E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Anemia in chronic kidney disease patients without dialysis. |
Anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica sin diálisis. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Anemia in patients with severe renal disease without dialysis. |
Anemia en pacientes con insufciencia renal grave sin diálisis. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10064848 |
E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate the cardiovascular (CV) safety of roxadustat for the treatment of anemia in patients with chronic kidney disease (CKD) not on dialysis therapy. |
Evaluar la seguridad cardiovascular (CV) de roxadustat para el tratamiento de la anemia en pacientes con IRC que no están recibiendo diálisis. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the efficacy of roxadustat.
Evaluate the CV safety of roxadustat for the composite endpoint of all cause mortality, non-fatal Myocardial Infarction (MI), non-fatal stroke, heart failure requiring hospitalization and unstable angina leading to hospitalization
Evaluate the CV safety of roxadustat for the composite safety endpoint (CSE) of all cause mortality, non-fatal MI, non-fatal stroke, heart failure requiring hospitalization, unstable angina leading to hospitalization, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, vascular access thrombosis or hypertensive emergency
Evaluate the need for rescue therapy
CKD progression
Evaluate the effect of roxadustat on anemia symptoms and health-related quality of life (HRQoL)
Evaluate the effect of roxadustat on self-reported health status.
To evaluate the safety and tolerability of roxadustat |
Evaluar la eficacia de roxadustat.
Evaluar la seguridad CV de roxadustat en el endpoint compuesto de mortalidad por cualquier causa, IM no mortal, ictus no mortal, insuficiencia cardíaca que precisa hospitalización y angina inestable que conduce a hospitalización
Evaluar la seguridad CV de roxadustat en el endpoint de seguridad compuesto (CSE), por mortalidad por cualquier causa, IM no mortal, ictus no mortal, insuficiencia cardíaca que precisa hospitalización, angina inestable que conduce a hospitalización, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, trombosis del acceso vascular o urgencia hipertensiva
Evaluar la necesidad de tratamiento de rescate
Progresión de IRC
Evaluar el efecto de roxadustat sobre los síntomas de anemia y la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS)
Evaluar el efecto de roxadustat sobre el estado de salud descrito por el paciente
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de roxadustat |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-Age > or = 18 years. - A glomerular filtration rate (eGFR) <60 mL/min/1.73 m2, corresponding to stage 3, 4 or 5 chronic kidney disease (CKD) according to the Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, not receiving dialysis. - Mean of 2 most recent central laboratory hemoglobin (Hb) values during the screening period, obtained at least 7 days apart, must be <10.0 g/dL.- Ferritin > or = 50 ng/mL at randomization. - Transferrin saturation > o = 15% at randomization. - Serum folate level > or = lower limit of normal (LLN) at randomization. - Serum vitamin B12 level > o = LLN at randomization. - Alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase < or = 3 x upper limit of normal (ULN) and total bilirubin < or = 1.5 x ULN at randomization. - Body weight 45 to 160 kg. |
-Edad > o = 18 años.- TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 correspondiente a IRC estadio 3, 4 ó 5 de acuerdo con las guías clínicas para enfermedad renal crónica (KDOQI) que no están recibiendo diálisis.- La media de los 2 valores de Hb más recientes obtenidos en el laboratorio central durante el periodo de selección, obtenidos con una separación de al menos 7 días, debe ser <10 g/dl.- Ferritina > o = 50 ng/ml en la aleatorización.- TSAT > o = 15% en el momento de la aleatorización.- Nivel de folato sérico > o = límite inferior de la normalidad (LIN) en el momento de la aleatorización.- Nivel sérico de vitamina B12 > o = LIN en el momento de la aleatorización.- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > o = 3 x límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total (BiliT) < o = 1,5 x LSN en el momento de la aleatorización.- Peso corporal de 45 a 160 kg. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
-Any erythropoietin analogue treatment within 6 weeks of randomization.- New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure at enrollment- Myocardial infarction, acute coronary syndrome, stroke, seizure or a thrombotic/thromboembolic event (e.g., deep vein thrombosis or pulmonary embolism) within 12 weeks prior to randomization.- History of chronic liver disease (e.g., chronic infectious hepatitis, chronic autoimmune liver disease, cirrhosis or fibrosis of the liver).- Known hereditary hematologic disease such as thalassemia, sickle cell anemia, a history of pure red cell aplasia or other known causes for anemia other than CKD.- Known and untreated retinal vein occlusion or known and untreated proliferative diabetic retinopathy (risk for retinal vein thrombosis).- Diagnosis or suspicion (e.g. complex kidney cyst of Bosniak Category IIF, III or IV) of renal cell carcinoma on renal ultrasound (or other imaging procedure e.g. computerized tomography scan or magnetic resonance imaging conducted at screening or within 12 weeks prior to randomization.- Systolic blood pressure (BP) > or = 160 mmHg or diastolic BP > or = 95 mmHg, within 2 weeks prior to randomization. Patients may be rescreened once BP controlled.- History of prostate cancer, breast cancer or any other malignancy, except the following: cancers determined to be cured or in remission for > or = 5 years, curatively resected basal cell or squamous cell skin cancers, cervical cancer in situ, or resected colonic polyps.- Positive for any of the following: human immunodeficiency virus, hepatitis B surface antigen or anti-hepatitis C virus antibody.- Chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis or inflammatory bowel disease that is determined to be the principal cause of anemia.- Known hemosiderosis, hemochromatosis or hypercoagulable condition.- Any prior organ transplant or a scheduled organ transplantation date.- Any red blood cell transfusion during the screening period.- Any current condition leading to active significant blood loss.- Any treatment with roxadustat or a hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor.- Has received another new chemical entity (defined as a compound which has not been approved for marketing) or has participated in any other clinical study that included drug treatment within at least 1 month of the first administration of investigation product in this study. (Note: patients consented and screened, but not randomized in this study or a previous study are not excluded).- History of alcohol or drug abuse within 2 years prior to randomization. - Females of childbearing potential, unless using contraception as detailed in the protocol or sexual abstinence. - Pregnant or breastfeeding females.- Known allergy to the investigational product or any of its ingredients.- Any medical condition, including active, clinically significant infection, that in the opinion of the investigator or Sponsor may pose a safety risk to a patient in this study, which may confound safety or efficacy assessment or may interfere with study participation. |
-Cualquier tratamiento con análogo de eritropoyetina dentro de las 6 semanas previas a la aleatorización.- Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association en el momento del reclutamiento.-Infarto de miocardio (IM), síndrome coronario agudo, ictus, crisis epiléptica o un acontecimiento trombótico/tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar) dentro de las 12 semanas previas a la aleatorización.-Antecedentes de enfermedad hepática crónica (p. ej., hepatitis infecciosa crónica, enfermedad hepática crónica autoinmune, cirrosis o fibrosis del hígado).- Enfermedad hematológica hereditaria conocida, tal como talasemia, anemia falciforme o antecedentes de aplasia pura de los glóbulos rojos u otras causas conocidas de anemia distintas de la IRC.- Oclusión venosa retiniana conocida y no tratada y retinopatía proliferativa diabética no tratada (riesgo de trombosis venosa retiniana).- Diagnóstico o sospecha (p. ej., quiste renal complejo de categoría IIF, III o IV de Bosniak) de carcinoma de células renales en ecografía renal (u otros procedimientos de imagen (p. ej. TAC o RM) realizados en la selección o dentro de las 12 semanas previas a la aleatorización.- PA sistólica > o = 160 mmHg o PA diastólica > o = 95 mmHg dentro del plazo de 2 semanas antes de la aleatorización. Los pacientes pueden volver a someterse a selección una vez que esté controlada la PA.- Antecedentes de cáncer de próstata, cáncer de mama o cualquier otro tumor maligno, excepto los siguientes: cánceres que se ha determinado que están curados o en remisión durante > o = 5 años, cánceres de piel basocelulares o de células escamosas resecados de forma curativa, cáncer cervical in situ o pólipos colónicos resecados.- Positividad para cualquiera de lo siguiente: virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o anticuerpo anti-virus de la hepatitis C (Ac anti-VHC) Enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, LES, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o enfermedad inflamatoria intestinal determinadas como la causa principal de la anemia.- Diagnóstico conocido de hemosiderosis, hemocromatosis o un problema de hipercoagulabilidad.- Cualquier trasplante de órganos previo o fecha programada de un trasplante de órganos.- Cualquier transfusión de glóbulos rojos (GR) durante el periodo de selección.- Cualquier problema actual que conduzca a una pérdida significativa de sangre.- Cualquier tratamiento con roxadustat o un inhibidor de la prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia (HIF-PHI).- Haber recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no haya sido aprobado para comercialización) o haber participado en cualquier otro ensayo clínico que incluyera un tratamiento farmacológico dentro del plazo de al menos 1 mes antes de la primera administración del PEI en este ensayo. (Nota: no se excluye a los pacientes que hayan dado su consentimiento y hayan sido sometidos a la selección pero no aleatorizados en este ensayo o en un ensayo previo).- Antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas en los 2 años previos a la aleatorización.- Mujeres potencialmente fértiles, a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos como se detalla en el protocolo o bien abstinencia sexual (véase la Sección 3.8).- Mujeres embarazadas o en la lactancia.- Alergia conocida al producto en investigación o a cualquiera de sus ingredientes.- Cualquier problema médico, incluidas infecciones activas, clínicamente significativas, que, en opinión del investigador o el promotor puedan plantear un riesgo de seguridad para un paciente de este ensayo, que puedan causar confusión en la evaluación de seguridad o eficacia o que puedan interferir con la participación en el ensayo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Major adverse cardiovascular (CV) events (MACE): Time to first occurrence of all cause mortality, non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke. |
Acontecimientos adversos CV importantes (MACE): tiempo hasta la primera aparición de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio (IM) no mortal o ictus no mortal. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From randomization (week 0) to end of study (event-driven, anticipate 1-2 years). |
1. Desde la aleatorización (semana 0) hasta el final del ensayo (conducido por acontecimientos, estimado 1-2 años). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Mean change in hemoglobin (Hb) from baseline to the end of treatment visit (event-driven, anticipate 1-2 years). 2. Proportion of total time of Hb measurements within the interval of 11±1 g/dL from week 28 until end of treatment visit (event-driven, anticipate 1-2 years). 3. MACE+: Time to first occurrence of all cause mortality, non-fatal myocardial infarction (MI) or non-fatal stroke, heart failure requiring hospitalization or unstable angina leading to hospitalization. 4. Time to first occurrence of all cause mortality, non-fatal MI, non-fatal stroke, heart failure requiring hospitalization, unstable angina leading to hospitalization, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, vascular access thrombosis or hypertensive emergency. 5. Time-to-first instance of receiving intravenous (IV) iron, red blood cell (RBC) transfusions or erythropoietin analogue as rescue therapy. 6.Change in estimated glomerular filtration rate (eGFR) from baseline to the end of treatment visit(event-driven, anticipate 1-2 years). 7. Changes in anemia symptoms and four disease-specific Health Related Quality of Life (HRQoL) domains as measured by the Funtional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An). Measured at visit randomization (week 0), week 12, 28 and 52. 8.Changes in generic HRQoL as measured by the Short Form 36 (SF-36) (vers 2, standard). Measured at visit randomization (week 0), week 12, 28 and 52. 9. Changes in self-reported health status as measured by the EuroQol Health Utility Index (EQ-5D-5L) and Patients? Global Impression of Change (PGIC) measured at baseline, week 12, 28 and 52. 10. Adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs) and changes in vital signs, electrocardiogram (ECG) and laboratory values. Measured from the first screening visit to the end of the study (event-driven, anticipated duration 1-2 years). |
1.Variación media en la hemoglobina (Hb) entre el momento basal y el final del periodo de tratamiento. 2.Proporción del tiempo total de mediciones de Hb dentro del intervalo de 11±1 g/dl desde la semana 28 hasta la visita de final de tratamiento. 3.MACE+: Tiempo hasta la primera aparición de mortalidad por cualquier causa, IM no mortal o ictus no mortal, insuficiencia cardíaca que precisa hospitalización o angina inestable que conduce a hospitalización. 4.Tiempo hasta la primera aparición de mortalidad por cualquier causa, IM no mortal, ictus no mortal, insuficiencia cardíaca que precisa hospitalización, angina inestable que conduce a hospitalización, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, trombosis del acceso vascular o urgencia hipertensiva. 5.Tiempo hasta el primer momento en que se reciba hierro intravenoso (i.v), transfusión de glóbulos rojos (GR) o un análogo de eritropoyetina como tratamiento de rescate. 6.Cambio en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) desde el momento basal hasta el final del período de tratamiento. 7.Cambios en los síntomas de anemia y cuatro parámetros específicos de CdVRS medidos mediante la escala FACT-An 8.Cambios en la CdVRS genérica medida mediante el SF-36 (versión 2, estándar). 9.Cambios en el estado de salud descrito por el paciente, medido a través del EQ-5D-5L y PGIC. 10.Acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG) y cambios en las constantes vitales, el electrocardiograma (ECG) y los valores de laboratorio. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From baseline to end of study (event-driven, anticipate 1-2 years). 2. From week 28 until end of study (event-driven, anticipate 1-2 years). 3. From randomization (week 0) to end of study (event-driven, anticipate 1-2 years). 4.From randomization (week 0) to end of study (event-driven, anticipate 1-2 years). 5. From randomization (week 0) to end of study (event-driven, anticipate 1-2 years). 6. From baseline to end of study (event-driven, anticipate 1-2 years). 7. Measured at visit randomization (week 0), week 12, 28 and 52. 8. Measured at visit randomization (week 0), week 12, 28 and 52. 9. At baseline, week 12, 28 and week 52 10.From the first screening visit to the end of the study (event-driven, anticipated duration 1-2 years). |
1.Desde el momento basal al final del ensayo (conducido por acontec.,estim 1-2 años).2.Dsd la semana 28 hasta la visita final ensayo (conducido por acontec.,estim.1-2 años).3.Dsd la aleatorización (semana 0) al final ensayo (conducido por acontec.,estim.1-2 años).4.Dsd e la aleatorización (semana 0) al final ensayo (conducido por acontec.,estim.1-2 años).5 Dsd la aleatorización (semana 0) al final ensayo (conducido por acontec.,estim.1-2 años).6.Dsd el momento basal hasta final del ensayo (conducido por acontec.,estim.1-2 años).7.Medido en visita de aleatorización (semana 0), semana 12,28,52.8.Medido en visita de aleatorización (semana 0), semana 12,28,52.9.En el momento basal, semana 12,28,52.10. Dsd la primera visita de selección al final ensayo (conducido por acontec.,estim.1-2 años). |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Evaluate self-reported health status. Evaluate the need for rescue therapy. |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 81 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Czech Republic |
Germany |
Hungary |
India |
Italy |
Korea, Republic of |
Mexico |
Peru |
Philippines |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Slovakia |
Spain |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
Vietnam |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |