| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Newly Diagnosed Multiple Myeloma Not Treated With Stem Cell Transplantation
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| mieloma multiplo di nuova diagnosi non trattato con trapianto di cellule staminali |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the effect of ixazomib maintenance therapy on progression-free survival (PFS), defined as the time from randomization to progressive disease (PD) or death from any cause, compared with placebo, in patients with NDMM who have had a major response - defined as complete response (CR), very good partial response (VGPR),or partial response (PR) - to initial therapy and who have not undergone SCT |
| Determinare l'effetto della terapia di mantenimento con ixazomib sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia (PD) o al decesso per qualsiasi causa, rispetto al placebo, in pazienti con NDMM che hanno manifestato una risposta maggiore - definita come risposta completa (CR), risposta parziale molto buona (VGPR), o risposta parziale (PR) - alla terapia iniziale e che non sono stati sottoposti a SCT. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To determine the effect of ixazomib maintenance therapy on overall survival (OS) compared with placebo |
| Stabilire l'effetto della terapia di mantenimento con ixazomib sulla sopravvivenza globale (OS) rispetto a placebo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult male or female patients aged 18 years or older with a confirmed diagnosis of symptomatic NDMM according to standard criteria.
2. Completed 6 to 12 months ( ±2 weeks) of initial therapy, during which the patient was treated to best response, defined as the best response
maintained for 2 cycles after the M-protein nadir is reached.
3. Documented major response (PR, VGPR, CR) according to the IMWG uniform response criteria, version 2011, after this initial therapy.
4. Female patients who
-Are postmenopausal for at least 1 year before the screening visit, OR
-Are surgically sterile, OR
- If they are of childbearing potential, agree to practice 2 effective methods of contraception, at the same time, from the time of signing the
informed consent through 90 days after the last dose of study drug, or
- Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence (eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
Male patients, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy),who:
-Agree to practice effective barrier contraception during the entire study Treatment period and through 90 days after the last dose of study drug,
or
-Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar,
ovulation, symptothermal, postovulation methods for the female partner] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
5. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the
understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care.
6. Complete documentation of the details of the initial therapy before randomization including cytogenetics and ISS is available.
7. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0 to 2
8. Suitable venous access for the study-required blood sampling and consent for the specific amounts that will be taken.
9. Patient is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements including blood sampling and bone marrow
aspiration.
10. Patients must meet the following clinical laboratory criteria at study entry:
-Absolute neutrophil count (ANC) =1,000/mm3 without growth factor support and platelet count = 75,000/mm3. Platelet transfusions to help
patients meet eligibility criteria are not allowed within 3 days before randomization.
-Total bilirubin = 1.5 X the upper limit of the normal range (ULN).
-Alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase = 3 X ULN.
-Calculated creatinine clearance = 30 mL/min (using the Cockroft-Gault equation) |
1. Pazienti adulti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni con una diagnosi confermata di NDMM sintomatico in conformità ai criteri standard.
2. Da 6 a 12 mesi completati (± 2 settimane) di terapia iniziale, durante i quali il paziente è stato trattato fino al raggiungimento della risposta migliore, definita come la risposta migliore mantenuta per 2 cicli dopo il raggiungimento del valore nadir della proteina M.
3. Risposta maggiore documentata (PR, VGPR, CR) in conformità ai criteri di risposta uniformi del IMWG, versione 2011, dopo questa terapia iniziale.
4. Pazienti di sesso femminile che:
• Sono in post-menopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
• Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
• Se sono in età fertile, accettano di utilizzare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi efficaci, a partire dalla firma del consenso informato fino a 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio, oppure
• Accettano di praticare l'astinenza totale, se questo è in linea con lo stile di vita consueto e preferibile dal soggetto. (Astinenza periodica (per esempio metodi basati su calendario, ovulazione, sintotermici, postovulazione) e coitus interruptus non sono metodi di contraccezione accettabili).
Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ossia in condizione di post-vasectomia), che:
• Accettano di usare un metodo contraccettivo di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di farmaco dello studio, oppure
• Accettano di praticare l'astinenza totale, se questo fosse in linea con lo stile di vita consueto e preferibile dal soggetto. (L'astinenza periodica [come i metodi del calendario, dell’ovulazione, sintotermica, postovulazione per la partner femminile] e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili).
5. Il consenso volontario per iscritto deve essere accordato prima che qualsiasi procedura correlata allo studio non compresa tra le cure mediche standard, sia stata eseguita, fermo restando che tale consenso potrà essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento, senza che ciò pregiudichi le sue cure mediche future.
6. È disponibile la documentazione completa relativa alla descrizione dettagliata della terapia iniziale prima della randomizzazione, inclusa analisi citogenetica e ISS.
7. Stato di validità secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group da 0 a 2.
8. Accesso venoso idoneo per i prelievi di sangue previsti dallo studio e consenso per il prelievo delle specifiche quantità.
9. Il paziente intende ed è in grado di attenersi al programma di visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo inclusi i prelievi di campioni di sangue e di agoaspirato di midollo osseo.
10. All'inizio dello studio i pazienti devono soddisfare i criteri clinici di laboratorio seguenti:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1.000/mm3 senza supporto del fattore di crescita e conta piastrinica =75.000/mm3. Non sono ammesse trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di eleggibilità nei 3 giorni precedenti la randomizzazione.
• Bilirubina totale = 1,5 X il limite superiore della norma (ULN).
• Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi = 3 X ULN.
• Clearance della creatinina calcolata = 30 ml/min (usando l'equazione di Cockroft-Gault).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Multiple myeloma that has relapsed after, or was not responsive to, initial therapy.
2. Prior SCT.
3. Radiotherapy within 14 days before randomization.
4. Diagnosed or treated for another malignancy within 5 years before randomization or previous diagnosis with another malignancy. Patients
with nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone complete resection.
5. Female patients who are lactating and breastfeeding or have a positive serum pregnancy test during the Screening period.
6. Major surgery within 14 days before randomization.
7. Central nervous system involvement.
8. Infection requiring IV antibiotic therapy or other serious infection within 14 days before randomization.
9. Diagnosis of Waldenstrom's macroglobulinemia, POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal
gammopathy, and skin changes) syndrome, plasma cell leukemia, primary amyloidosis, myelodysplastic syndrome, or myeloproliferative
syndrome.
10. Evidence of current uncontrolled cardiovascular conditions, including uncontrolled hypertension, uncontrolled cardiac arrhythmias, uncontrolled congestive heart failure, unstable angina, or myocardial infarction within the past 6 months.
11. Systemic treatment with strong inhibitors of CYP1A2 (fluvoxamine, enoxacin, ciprofloxacin), strong inhibitors of CYP3A (clarithromycin,
telithromycin, itraconazole, voriconazole, ketoconazole, nefazodone, posaconazole), or strong CYP3A inducers (rifampin, rifapentine,rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) or use of Ginkgo biloba or St. John's wort within 14 days before randomization.
12. Ongoing or active infection, known human immunodeficiency virus positive, active hepatitis B or C infection.
13. Comorbid systemic illnesses or other severe concurrent disease that, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study or interfere significantly with the proper assessment of safety and toxicity of the prescribed regimens (eg, PN that is Grade 1 with pain or Grade 2 or higher of any cause).
14. Psychiatric illness/social situation that would limit compliance with study requirements.
15. Known allergy to any of the study medications, their analogues, or excipients in the various formulations of any agent.
16. Inability to swallow oral medication, inability or unwillingness to comply with the drug administration requirements, or GI procedure that
could interfere with the oral absorption or tolerance of treatment.
17. Treatment with any investigational products within 30 days before randomization. |
1. Mieloma multiplo con successiva recidiva, o che non abbia manifestato risposta alla terapia iniziale.
2. Precedente SCT.
3. Radioterapia entro 14 giorni prima della randomizzazione.
4. Diagnosi o trattamento per un’altra neoplasia maligna entro 5 anni prima della randomizzazione o precedente diagnosi di un’altra neoplasia maligna. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi qualora siano stati sottoposti a resezione completa.
5. Pazienti di sesso femminile in allattamento o che presentano un test di gravidanza sul siero positivo durante il periodo dello Screening.
6. Intervento chirurgico maggiore entro i 14 giorni precedenti la randomizzazione.
7. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
8. Infezione richiedente terapia antibiotica per via endovenosa o altra infezione grave nei 14 giorni precedenti la randomizzazione.
9. Diagnosi di macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome di POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e alterazioni cutanee), leucemia plasmatica, amiloidosi primaria, sindrome mielodisplastica o sindrome mieloproliferativa.
10. Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari incontrollate, compresi ipertensione incontrollata, aritmia cardiaca incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia incontrollata, angina instabile o infarto miocardico entro gli ultimi 6 mesi.
11. Trattamento sistemico con forti inibitori di CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), forti inibitori di CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo), o forti induttori di CYP3A (rifampina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di ginkgo biloba o erba di S. Giovanni nei 14 giorni precedenti la randomizzazione.
12. Infezione in corso o attiva, nota positività al virus dell'immunodeficienza umana, infezione attiva da epatite B o C.
13. Malattie sistemiche co-morbide o altra grave malattia concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe inappropriato l’ingresso del paziente in questo studio o interferirebbe significativamente con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti (per esempio PN di Grado 1 accompagnata da dolore o di Grado 2 o superiore, per qualsiasi causa).
14. Patologia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio.
15. Allergia nota a uno dei farmaci dello studio, ai loro analoghi o agli eccipienti nelle varie formulazioni di un agente.
16. Incapacità di deglutire un farmaco orale, incapacità o mancanza di disponibilità ad attenersi ai requisiti della somministrazione dei farmaci, o procedura GI che potrebbe interferire con l’assorbimento orale o con la tolleranza del trattamento.
17. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale nei 30 giorni che precedono la randomizzazione.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival, defined as the time from randomization to the
first occurrence of PD, as evaluated by an independent review committee
(IRC), or death from any cause, whichever occurs first |
| Sopravvivenza libera da progressione, definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla prima manifestazione della progressione della malattia (PD), come valutato da un comitato etico indipendente (IRC), o del decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| first occurrence of PD |
| prima manifestazione di PD |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival, measured as the time of randomization to the date of death |
| Sopravvivenza complessiva, misurata come il tempo dalla randomizzazione alla data del decesso |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| date of death |
| Data del decesso |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 92 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Singapore |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Croatia |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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