Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Four-Arm, Parallel-Group, Proof of Concept, and Dose-Finding Adaptive Phase 2a/2b Study to Investigate the Safety, Tolerability and Efficacy and Effect on Quality of Life of Human Recombinant Alkaline Phosphatase in the Treatment of Patients With Sepsis-Associated Acute Kidney Injury
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Summary
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EudraCT number |
2014-000761-40 |
Trial protocol |
BE FI CZ AT NL ES IT DE |
Global end of trial date |
14 Aug 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 May 2018
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First version publication date |
30 May 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AP-recAP-AKI-02-01
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02182440 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
AM-Pharma B.V.
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Sponsor organisation address |
Rumpsterweg 6, AK Bunnik, Netherlands, 3981
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Public contact |
Jacques Arend, AM-Pharma B.V., +31 30 2289222, j.arend@am-pharma.com
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Scientific contact |
Jacques Arend, AM-Pharma B.V., +31 30 2289222, j.arend@am-pharma.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 Feb 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
14 Aug 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
14 Aug 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The trial was a randomized, double blind, placebo-controlled, 4 arm parallel-group, proof of concept and dose finding trial. The study consisted of two parts with one interim analysis between the two parts. Part 1 had 4 arms: placebo, 0.4 mg/kg, 0.8 mg/kg or 1.6 mg/kg recombinant recAP and part 2 had two arms by placebo and a chosen concentration of recAP determined during the interim analysis, being 1.6 mg/kg recAP. A minimum of 290 patients suffering sepsis associated acute kidney injury had to be enrolled, 120 patients in part 1 and 170 patients in part 2. Patients were assigned randomly to the different treatment arms in Part 1 and Part 2.
The primary objectives of the trial were:
1. To investigate the effect of recAP on renal function and related clinical parameters in patients with SA-AKI.
2. To determine the therapeutic dose(s) of recAP to support the pivotal Phase 3 program.
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Protection of trial subjects |
The trial was performed in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, the international Council for Harmonisation ICH E6(R1), US Code of Federal Regulations, and all other applicable regulations.
The informed consent process of unconscious patients was documented and approved by Ethical committee or competent authorities before start of the trial.
Patients consented as soon as they were medically able.
Patients were admitted to ICUs or intermediate care unit with experienced and qualified staff. Patients were closely monitored in terms of vital signs and adverse events. recAP treatment was an add on treatment on the normal routine medical care.
Preparation of the study drug was detailed in the pharmacy manual and the execution was checked by the four eye principle.
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Background therapy |
There are currently no pharmacological interventions approved for the treatment of SA-AKI. Only Renal Replacement Therapy is currently used as a supportive treatment option. Only sites were selected for the trial which followed KDIGO guidelines for acute kidney injury as standard of care for Acute kidney injury and the Surviving Sepsis Campain guidelines for the care of sepsis. | ||
Evidence for comparator |
The study drug is used as an add-on therapy in addition to the routine care for SA-AKI. In order to keep the blinding a placebo arm was introduced. | ||
Actual start date of recruitment |
24 Sep 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 75
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 27
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Worldwide total number of subjects |
301
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EEA total number of subjects |
274
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
121
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From 65 to 84 years |
180
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients, female or male aged 18 to 85 years, admitted to the ICU or intermediate care unit with a confirmed sepsis associated acute kidney injury diagnosis. Patients were eligible, when they met all inclusion criteria and none of the exclusion criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Diagnosis of sepsis by SIRS criteria and AKI diagnosis (at least AKIN stage 1) should have been established respectively <96 hr and <72 hr before treatment. Continuation of AKI should be confirmed before randomization. Known CKD patients were excluded. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
For each site a specific blinding plan was put in place. All persons involved in the study were blinded to treatment assignment. The randomization schedule was held by an independent PPD team at a different regional location and was not revealed to the blinded study team until all patients had completed the study and the database had been locked for the end of the study. The investigator could break the blind when a medical emergency occurred.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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recAP, 0.4 mg/kg [250 U/kg] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received 1-hour intravenous (IV) infusion of recAP 0.4 mg/kg [250 U/kg] once daily, for 3 consecutive days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Recombinant human alkaline phosphatase
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
recAP
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
1-hour intravenous (IV) infusion of recAP 0.4 mg/kg [250 U/kg] once daily, for 3 consecutive days.
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Arm title
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recAP, 0.8 mg/kg [500 U/kg] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received 1-hour intravenous (IV) infusion of recAP 0.8 mg/kg [500 U/kg] once daily, for 3 consecutive days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Recombinant human alkaline phosphatase
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
recAP
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
1-hour intravenous (IV) infusion of recAP 0.8 mg/kg [500 U/kg] once daily, for 3 consecutive days.
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Arm title
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recAP, 1.6 mg/kg [1000 U/kg] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received 1-hour intravenous (IV) infusion of recAP 1.6 mg/kg [1000 U/kg] once daily, for 3 consecutive days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Recombinant human alkaline phosphatase
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
recAP
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
1-hour intravenous (IV) infusion of recAP 1.6 mg/kg [1000 U/kg] once daily, for 3 consecutive days.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received 1-hour intravenous (IV) infusion of Placebo once daily, for 3 consecutive days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
1-hour intravenous (IV) infusion of Placebo once daily, for 3 consecutive days.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
recAP, 0.4 mg/kg [250 U/kg]
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Reporting group description |
Patients received 1-hour intravenous (IV) infusion of recAP 0.4 mg/kg [250 U/kg] once daily, for 3 consecutive days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
recAP, 0.8 mg/kg [500 U/kg]
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Reporting group description |
Patients received 1-hour intravenous (IV) infusion of recAP 0.8 mg/kg [500 U/kg] once daily, for 3 consecutive days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
recAP, 1.6 mg/kg [1000 U/kg]
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Reporting group description |
Patients received 1-hour intravenous (IV) infusion of recAP 1.6 mg/kg [1000 U/kg] once daily, for 3 consecutive days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Patients received 1-hour intravenous (IV) infusion of Placebo once daily, for 3 consecutive days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
ITT Combined Set
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients who were randomly assigned to a study drug in either Part 1 or Part 2 of the study, excluding patients recruited whilst the interim analysis was performed who were randomly assigned to treatment arms not selected for Part 2.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
recAP, 0.4 mg/kg [250 U/kg]
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Reporting group description |
Patients received 1-hour intravenous (IV) infusion of recAP 0.4 mg/kg [250 U/kg] once daily, for 3 consecutive days. | ||
Reporting group title |
recAP, 0.8 mg/kg [500 U/kg]
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Reporting group description |
Patients received 1-hour intravenous (IV) infusion of recAP 0.8 mg/kg [500 U/kg] once daily, for 3 consecutive days. | ||
Reporting group title |
recAP, 1.6 mg/kg [1000 U/kg]
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Reporting group description |
Patients received 1-hour intravenous (IV) infusion of recAP 1.6 mg/kg [1000 U/kg] once daily, for 3 consecutive days. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Patients received 1-hour intravenous (IV) infusion of Placebo once daily, for 3 consecutive days. | ||
Subject analysis set title |
ITT Combined Set
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All patients who were randomly assigned to a study drug in either Part 1 or Part 2 of the study, excluding patients recruited whilst the interim analysis was performed who were randomly assigned to treatment arms not selected for Part 2.
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End point title |
Area under the time-corrected endogenous creatinine clearance curve from Day 1 to Day 7 (AUC1-7) | ||||||||||||||||||||
End point description |
The primary endpoint is the area under the time-corrected endogenous creatinine clearance curve from Day 1 to Day 7 (AUC 1-7) calculated as the average of the standardized endogenous creatinine clearance value over 7 days.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Standardized endogenous creatinine clearance is assessed on each day during a 6 +/- 1 hour period and calculated in mL/min as the mean creatinine clearance over the period, which is expected to be representative of the full 24 hours for that day.
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Statistical analysis title |
SAP version 3.1, dated 27 Sep 2017 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis performed on the ITT Part 1 interim set and ITT Part 2 set to determine the difference between placebo and 1.6 mg/kg recAP dosing group was performed by ANOVA on the AUC 1-7 with treatment and site as explanatory variables.
The analysis performed on the ITT combined set to determine the difference between placebo and 1.6 mg/kg recAP dosing group was performed by a combination test based on inverse normal method.
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Comparison groups |
recAP, 1.6 mg/kg [1000 U/kg] v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
214
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.896 [2] | ||||||||||||||||||||
Method |
Combination test based on inverse normal | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference Least Square means | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
1-sided
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lower limit |
- | ||||||||||||||||||||
upper limit |
- | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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| Notes [1] - For all patients recruited up to the interim analysis, the primary efficacy analysis was conducted for the ITT Combined Set at the interim analysis (which is identical to the ITT Part 1 Interim set) where AUC1-7 was compared between the 3 active treatment groups and placebo. [2] - ITT Combined - 0.896. Method ITT Part 1 interim - ANOVA with treatment and site as explanatory variable. Method ITT Part 2 - ANOVA with treatment and site as explanatory variable. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Investigators were required to report all AEs, regardless of causality, occurring since the informed consent form had been signed until Day 28 after last dose of study drug or later for events possibly, probably, or definitely related to study drug.
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Adverse event reporting additional description |
The analysis of the adverse events including the serious adverse events was performed on the safety set
The safety set includes all patients who were randomly assigned and received at least one study drug. The safety set includes 294 patients in total.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
recAP, 0.4 mg/kg
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Reporting group description |
Treatment-emergent AEs were reported for the majority of patients in each of the placebo, 0.4 mg/kg, 0.8 mg/kg, and 1.6 mg/kg recAP treatment groups, with most treatment-emergent adverse events (TEAEs) in each treatment group being either mild or moderate in severity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
recAP, 0.8 mg/kg
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Reporting group description |
Treatment-emergent AEs were reported for the majority of patients in each of the placebo, 0.4 mg/kg, 0.8 mg/kg, and 1.6 mg/kg recAP treatment groups, with most treatment-emergent adverse events (TEAEs) in each treatment group being either mild or moderate in severity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
recAP, 1.6 mg/kg
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Reporting group description |
Treatment-emergent AEs were reported for the majority of patients in each of the placebo, 0.4 mg/kg, 0.8 mg/kg, and 1.6 mg/kg recAP treatment groups, with most treatment-emergent adverse events (TEAEs) in each treatment group being either mild or moderate in severity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Treatment-emergent AEs were reported for the majority of patients in each of the placebo, 0.4 mg/kg, 0.8 mg/kg, and 1.6 mg/kg recAP treatment groups, with most treatment-emergent adverse events (TEAEs) in each treatment group being either mild or moderate in severity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Oct 2014 |
The following is a summary of the major changes implemented with Protocol Amendment 1 version 2.0:
• The IND number was added to the protocol.
• Study design section was amended in regard to inclusion and exclusion criteria.
• Safety reporting requirements in Protocol Section 6.3 and Protocol Sections 6.3.14 to 6.5 (inclusive) were amended in the study protocol and all exemptions to AE or serious adverse event (SAE) reporting were removed.
• The following changes to vital sign measurements were implemented: 1) Vital sign monitoring requirements were amended to include at least hourly monitoring up to 6 hours after the start of infusion of study drug on Day 1; 2) Oxygen saturation was added to the vital sign assessments; 3) It was specified that blood pressure was monitored non-invasively, or invasively via arterial line in patients who already had an arterial line placed as part of standard of care.
• Accumulating safety and efficacy data during Part 1 of the study were reviewed periodically and ad hoc by the DMC as described in the DMC charter, in addition to the already mentioned DMC role of selecting dose.
• The definition of the primary endpoint was amended from creatinine clearance to AUC1-7. The formula for calculation of the AUC1-7 was amended to indicate that this was the average of the standardized endogenous creatinine clearance values over the 7 days.
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03 Feb 2016 |
The following is a summary of the major changes implemented with Protocol Amendment 2 version 3.0:
• Addition of new countries and sites and inclusion of text on analysis of patients during interim analysis period.
• Study design section had been amended with regard to inclusion and exclusion criteria and end of study was defined as Day 28.
• Pharmacokinetic assessments were amended to reflect the subset of patients in whom
they were performed.
• Recording of concomitant medication use in the electronic case report form (eCRF) was
amended to introduce use of mean dosing by the system.
• Addition of height for calculation of the body mass index (BMI).
• Clarification in weight for calculation of study drug dose and treatment administered.
• Addition of a new analysis set (ITT Part 1 Interim Set). Addition of other analysis sets to reflect the current statistical analysis plan (SAP).
• Change in cut-off date for capture of unrelated AEs and SAEs.
• Update to data to be reviewed by DMC.
• Address was updated for PPD Medical Monitor in European Union.
• References to para-aminohippuric acid were deleted as it was commercially not available anymore. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
