Clinical Trial Results:
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Roxadustat for the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients not on Dialysis
Summary
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EudraCT number |
2014-000770-19 |
Trial protocol |
CZ SK HU DE ES BG PL RO |
Global end of trial date |
04 Oct 2018
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
15 Jan 2020
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First version publication date |
31 Oct 2019
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
D5740C00001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02174627 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
AstraZeneca
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Sponsor organisation address |
101 Orchard Ridge Drive, Gaithersburg, Maryland, United States, 20878
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Public contact |
Global Clinical Lead, AstraZeneca, +1 302 885 1180, ClinicalTrialTransparency@astrazeneca.com
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Scientific contact |
Global Clinical Lead, AstraZeneca, +1 302 885 1180, ClinicalTrialTransparency@astrazeneca.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Oct 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Oct 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy and safety of roxadustat compared with placebo for the treatment of anemia in chronic kidney disease (CKD) participants not on dialysis.
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Protection of trial subjects |
This study was performed in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with International Council for Harmonisation/Good Clinical Practice (GCP), applicable regulatory requirements, and the AstraZeneca policy on Bioethics and Human Biological Sample.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 Jun 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 74
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 85
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 78
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 50
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 50
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 205
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 245
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 101
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 147
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 97
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 38
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 102
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 129
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 89
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 222
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 683
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Vietnam: 263
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Worldwide total number of subjects |
2761
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EEA total number of subjects |
218
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
1526
|
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From 65 to 84 years |
1137
|
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85 years and over |
98
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
This study was conducted at 385 centers in 25 countries worldwide across the United States (US), Canada, Latin America, Asia and Europe between 26 June 2014 and 04 October 2018. Participants with CKD who were not on dialysis were recruited in this study. | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Study had a screening period (up to 6 weeks), treatment period (up to 4 years) and follow-up period (4 weeks after treatment period for those who completed treatment). 2781 participants were randomized, of which 2761 were included in the analysis and 20 were excluded. Only participants included in the analysis are presented in the participant flow. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Roxadustat | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received roxadustat tablets orally times a week (TIW). The initial dose was 70 milligrams (mg) TIW and was titrated to achieve and maintain haemoglobin (Hb) 11±1 grams per deciliter (g/dL). Treatment started on Day 1 and treatment duration was variable for individual participants (estimated up to 4 years). Dose adjustments were permitted starting at Week 4 and at intervals of every 4 weeks until Week 52, every 8 weeks thereafter using a dose adjustment algorithm; all dose adjustments were based on Hb values. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Roxadustat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The initial dose was 70 mg orally TIW. Dosing continued TIW throughout the treatment period (up to 4 years) unless downward dose adjustment required a change to twice or once weekly.
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received treatment with placebo tablets orally TIW. Dosing instructions were matched to instructions provided for roxadustat (ie, initial dose matched 70 mg TIW). Treatment started on Day 1 and treatment duration was variable for individual participants (estimated up to 4 years). Dose adjustments were permitted starting at Week 4 and at intervals of every 4 weeks until Week 52, every 8 weeks thereafter using a dose adjustment algorithm; all dose adjustments were based on Hb values. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo tablets matched to size and strength of roxadustat tablets, orally TIW. Dosing continued TIW throughout the treatment period (up to 4 years) unless downward dose adjustment required a change to twice or once weekly.
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Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Either resolve this issue or provide a justification. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Either resolve this issue or provide a justification. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Roxadustat
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Reporting group description |
Participants received roxadustat tablets orally times a week (TIW). The initial dose was 70 milligrams (mg) TIW and was titrated to achieve and maintain haemoglobin (Hb) 11±1 grams per deciliter (g/dL). Treatment started on Day 1 and treatment duration was variable for individual participants (estimated up to 4 years). Dose adjustments were permitted starting at Week 4 and at intervals of every 4 weeks until Week 52, every 8 weeks thereafter using a dose adjustment algorithm; all dose adjustments were based on Hb values. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants received treatment with placebo tablets orally TIW. Dosing instructions were matched to instructions provided for roxadustat (ie, initial dose matched 70 mg TIW). Treatment started on Day 1 and treatment duration was variable for individual participants (estimated up to 4 years). Dose adjustments were permitted starting at Week 4 and at intervals of every 4 weeks until Week 52, every 8 weeks thereafter using a dose adjustment algorithm; all dose adjustments were based on Hb values. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Roxadustat
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Reporting group description |
Participants received roxadustat tablets orally times a week (TIW). The initial dose was 70 milligrams (mg) TIW and was titrated to achieve and maintain haemoglobin (Hb) 11±1 grams per deciliter (g/dL). Treatment started on Day 1 and treatment duration was variable for individual participants (estimated up to 4 years). Dose adjustments were permitted starting at Week 4 and at intervals of every 4 weeks until Week 52, every 8 weeks thereafter using a dose adjustment algorithm; all dose adjustments were based on Hb values. | ||
Reporting group title |
Placebo
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||
Reporting group description |
Participants received treatment with placebo tablets orally TIW. Dosing instructions were matched to instructions provided for roxadustat (ie, initial dose matched 70 mg TIW). Treatment started on Day 1 and treatment duration was variable for individual participants (estimated up to 4 years). Dose adjustments were permitted starting at Week 4 and at intervals of every 4 weeks until Week 52, every 8 weeks thereafter using a dose adjustment algorithm; all dose adjustments were based on Hb values. |
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End point title |
US Food and Drug Administration (FDA) Analysis: Mean Change From Baseline in Hb Averaged Over Week 28 to Week 52 | ||||||||||||
End point description |
Baseline Hb was defined as the mean of the last 3 central laboratory Hb values from the screening and randomization visits. Mean change in Hb from baseline to mean value from Week 28 to Week 52 was analyzed using a missing at random (MAR) based multiple imputation analysis of covariance (ANCOVA) model with baseline Hb, baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR), cardiovascular (CV) history, geographic region and treatment group as fixed effect covariates. The adjusted least squares (LS) mean estimates of change from baseline to mean during Week 28 to Week 52 are presented. The Intention-To-Treat (ITT) analysis set included all participants who were randomized to investigational product (IP) irrespective of their protocol adherence and continued participation in the study, except for those excluded from analysis.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Day 1, Week 0) and Week 28 to Week 52.
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Statistical analysis title |
Treatment Difference in Hb | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups (roxadustat minus placebo) in LS mean changes; MAR-based multiple imputation ANCOVA model.
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Comparison groups |
Roxadustat v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
2664
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
1.35
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.27 | ||||||||||||
upper limit |
1.43 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.041
|
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Notes [1] - Superiority of roxadustat compared with placebo would be declared if the lower bound of the 2-sided 95% confidence interval (CI) of the difference between roxadustat and placebo exceeded 0 g/dL. |
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End point title |
European Union (EU) Health Authorities Analysis: Percentage of Participants With Hb Response During the First 24 Weeks of Treatment | ||||||||||||
End point description |
Hb response was defined as: - Hb ≥ 11.0 g/dL and Hb increase from baseline by ≥ 1.0 g/dL for participants with baseline Hb > 8.0 g/dL; or - Hb increase from baseline by ≥ 2.0 g/dL, for participants with baseline Hb ≤ 8.0 g/dL at 2 consecutive visits (with available data) separated at least 5 days during the first 24 weeks of treatment without having received rescue therapy (red blood cell [RBC] transfusion, erythropoietin analogue, or intravenous [IV] iron) prior to Hb response. The percentage of participants with an Hb response during the first 24 weeks of treatment is presented. The Full Analysis Set (FAS) included all participants in the ITT analysis set who received at least 1 dose of IP and had baseline Hb and at least 1 post-dose Hb assessment. Participants from the FAS, with data available for analysis are presented.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Baseline (Day 1, Week 0) up to Week 24.
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|
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Statistical analysis title |
Treatment difference in Hb responders | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of the percentage of responders for roxadustat versus placebo was analysed using a Cochran-Mantel-Haenszel test adjusting for baseline Hb, baseline eGFR, geographic region and CV history.
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||||||||||||
Comparison groups |
Roxadustat v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2728
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Relative Risk | ||||||||||||
Point estimate |
9.12
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
7.63 | ||||||||||||
upper limit |
10.89 |
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End point title |
Mean Change From Baseline in Hb Averaged Over Week 28 to Week 52 in Participants With Baseline High Sensitivity C-Reactive Protein (hsCRP) Greater Than the Upper Limit of Normal (ULN) | ||||||||||||
End point description |
Baseline hsCRP was quantified from stored biomarker samples obtained at randomization. Baseline Hb was defined as the mean of the last 3 central laboratory Hb values from the screening and randomization visits. Mean change in Hb from baseline to mean value during Week 28 to Week 52 was analyzed using a MAR based multiple imputation ANCOVA model with baseline Hb, baseline eGFR, CV history, geographic region and treatment group as fixed effect covariates. The adjusted LS mean estimates of change from baseline in participants with baseline hsCRP >ULN to mean during Week 28 to Week 52 are presented. The ITT analysis set included all participants who were randomized to IP irrespective of their protocol adherence and continued participation in the study, except for those excluded from analysis. Only participants who consented to the use of donated biomarker samples and had baseline hsCRP >ULN were included in the analysis.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline (Day 1, Week 0) and Week 28 to Week 52.
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Statistical analysis title |
Treatment Difference in Hb | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups (roxadustat minus placebo) in LS mean changes; MAR-based multiple imputation ANCOVA model.
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Comparison groups |
Roxadustat v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
411
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [2] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
1.13
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.91 | ||||||||||||
upper limit |
1.35 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.112
|
||||||||||||
Notes [2] - Superiority of roxadustat compared with placebo would be declared if the lower bound of the 2-sided 95% CI of the difference between roxadustat and placebo exceeded 0 g/dL. |
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End point title |
Proportion of Total Time of Interpolated Hb Values Greater Than or Equal To 10 g/dL From Week 28 to Week 52 | ||||||||||||
End point description |
Proportion of total time of interpolated Hb values ≥10 g/dL was calculated as the time the linearly interpolated curve between measurements ≥10 g/dL divided by the time between measurements from Week 28 to Week 52. Proportion of total time was analyzed using an ANCOVA model with baseline Hb and baseline eGFR as covariates, and CV history, geographic region and treatment group as fixed effects. The adjusted LS mean estimates of change from Week 28 to Week 52 are presented. The ITT analysis set included all participants who were randomized to IP irrespective of their protocol adherence and continued participation in the study, except for those excluded from analysis. Participants without any Hb measurements from Week 28 were not included in the analysis.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 28 up to Week 52.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment Difference in Total Time of Hb | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups (roxadustat minus placebo) in LS mean changes; ANCOVA model.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Roxadustat v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2365
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
0.5
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.47 | ||||||||||||
upper limit |
0.52 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.013
|
||||||||||||
Notes [3] - Superiority of roxadustat compared with placebo would be declared if the lower bound of the 2-sided 95% CI of the difference between roxadustat and placebo exceeded 0. |
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|||||||||||||
End point title |
Proportion of Total Time of Interpolated Hb Values Within the Interval of 10 to 12 g/dL From Week 28 to Week 52 | ||||||||||||
End point description |
Proportion of total time of interpolated Hb values within the interval of 10 to 12 g/dL was calculated as the time the linearly interpolated curve between measurements were within 10 to 12 g/dL divided by the time between measurements from Week 28 to Week 52. Proportion of total time was analyzed using an ANCOVA model with baseline Hb and baseline eGFR as covariates, and CV history, geographic region and treatment group as fixed effects. The adjusted LS mean estimates of change from Week 28 to Week 52 are presented. The ITT analysis set included all participants who were randomized to IP irrespective of their protocol adherence and continued participation in the study, except for those excluded from analysis. Participants without any Hb measurements from Week 28 were not included in the analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 28 up to Week 52.
|
||||||||||||
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment Difference in Total Time of Hb | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups (roxadustat minus placebo) in LS mean changes; ANCOVA model.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Roxadustat v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2365
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [4] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
0.42
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||
upper limit |
0.45 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.013
|
||||||||||||
Notes [4] - Superiority of roxadustat compared with placebo would be declared if the lower bound of the 2-sided 95% CI of the difference between roxadustat and placebo exceeded 0. |
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|||||||||||||
End point title |
Mean Change in Low-Density Lipoprotein (LDL) Cholesterol From Baseline to Week 24 | ||||||||||||
End point description |
Baseline LDL was defined as the last result obtained prior to randomization. Mean changes in LDL cholesterol from baseline to Week 24 was analyzed using an ANCOVA model with baseline LDL, baseline Hb and baseline eGFR as covariates, and CV history, geographic region and treatment group as fixed effects. The adjusted LS mean estimates of change from baseline to Week 24 are presented. The ITT analysis set included all participants who were randomized to IP irrespective of their protocol adherence and continued participation in the study, except for those excluded from analysis.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Day 1, Week 0) and Week 24
|
||||||||||||
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment Difference in LDL Cholesterol | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups (roxadustat minus placebo) in LS mean changes; ANCOVA model.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Roxadustat v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2280
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.36
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.42 | ||||||||||||
upper limit |
-0.29 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.033
|
||||||||||||
Notes [5] - Superiority of roxadustat compared with placebo would be declared if the lower bound of the 2-sided 95% CI of the difference between roxadustat and placebo exceeded 0. |
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End point title |
Time-To-First Instance of Receiving IV Iron, RBC Transfusion or Erythropoietin Analogue as Rescue Therapy | ||||||||||||
End point description |
Time-to-first rescue therapy (IV iron, RBC transfusion or erythropoietin analogue) was calculated as (date of first rescue therapy, or date of censoring if no rescue therapy was taken) minus (date of first dose of IP) +1. Event rate was calculated as (number of participants with event) divided by (the total number of days at risk for event across all participants in given group divided by 365.25) multiplied by 100. The event rate is presented for participants with events. The on-treatment plus 28 days (OT+28) analysis set included all participants who received at least 1 dose of randomized IP, except for those excluded from analysis. Participants were censored 28 days after last intake of IP.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Day1, Week 0) up to End of Study (EOS) visit (4 weeks after the treatment period) (or up to date of first rescue therapy), with treatment duration up to 4 years.
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||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Treatment Difference in Rescue Therapy | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatments were compared using a Cox proportional hazards model, with baseline Hb and baseline eGFR as continuous variables used as covariates, and treatment group, CV history and geographic region as fixed effects. The Efron method was used for ties and p-values were calculated using the Wald test.
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||||||||||||
Comparison groups |
Roxadustat v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2760
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [6] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.26
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.23 | ||||||||||||
upper limit |
0.31 | ||||||||||||
Notes [6] - Superiority of roxadustat compared with placebo would be declared if the upper limit of the 2-sided 95% CI for the HR was ≤1.0. |
|
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End point title |
Time-To-First Instance of Receiving a RBC Transfusion As Rescue Therapy | ||||||||||||
End point description |
Time-to-first RBC rescue therapy was calculated as (date of first RBC rescue therapy, or date of censoring if no rescue therapy was taken) minus (date of first dose of IP) +1. Event rate was calculated as (number of participants with event) divided by (the total number of days at risk for event across all participants in given group divided by 365.25) multiplied by 100. The event rate is presented for participants with events. The OT+28 analysis set included all participants who received at least 1 dose of randomized IP, except for those excluded from analysis. Participants were censored 28 days after last intake of IP.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day1, Week 0) up to EOS visit (4 weeks after the treatment period) (or up to date of first RBC rescue therapy), with treatment duration up to 4 years.
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Statistical analysis title |
Treatment Difference in RBC Transfusion | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatments were compared using a Cox proportional hazards model, with baseline Hb and baseline eGFR as continuous variables used as covariates, and treatment group, CV history and geographic region as fixed effects. The Efron method was used for ties and p-values were calculated using the Wald test.
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Comparison groups |
Roxadustat v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
2760
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [7] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.37
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.3 | ||||||||||||
upper limit |
0.44 | ||||||||||||
Notes [7] - Superiority of roxadustat compared with placebo would be declared if the upper limit of the 2-sided 95% CI for the HR was ≤1.0. |
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End point title |
Mean Change From Baseline in Short Form 36 (SF-36) Vitality Sub-Score From Week 12 to Week 28 | ||||||||||||
End point description |
SF-36 is a Quality of Life (QoL) scale comprising 8 domains of health status: Physical Functioning, Role-Physical, Bodily Pain, General Health, Vitality, Social Functioning, Role Emotional and Mental Health. Each domain score is on a scale from 0-100 (worst health possible to best health possible); higher scores indicate better health status. Mean change in SF-36 Vitality sub-score from baseline to mean from Week 12 to Week 28 was analyzed using a mixed model for repeated measures (MMRM) with terms for baseline score, treatment group, baseline Hb, baseline eGFR, CV history, geographic region, visit and treatment-by-visit interaction as fixed effects and participant as random effect. The adjusted LS mean estimates of change from baseline to mean score from Week 12 to Week 28 are presented. The ITT analysis set included all participants who were randomized to IP irrespective of their protocol adherence and continued participation in the study, except for those excluded from analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day 1, Week 0) and Week 12 to Week 28.
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Statistical analysis title |
Treatment Difference in SF-36 Vitality | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups (roxadustat minus placebo) in LS mean changes; MMRM analysis.
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Comparison groups |
Roxadustat v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
2514
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [8] | ||||||||||||
P-value |
= 0.12 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
0.44
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.11 | ||||||||||||
upper limit |
0.99 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.283
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Notes [8] - Superiority of roxadustat compared with placebo would be declared if the lower bound of the 2-sided 95% CI of the difference between roxadustat and placebo exceeded 0. |
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End point title |
Annual Rate of eGFR Change From Baseline Prior to the Initiation of Dialysis or Kidney Transplant | ||||||||||||
End point description |
Baseline eGFR was defined as the mean of all available central laboratory values prior to or at randomization. Rate of change in eGFR from baseline during the entire treatment period (in milliliters/minute/1.73 meters squared/years [mL/min/1.73m^2/years]) was estimated using a random effects model using all post baseline eGFR values prior to initiation of dialysis/transplant. Baseline eGFR, baseline Hb, geographic region, CV history, treatment group and post baseline eGFR measurement time were used as fixed effects and participant and time (years) as random effects, ie, random intercept and slope. The ITT analysis set included all participants who were randomized to IP irrespective of their protocol adherence and continued participation in the study, except for those excluded from analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day1, Week 0) up to EOS visit (4 weeks after the treatment period), with treatment duration up to 4 years.
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Statistical analysis title |
Treatment Difference in eGFR Rate | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups (roxadustat minus placebo) in rate of change in eGFR; random effects analysis.
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Comparison groups |
Roxadustat v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
2640
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.046 [9] | ||||||||||||
Method |
Random Effects Analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Rate of Change Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.51
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1 | ||||||||||||
upper limit |
-0.01 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.254
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Notes [9] - Nominal p-value (as prior sequential outcome measure p-value did not meet < 0.05. |
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End point title |
Mean Change From Baseline in SF-36 Physical Functioning Sub-Score From Week 12 to Week 28 | ||||||||||||
End point description |
SF-36 is a QoL scale comprising 8 domains of health status: Physical Functioning, Role-Physical, Bodily Pain, General Health, Vitality, Social Functioning, Role Emotional and Mental Health. Each domain score is on a scale from 0-100 (worst health possible to best health possible); higher scores indicate better health status. Mean change in SF-36 Physical Functioning sub-score from baseline to mean from Week 12 to Week 28 was analyzed using a MMRM with terms for baseline score, treatment group, baseline Hb, baseline eGFR, CV history, geographic region, visit and treatment-by-visit interaction as fixed effects and participant as random effect. The adjusted LS mean estimates of change from baseline to mean score from Week 12 to Week 28 are presented. The ITT analysis set included all participants who were randomized to IP irrespective of their protocol adherence and continued participation in the study, except for those excluded from analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day 1, Week 0) and Week 12 to Week 28.
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Statistical analysis title |
Treatment Difference in SF-36 Physical Functioning | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between groups (roxadustat minus placebo) in LS mean changes; MMRM analysis.
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Comparison groups |
Roxadustat v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
2513
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [10] | ||||||||||||
P-value |
= 0.051 [11] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
0.52
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0 | ||||||||||||
upper limit |
1.05 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.269
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Notes [10] - Superiority of roxadustat compared with placebo would be declared if the lower bound of the 2-sided 95% CI of the difference between roxadustat and placebo exceeded 0. [11] - Nominal p-value (as prior sequential outcome measure p-value did not meet < 0.05. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From date of randomization up to EOS visit (4 weeks after the treatment period), with treatment duration up to 4 years.
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Adverse event reporting additional description |
The ITT analysis set included all participants who were randomized to IP irrespective of their protocol adherence and continued participation in the study, except for those excluded from analysis.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants received placebo tablets orally TIW. Dosing instructions were matched to instructions provided for roxadustat (ie, initial dose matched to 70 mg TIW). Treatment started on Day 1 and treatment duration was variable for individual participants (estimated up to 4 years). Dose adjustments were permitted starting at Week 4 and at intervals of every 4 weeks until Week 52, every 8 weeks thereafter using a dose adjustment algorithm; all dose adjustments were based on Hb values. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Roxadustat
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Reporting group description |
Participants received roxadustat tablets orally TIW. The initial dose was 70 mg TIW and was titrated to achieve and maintain Hb 11±1 g/dL. Treatment started on Day 1 and treatment duration was variable for individual participants (estimated up to 4 years). Dose adjustments were permitted starting at Week 4 and at intervals of every 4 weeks until Week 52, every 8 weeks thereafter using a dose adjustment algorithm; all dose adjustments were based on Hb values. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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