Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study of Oral Ixazomib Maintenance Therapy After Initial Therapy in Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma Not Treated With Stem Cell Transplantation
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Summary
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EudraCT number |
2014-001394-13 |
Trial protocol |
DE BE CZ AT PT DK ES SE HU FR HR PL GR IT |
Global end of trial date |
26 Aug 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 Sep 2023
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First version publication date |
08 Sep 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
C16021
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02312258 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1160-1702 | ||
Other trial identifiers |
REec: REec-2015-1414, JapicCTI: JapicCTI-152873, RNEC: 153300410A0048, TCTIN: 1046003327, SNCTP: SNCTP000001745, NRES: 15/NE/0167, HC-CTD: 182602, CRS: MOH_2017-06-15_000529 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Takeda
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Sponsor organisation address |
95 Hayden Avenue, Lexington, United States, MA 02421
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Public contact |
Study Director, Takeda, TrialDisclosures@takeda.com
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Scientific contact |
Study Director, Takeda, TrialDisclosures@takeda.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Aug 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Aug 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study is to determine the effect of ixazomib maintenance therapy on progression free survival (PFS) compared with placebo, in subjects with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) who have had a major response (complete response [CR], very good partial response [VGPR], or partial response [PR]) to initial therapy and who have not undergone stem-cell transplantation (SCT).
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Protection of trial subjects |
Each subject signed an informed consent form before participating in the study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 Apr 2015
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
40 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 66
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 20
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 43
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 69
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 113
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 52
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 32
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 27
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 24
|
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 48
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 12
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Worldwide total number of subjects |
706
|
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EEA total number of subjects |
370
|
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
68
|
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From 65 to 84 years |
617
|
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85 years and over |
21
|
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants took part in the study from 09 April 2015 to 26 August 2022. | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants with newly diagnosed multiple myeloma not treated with stem cell transplantation (SCT) were enrolled and randomised in a 3:2 ratio to receive ixazomib or placebo respectively. | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Carer, Data analyst, Investigator, Monitor, Subject, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Ixazomib placebo-matching capsule, orally, once on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle from Cycles 1 through 26. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ixazomib placebo-matching capsule, was administered orally, once on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle from Cycles 1 through 26.
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Arm title
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Ixazomib | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Ixazomib 3 mg, capsule, orally, once on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle from Cycles 1 to 4 that may have been escalated to 4 mg thereafter up to Cycle 26. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ixazomib
|
|||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
|||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Ixazomib 3 mg, capsule, was administered orally, once on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle from Cycles 1 to 4 that may have been escalated to 4 mg thereafter up to Cycle 26.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Ixazomib placebo-matching capsule, orally, once on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle from Cycles 1 through 26. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ixazomib
|
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Reporting group description |
Ixazomib 3 mg, capsule, orally, once on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle from Cycles 1 to 4 that may have been escalated to 4 mg thereafter up to Cycle 26. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Ixazomib placebo-matching capsule, orally, once on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle from Cycles 1 through 26. | ||
Reporting group title |
Ixazomib
|
||
Reporting group description |
Ixazomib 3 mg, capsule, orally, once on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle from Cycles 1 to 4 that may have been escalated to 4 mg thereafter up to Cycle 26. | ||
Subject analysis set title |
Ixazomib
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
test
|
||
|
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) [1] | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as time from date of randomisation to date of first documentation of progressive disease (PD) or death from any cause, as evaluated by an independent review committee (IRC) according to International Myeloma Working Group (IMWG) criteria, or death due to any cause, whichever occurs first. Per IMWG criteria, PD is defined as, increase of 25% of lowest response value in one or more of following criteria: serum M-component (absolute increase ≥0.5 g/ deciliter (dL)); or urine M-component (absolute increase ≥200 mg/24-hour); difference between involved and uninvolved free light chains (FLC) levels (absolute increase >10 mg/dL); or bone marrow plasma cell percentage (absolute plasma cell percentage ≥10%); development of new/ increase in size of existing bone lesions or soft tissue plasmacytoma; or development of hypercalcemia (corrected serum calcium >11.5mg/dL). Intent-to-treat (ITT) Population included all participants who were randomised and had post-randomisation data.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomisation until PD or death (up to 52 months)
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||||||||||||
| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics were planned to be analysed for this endpoint. |
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|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS was measured as the time from the date of randomisation to the date of death. ITT Population included all participants who were randomised and had post-randomisation data.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomisation every 12 weeks after PD on next-line therapy until death (up to 88 months)
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||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing OS between treatment groups was based on log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), International Staging System (ISS) stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 versus [vs] >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (complete response (CR) or very good partial response (VGPR) vs partial response (PR)).
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||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
706
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [2] | ||||||||||||
P-value |
= 0.473 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.09
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.861 | ||||||||||||
upper limit |
1.381 | ||||||||||||
| Notes [2] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR), comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
|||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Who Achieve or Maintain Any Best Response Category During the Treatment Period | |||||||||||||||||||||
End point description |
Response was assessed according to IMWG criteria based on IRC assessment. Best response included PR, VGPR and CR. PR= >=50% reduction of serum M protein and >=90% or <200 mg reduction urinary M protein in 24-hour, or >50% decrease in difference between involved and uninvolved FLC levels, or >50% reduction in bone marrow plasma cells, if bone marrow plasma cells >30% and >50% reduction in size of soft tissue plasmacytomas at baseline. VGPR= >90% reduction (<100 mg/24-hour) in serum M-protein + urine M-protein detectable by immunofixation but not on electrophoresis. Complete response= >5% plasma cells in myelogram with absence of paraprotein in serum and urine according to immunofixation. ITT Population included all participants who were randomised and had post-randomisation data. The percentages are rounded off to the single nearest decimal point.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Up to 27 months
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||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Time to Progression (TTP) | ||||||||||||
End point description |
TTP is defined as the time from the date of randomisation to the date of first documentation of PD, using IMWG criteria. ITT Population included all participants who were randomised and had post-randomisation data.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation until PD or death (up to 52 months)
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||||||||||||
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Statistical analysis title |
Time to Progression (TTP) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing TTP between treatment groups was based on log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR).
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||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
706
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.655
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.537 | ||||||||||||
upper limit |
0.799 | ||||||||||||
| Notes [3] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR), comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Next Line Therapy (TTNT) | ||||||||||||
End point description |
TTNT is defined as the time from the date of randomisation to the date of the first dose of next-line antineoplastic therapy. ITT Population included all participants who were randomised and had post-randomisation data.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation until PD or death (up to 52 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to Next Line Therapy (TTNT) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing TTNT between treatment groups was based on log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
706
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [4] | ||||||||||||
P-value |
= 0.018 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.777
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.631 | ||||||||||||
upper limit |
0.957 | ||||||||||||
| Notes [4] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR), comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Progression Free Survival 2 (PFS2) | ||||||||||||
End point description |
PFS2 is defined as the time from the date of randomisation to objective PD on next-line treatment using IMWG criteria, or death due to any cause, whichever occurred first. ITT Population included all participants who were randomised and had post-randomisation data.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomisation to every 12 weeks until second PD or death (up to 88 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Progression Free Survival 2 (PFS2) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing PFS2 between treatment groups was based on log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
706
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||
P-value |
= 0.893 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.984
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.777 | ||||||||||||
upper limit |
1.246 | ||||||||||||
| Notes [5] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR), comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of Next-line Therapy | ||||||||||||
End point description |
Duration of next-line therapy is defined as the time from the date of the first dose of the line of antineoplastic therapy coming after study treatment to the date of the last dose. ITT Population included all participants who were randomised and had post-randomisation data. Number of subjects analysed is the number of participants with data available for analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation until PD or death (up to 52 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration of Next-line Therapy | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
379
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [6] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.293
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.968 | ||||||||||||
upper limit |
1.727 | ||||||||||||
| Notes [6] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR), comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
|||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Correlation of MRD Status With PFS and OS | |||||||||||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from the date of randomisation to the date of first documentation of PD or death from any cause, as evaluated by an IRC according to IMWG criteria, or death due to any cause, whichever occurred first, assessed for up to 52 months in this endpoint. OS was measured as the time from the date of randomisation to the date of death, assessed for up to 52 months in this endpoint. Participants with various types of known MRD status were pooled together for analysis of overall survival in this outcome measure. ITT Population included all participants who were randomised and had post-randomisation data. Number of subjects analysed is the number of participants with data available for analyses. 'n'=number analysed is the number of participants with data available for analyses for the specified category. The percentages are rounded off to the nearest single decimal point. '9999' indicates that the value was not estimable due to censoring.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation up to 52 months
|
|||||||||||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
PFS for Known MRD+ at Study Entry | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing PFS between treatment groups was based on log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR).
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Ixazomib v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
364
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [7] | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.001 | |||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.582
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.425 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.796 | |||||||||||||||||||||
| Notes [7] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR), comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS for Known MRD- at Study Entry | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing PFS between treatment groups was based on log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR).
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
364
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [8] | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.398 | |||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.537
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.563 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
4.194 | |||||||||||||||||||||
| Notes [8] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR), comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OS:MRD-,Known MRD+,Known MRD Status at Study Entry | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing OS between treatment groups was based on log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR).
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Ixazomib v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
364
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [9] | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.012 | |||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
10.173
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
1.194 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
86.649 | |||||||||||||||||||||
| Notes [9] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR), comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Who Develop a New Primary Malignancy [10] | ||||||||||||
End point description |
Safety Population included all participants who received at least 1 dose of ixazomib or placebo. Three placebo participants who erroneously received a single dose of ixazomib were included in the ixazomib arm of the safety population. The percentages are rounded off to the single nearest decimal point.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation until PD or death (up to 52 months)
|
||||||||||||
| Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is applicable only for participants in the safety population. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to End of Next-line of Therapy | ||||||||||||
End point description |
Time to end of the next line of therapy is defined as the time from the date of randomisation to the date of last dose of the next line of antineoplastic therapy following study treatment. ITT Population included all participants who were randomised and had post-randomisation data. Number of subjects analysed is the number of participants with data available for analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation until PD or death (up to 52 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to End of Next-line of Therapy | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing Time to End of Next Line Therapy between treatment groups was based on log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
379
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [11] | ||||||||||||
P-value |
= 0 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.111
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.839 | ||||||||||||
upper limit |
1.47 | ||||||||||||
| Notes [11] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR), comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
|||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ECOG assesses participant’s performance status on 6-point scale:0=fully active/able to carry on all pre-disease activities without restriction;1=restricted in physically strenuous activity, ambulatory/able to carry out light or sedentary work;2=ambulatory (>50% of waking hours),capable of all self-care,unable to carry out any work activities;3=capable of only limited self-care,confined to bed/chair >50% of waking hours;4=completely disabled,cannot carry on any self-care,totally confined to bed/chair;5=dead. Lower grades indicate improvement.Safety Population=all participants who received atleast 1 dose of ixazomib or placebo.3 placebo participants who erroneously received a single dose of ixazomib were included in ixazomib arm of safety population.Number of participants analysed=number of participants with data available for analysis. '9999'=standard deviation was not estimable for a single participant.'999'=data was not available as no participants were available for analyses.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Day 1 of Cycles 2 to 26, progression free survival follow-up (PFSFU)- Visit 37 and progressive disease follow-up (PDFU)- Visit 26 (cycle length=28 days)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With Conversion From Minimal Residual Disease (MRD) Positive to MRD Negative | ||||||||||||
End point description |
Bone marrow aspirates and blood samples were sent to a central laboratory and were assessed for MRD using flow cytometry. MRD negativity was defined as absence of MRD and MRD positivity was defined as presence of MRD. MRD was assessed by 8-color flow cytometry with the IMWG recommended sensitivity of 10^-5. ITT Population included all participants who were randomised and had post-randomisation data. Number of subjects analysed is the number of participants with data available for analyses. The percentages are rounded off to the nearest single decimal point.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 52 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
PFS in a High-risk Population | ||||||||||||
End point description |
High-risk population included but not be limited to participants carrying del17, t(4;14), t(14;16). PFS was defined as the time from the date of randomisation to the date of first documentation of PD or death from any cause. ITT Population included all participants who were randomised and had post-randomisation data. Number of subjects analysed is the number of participants present in the high-risk group.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation until PD or death (up to 52 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS in a High-risk Population | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing PFS between treatment groups was based on log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
122
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [12] | ||||||||||||
P-value |
= 0.963 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.011
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.631 | ||||||||||||
upper limit |
1.621 | ||||||||||||
| Notes [12] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR), comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
|||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) as Measured by the Global Health Status | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ECOG assesses participant’s performance status on 5-point scale:0=fully active/able to carry on all pre-disease activities without restriction;1=restricted in physically strenuous activity, ambulatory/able to carry out light/sedentary work;2=ambulatory(>50%of waking hours),capable of all self-care,unable to carry out any work activities;3=capable of only limited self-care,confined to bed/chair>50%of waking hours;4=completely disabled,cannot carry on self-care,totally confined to bed/chair;5=dead.Lower grades=improvement.Safety Population=all participants with 1 dose of ixazomib/placebo.3placebo participants who erroneously received single ixazomib dose were included in ixazomib arm of safety.Number of subjects analysed=participants with data available for analysis.'9999'=standard deviation was not estimable for single subject.'999'=data was not available as no participants were available for analyses.'n'=number of participants with data available for analysis for the given time point.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Cycles 2 through 26 (cycle length=28 days)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
OS in a High-risk Population | ||||||||||||
End point description |
High-risk population included but not be limited to participants carrying cytogenetic deletion (del)17, translocation [t](4;14), t(14;16). OS was measured as the time from the date of randomisation to the date of death. ITT Population included all participants who were randomised and had post-randomisation data. Number of subjects analysed is the number of participants present in the high-risk group.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the date of randomisation and every 12 weeks after PD on next-line therapy until death (up to 88 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) and Serious Adverse Events (SAEs) [13] | ||||||||||||||||||
End point description |
An adverse event(AE)=any untoward medical occurrence in participant administered a drug;not necessarily having causal relationship with this treatment.An AE can be any unfavorable,unintended sign(e.g.,clinically significant abnormal laboratory finding),symptom,disease temporally associated with use of drug,whether or not considered related to drug.TEAEs=events occurring post administration of first ixazomib/placebo dose through 30days post last ixazomib/placebo dose.SAE=any untoward medical occurrence resulting in death,was life-threatening,required in-patient hospitalization/prolongation of existing hospitalization,resulted in persistent/significant disability/incapacity,congenital anomaly/birth defect or considered medically significant.Safety Population=all participants receiving 1 ixazomib/placebo dose.3placebo participants who erroneously received single ixazomib dose were included in ixazomib arm of safety population.Percentages were rounded off to nearest single decimal point.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
First dose of study drug through 30 days after last dose of study drug (up to 88 months)
|
||||||||||||||||||
| Notes [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is applicable only for participants in the safety population. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Correlation Between Frailty Status and PFS and OS | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participant’s frailty status is classified as fit, unfit or frail on bases of 4 components: age, Charlson comorbidity scoring system without age weighting, Katz index of independence in activities of daily living,and Lawton instrumental activities of daily living scale. Sum of 4 frailty scores is total frailty score. Total frailty score of 0=frailty status of fit;of 1 to unfit;and of 2/more to frail. PFS=time from date of randomisation to date of first documentation of PD/death from any cause, evaluated by IRC according to IMWG criteria, or death due to any cause,whichever occurs first. OS=time from date of randomisation to date of death. ITT Population=all participants who were randomised and had post-randomisation data. Number of subjects analysed is number of participants with data available for analysis. 'n'=number of participants with data available for analysis for the specified category. '9999' indicates median, upper, and lower limit of CI were not estimable due to censoring.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation up to 52 months
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS Based on Frailty Status of Fit | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing PFS between treatment groups was based on Log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), and age (<75 vs >=75 years) at randomisation.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
284
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [14] | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.53
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.387 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.727 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [14] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), and age (<75 vs >=75 years) at randomisation, comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OS Based on Frailty Status of Frail | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing OS between treatment groups was based on log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR).
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
284
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [15] | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.63 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.854
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.448 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.627 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [15] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR), comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS Based on Frailty Status of Frail | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing PFS between treatment groups was based on Log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), and age (<75 vs >=75 years) at randomisation.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
284
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [16] | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.147 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.733
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.481 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.117 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [16] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), and age (<75 vs >=75 years) at randomisation, comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OS Based on Frailty Status of Unfit | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing OS between treatment groups was based on log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR).
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
284
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [17] | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.124 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.75
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.85 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.601 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [17] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR), comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS Based on Frailty Status of Unfit | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing PFS between treatment groups was based on Log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), and age (<75 vs >=75 years) at randomisation.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
284
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [18] | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.098 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.746
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.526 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.058 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [18] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), and age (<75 vs >=75 years) at randomisation, comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OS Based on Frailty Status of Fit | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value comparing OS between treatment groups was based on log-rank test stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR).
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Ixazomib
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
284
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [19] | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.714 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.897
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.502 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.602 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [19] - Hazard ratio was based on an unadjusted Cox’s proportional hazard regression model stratified by initial therapy (proteasome inhibitor-containing or not), ISS stage before initial therapy (stage I or II vs stage III), age (<75 vs >=75 years) at randomisation, and best response to initial therapy (CR or VGPR vs PR), comparing the hazard rate of ixazomib arm over the hazard rate of placebo arm. A less than 1 hazard ratio was to be considered statistically significant. |
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Pharmacokinetic Parameter: Plasma Concentration of Ixazomib [20] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Plasma concentrations of the complete hydrolysis product of ixazomib citrate (ixazomib) were measured using a validated liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC/MS/MS) assay. Pharmacokinetic Analysis Population included all participants with at least one pharmacokinetic (PK) sample that was collected and analysed.'n'=number of participants with data available for analysis at the specified time point.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Cycle 1 (1 and 4 hours post-dose Day 1, Days 8 and 15 pre-dose); Cycle 2 and 5 (Days 1 and 8 pre-dose) and Cycles 3, 4, 6 to 10 (Day 1 pre-dose) (Cycle length=28 days)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [20] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is applicable only for participants in the ixazomib arm group of the pharmacokinetic analysis population. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Resolution of Peripheral Neuropathy (PN) Events | ||||||||||||
End point description |
PN is defined as the event in the high-level term of peripheral neuropathies not elsewhere classified (NEC) according to the medical dictionary for regulatory activities (MedDRA). A PN event was considered as resolved if its final outcome was resolved with no subsequent PN event of the same preferred term occurring on the resolution date or the day before and after. Time to resolution was defined as the time from the initial onset date (inclusive) to the resolution date for resolved events. Safety Population included all subjects who received at least 1 dose of ixazomib or placebo. Number of subjects analysed are the number of participants with events. '9999' indicates that upper limit of confidence interval (CI) was not estimable due to censoring.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 52 months
|
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|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Improvement of PN Events | ||||||||||||
End point description |
PN is defined as the event in the high-level term of peripheral neuropathies NEC according to the MedDRA. A PN event was considered as resolved if its final outcome was resolved with no subsequent PN event of the same preferred term occurring on the improvement date or the day before and after. Time to improvement was defined as the time from the initial onset date (inclusive) to the improvement of event. Safety Population included all subjects who received at least 1 dose of ixazomib or placebo. Number of subjects analysed are the number of participants with events.
|
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 52 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
First dose of study drug through 30 days after last dose of study drug (up to 88 months)
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Adverse event reporting additional description |
Serious and Other Adverse Events: Safety population included all participants who received at least 1 dose of ixazomib or placebo. Three participants assigned to placebo arm each received a single 3 mg dose of ixazomib. These participants were excluded from the placebo arm and included in the ixazomib arm in the safety population.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ixazomib
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Reporting group description |
Ixazomib 3 mg, capsule, orally, once on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle from Cycles 1 to 4 that may have been escalated to 4 mg thereafter up to Cycle 26. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Ixazomib placebo-matching capsule, orally, once on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle from Cycles 1 through 26. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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28 Sep 2018 |
The following major changes were implemented based on Amendment 5:
1. Reduced the number of participants be enrolled from 761 to 700.
2. Modified the statistical to change the timing of the first interim analysis (IA), allocate statistical power to a subgroup analysis, and updated the PFS assumptions and type I error allocation.
3. Modified the statistical design to adopt an adaptive design to test OS at the second IA.
5. Moved the details of analysis of the secondary endpoint, duration of the next line of therapy, to correct section.
6. Described how adjustment for potential effects of subsequent therapy used after study discontinuation may be analysed.
7. Changed the duration of the study to accommodate other changes to the statistical design.
8. Listed 2 secondary objectives in the Protocol Summary that were accidentally not yet listed there: “To determine the effect of ixazomib maintenance therapy on duration of next-line therapy”; and “To assess the correlation between MRD status (detected using 8-color flow cytometry) and PFS and OS, using bone marrow aspirates.”
9. Update details about storage of study drug. |
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23 Sep 2020 |
The following major changes were implemented based on Amendment 7:
1. Discontinued a number of efficacy response assessments, including central laboratory assessments of efficacy for protocol purposes and IRC evaluations, and clarified safety laboratory evaluation.
2. Updated the estimated study duration.
3. Updated language about the management of clinical events in participants receiving ixazomib.
4. Required all participants to reconsent.
5. Added flexibility in study conduct in unavoidable circumstances (e.g., the coronavirus disease-2019 [COVID-19] pandemic).
6. Updated the procedures for SAE reporting.
7. Added information about alternative monitoring approaches, such as remote source data verification, in the event a monitor cannot visit the site in a timely manner due to the COVID-19 pandemic. |
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15 Nov 2021 |
The following major changes were implemented based on Amendment 9:
1. Changed the legal entity name of the sponsor.
2. Clarified language regarding procedures for reporting product complaints or medication errors and for study conduct regarding the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic.
3. Clarified local laboratory assessment recordings. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
