistente igual o mayor de 150
µmol/l (1,70 mg/dl) antes de entrar en el estudio por motivos distintos de la sepsis presente.
15. Diagnóstico de paludismo u otras infecciones por parásitos.
16. Presencia de quemaduras en > 20% de la superficie corporal.
17. Diagnóstico de FRA según los criterios de inclusión relacionados con el FRA durante un período superior a 24 horas antes de la administración del fármaco del estudio.
18. Previsión de ser tratado con un TSR no continuo entre los días 1 y 7.
19. Previsión de iniciar o interrumpir un TSR continuo no conforme a los criterios del protocolo durante los días 1 a 7.
20. FRA atribuible con toda probabilidad a causas distintas de la sepsis, como fármacos nefrotóxicos (AINE, contraste, aminoglucósidos) y procesos relacionados con la perfusión renal (aneurisma aórtico abdominal agudo, disección, estenosis de la arteria renal).
21. Ausencia de un diagnóstico confirmado de FRA persistente en las 24 horas siguientes al diagnóstico principal (véanse los criterios de inclusión 7 y 8 en relación con la creatinina sérica y la diuresis, respectivamente).
22. Los pacientes que utilicen medicación nefrotóxica y que cumplan los criterios de inclusión relacionados con el FRA OS en la visita de selección no podrán participar en caso de que se prevea continuar con la medicación nefrotóxica (por ejemplo, AINE, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, gentamicina o tobramicina). (Nota: Esto
es conforme con las normas de la práctica clínica de la KDIGO en relación con las recomendaciones sobre el FRA [KDIGO Acute Kidney Working Group 2012]) de evitar el uso de medicación nefrotóxica).
23. Antecedentes de drogadicción por vía IV.
24. El paciente es un empleado o familiar del investigador o del personal del centro de estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is time-adjusted endogenous creatinine clearance (AUC1-7, i.e., area under the creatinine clearance curve from Day 1 [first measurement after treatment] to Day 7, inclusive), with the creatinine clearance curve being the mean creatinine clearance on each day. |
| El criterio de valoración principal es el aclaramiento de creatinina endógena ajustado por el tiempo (AUC1-7, es decir, área bajo la curva de aclaramiento de creatinina entre los días 1 [primera medición después del tratamiento] y 7, ambos inclusive), siendo la curva de aclaramiento de creatinina el aclaramiento de creatinina medio de cada día. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint is time-adjusted endogenous creatinine clearance (AUC1-7, i.e., area under the creatinine clearance curve from Day 1 [first measurement after treatment] to Day 7, inclusive), with the creatinine clearance curve being the mean creatinine clearance on each day. |
| El criterio de valoración principal es el aclaramiento de creatinina endógena ajustado por el tiempo (AUC1-7, es decir, área bajo la curva de aclaramiento de creatinina entre los días 1 [primera medición después del tratamiento] y 7, ambos inclusive), siendo la curva de aclaramiento de creatinina el aclaramiento de creatinina medio de cada día. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The key secondary endpoint is RRT incidence during the period Day 1 (after first treatment) to Day 28, inclusive. Should a patient die or withdraw from the study during this period without recording RRT incidence, he or she will be counted as having not required RRT. analysis of this endpoint will be repeated excluding patients who died or withdrew from the study prior to completion of this period. |
| El criterio de valoración secundario más importante es la incidencia de TSR durante el período comprendido entre los días 1 (después del primer tratamiento) y 28, ambos inclusive. En caso de que un paciente fallezca o se retire del estudio durante este período sin que se haya registrado la incidencia de TSR, se le contabilizará como "sin necesidad de TSR". El análisis de este criterio de valoración se repetirá excluyendo a los pacientes que hayan fallecido o se hayan retirado del estudio antes de completar este período. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The key secondary endpoint is RRT incidence during the period Day 1 (after first treatment) to Day 28, inclusive. Should a patient die or withdraw from the study during this period without recording RRT incidence, he or she will be counted as having not required RRT. analysis of this endpoint will be repeated excluding patients who died or withdrew from the study prior to completion of this period. |
| El criterio de valoración secundario más importante es la incidencia de TSR durante el período comprendido entre los días 1 (después del primer tratamiento) y 28, ambos inclusive. En caso de que un paciente fallezca o se retire del estudio durante este período sin que se haya registrado la incidencia de TSR, se le contabilizará como "sin necesidad de TSR". El análisis de este criterio de valoración se repetirá excluyendo a los pacientes que hayan fallecido o se hayan retirado del estudio antes de completar este período. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Finland |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as the date on which the last patient completes the final assessments (includes follow-up assessments). |
| El final del estudio se define como la fecha en que el último paciente complete las evaluaciones finales (incluidas las evaluaciones de seguimiento). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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