| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Lumbar disc herniation |
| Hernia discal lumbar |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Slipped lumbar disc (herniation) |
| Hernia discal lumbar (hernia) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050296 |
| E.1.2 | Term | Intervertebral disc protrusion |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary study objective is to evaluate the safety of a single-dose intervertebral disc injection of SI-6603 at a dose of 1.25 U in patients with lumbar disc herniation, for a 13-week follow-up period. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad de la inyección en el disco intervertebral de una dosis única de 1,25 unidades (U) de SI-6603 en pacientes con hernia discal lumbar, con un período de seguimiento de 13 semanas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary study objective is to evaluate the efficacy of a single-dose intervertebral disc injection of SI-6603 at a dose of 1.25 U in patients with lumbar disc herniation, for a 13-week follow-up period. |
| El objetivo secundario del estudio es evaluar la eficacia de la inyección en el disco intervertebral de una sola dosis de 1,25 U de SI-6603 en pacientes con hernia discal lumbar, con un período de seguimiento de 13 semanas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients who have given their written informed consent to participate in a clinical study based on voluntary agreement after a thorough explanation of the patient´s participation is provided to them. Patients must have adequate reading and writing abilities such that they can comprehend and answer the questions on the patient-completed assessments and Informed Consent Form (ICF).
2. Patients with lumbar disc herniation (L1-L2, L2-L3, L3-L4, L4-L5, or L5-S1) "protrusion type" or "extrusion type" in the posterior lateral or central location as assessed by MRI and clinical symptoms corresponding to the level of the impaired nerve root; if the sixth lumbar vertebra (L6) is present, patients with impaired L5 or S1 nerve root and corresponding clinical symptoms
3. Patients with positive FNS </=70° (L1-L2, L2-L3, or L3-L4) or SLR </=70° (L4-L5 or L5-S1) on the symptomatic side
4. Patients with sciatica in either leg prior to the time of informed consent
5. Patients with no improvement from adequate conservative treatment* prior to the time of informed consent
*Adequate conservative treatment includes pharmacotherapy (e.g., nonsteroidal anti-inflammatory drugs, opiate preparations, or nonopioid analgesics). Physical therapy and/or spinal injection, epidural injection, or nerve block may also be included.
6. Patients with the worst leg pain (by VAS >/=30 mm) during the past 24 hours at the time of informed consent.
7. Male or female patients 30 to 70 years of age at the time of informed consent
8. Female patients are not pregnant and do not plan to become pregnant during the study. Females of childbearing potential must provide a negative serum pregnancy test during the Screening period, must be using reliable contraception, and must continue to use reliable contraception until end of study (reliable methods of contraception are defined in exclusion criterion #6 below). Non-childbearing potential is defined as postmenopausal for at least 2 years or surgical sterilization or hysterectomy at least 3 months before study start. |
1.Pacientes que hayan otorgado su consentimiento informado por escrito para participar en un estudio clínico voluntariamente después de que se les haya proporcionado una explicación pormenorizado del significado de su participación. La capacidad de lectura y escritura de los pacientes debe ser la adecuada para poder comprender y responder a las preguntas de las evaluaciones autocumplimentadas por el paciente y el documento de consentimiento informado (DCI).
2.Pacientes con hernia discal lumbar (L1-L2, L2-L3, L3-L4, L4-L5 o L5-S1) en forma de prolapso discal incompleto o completo (esto es, "tipo protrusión" o tipo "extrusión"), de localización posterolateral o central según la evaluación de la RMN y síntomas clínicos correspondientes al nivel de la raíz nerviosa afectada; en presencia de sexta vértebra lumbar (L6), los pacientes deberán presentar afectación de la raíz nerviosa L5 o S1 y síntomas clínicos correspondientes.
3.Pacientes con prueba FNS positiva a </=70° (L1-L2, L2-L3 o L3-L4) o SLR positiva a </=70° (L4-L5 o L5-S1) en el lado con sintomatología.
4.Pacientes con ciática en cualquiera de las dos extremidades inferiores antes de la fecha del consentimiento informado.
5.Pacientes que no hayan mejorado con un tratamiento conservador adecuado* antes de la fecha del consentimiento informado.
*El tratamiento conservador adecuado incluye la terapia farmacológica (p. ej., antiinflamatorios no esteroideos, preparaciones de opiáceos o analgésicos no opiáceos). También puede incluir fisioterapia y/o inyecciones raquídeas, inyecciones epidurales o bloqueo del nervio.
6.Pacientes con el peor dolor de la extremidad inferior (según EAV) >/=30 mm durante las 24 horas anteriores a la fecha del consentimiento informado.
7.Pacientes de ambos sexos, entre 30 y 70 años de edad en la fecha de otorgar el consentimiento informado.
8.Pacientes no embarazadas y que no estén planeando quedarse embarazadas durante el estudio. Las mujeres potencialmente fértiles deben presentar una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección, usar un método anticonceptivo fiable y continuar usándolo hasta que finalice el estudio (los métodos anticonceptivos fiables se definen más adelante, en el criterio de exclusión nº 6). La ausencia de fertilidad potencial se define como las mujeres posmenopáusicas desde hace al menos 2 años o sometidas a esterilización quirúrgica o histerectomía al menos 3 meses antes del inicio del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who have 2 lumbar disc herniations as assessed by MRI
2. Patients with a contraindication to receiving an MRI
3. Patients in whom a rupture into the posterior longitudinal ligament as assessed by MRI shows sequestration (free fragment) type lumbar disc herniation. Transligamentous extrusion type of disc herniation is allowed.
4. Patients who previously received SI-6603 administration at any time
5. Patients who are pregnant, breast-feeding or women of childbearing potential with positive pregnancy tests. Female patients with posthysterectomy and/or bilateral tubal ligation or postmenopausal who have not menstruated within past 2 years do not need to take the pregnancy tests.
6. Sexually active female patients of childbearing potential who are not willing to use adequate contraceptive measures to avoid pregnancy until end of the study. Sexually active male patients who are not willing to use adequate contraceptive measures until end of the study.
Adequate methods of birth control include the following:
-- Hormonal contraception (female patients) or use of at least one acceptable double-barrier method
Acceptable double-barrier methods include the following:
------diaphragm plus a spermicidal agent
-------condoms (male or female) plus a spermicidal agent
- Vasectomy, intrauterine device, and/or exclusive sexual partner for whom one of the above acceptable methods applies
7. Patients who have undergone lumbar operation, lumbar percutaneous nucleotomy or lumbar intradiscal therapies (e.g., chemonucleolysis or intradiscal electrothermal treatment) under any of the following conditions:
- At the affected level of lumbar disc herniation
- Within the last 2 years at any lumbar spine level other than affected level
- With symptoms not completely improved by the above procedure at any lumbar spine level other than affected level
8. Patients with the following medical conditions or diseases:
-Vertebral body angle formed by flexion >/=5°
-Neurological disorders including cauda equina syndrome that is severe or that demonstrates rapid progression.
-Spondylosis deformans, spondylolisthesis (translation of vertebral body >/=3 mm), spinal deformity, spinal canal stenosis (except for complication of lumbar disc herniation), spinal tumor, ankylosing spondylitis, diskitis, or clinically significant disorders of the lumbar spine other than disc herniation.
- Osteophyte at lumbar spine (Nathan's classification >/=3rd degree)
- Cancer: patients who have cancer or a past history of any cancer within 5 years prior to the time of informed consent, with the exception of basal cell or squamous cell carcinoma of the skin curatively treated or localized gynecologic cancer treated by total hysterectomy.
- Human immunodeficiency virus (HIV) infection or a clinically significant infection
- A clinically significant disorder such as cerebrovascular disease, pulmonary infarction, ischemic heart disease, cardiac dysrhythmia, myocardial infarction, or congestive heart failure
- Chronic diseases such as osteoporosis, rheumatoid arthritis, uncontrolled diabetes mellitus, uncontrolled pulmonary disease (asthma), or uncontrolled hypertension
- Patients who have evidence of major psychiatric disease, mental disorder, drug dependency, alcohol dependency, or substance use disorders.
- Patients who have a tendency to bleed.
9. Patients with medical conditions and/or diseases that the Investigator believes could affect the study results or the safe conduct of the study.
10. Patients who meet any of the following criteria:
- Hepatic function: AST or ALT: >/=2.5 x upper limit of normal (ULN)
- Total-bilirubin:>/=1.5 x ULN
- Renal function: Serum creatinine: >/=1.5 x ULN
11. Patients who are receiving compensation according to the Workers' Compensation Act or are involved in personal injury litigation due to a lumbar-related injury.
12. Patients who participated in another clinical study within 4 months prior to the time of informed consent, or who are expected to participate in another study during the period of this study. |
1.Pacientes que presenten 2 hernias discales lumbares en la RMN
2.Pacientes con contraindicación para someterse a una RMN
3.Pacientes en los que la RMN evidencie una hernia discal lumbar de tipo "secuestro" (fragmento libre) debido a una ruptura del ligamento longitudinal posterior. Se permiten las hernias discales transligamentosas en forma de prolapso discal incompleto.
4.Pacientes a los que previamente se haya administrado SI-6603 en algún momento.
5.Pacientes embarazadas o en período de lactancia, o mujeres potencialmente fértiles con una prueba de embarazo positiva. Las pacientes previamente sometidas a histerectomía y/o ligadura tubárica bilateral, o posmenopáusicas sin menstruaciones en los 2 últimos años no es necesario que se efectúen pruebas de embarazo.
6.Pacientes potencialmente fértiles y sexualmente activas que no deseen utilizar medidas anticonceptivas adecuadas para evitar el embarazo hasta el final del estudio. Pacientes varones sexualmente activos que no deseen utilizar medidas anticonceptivas adecuadas hasta el final del estudio.
Los métodos anticonceptivos adecuados son los siguientes:
-Anticoncepción hormonal (pacientes mujeres) o uso de al menos un método de doble barrera aceptable
Los métodos de doble barrera aceptables incluyen los siguientes:
-diafragma más un agente espermicida
-preservativo (masculino o femenino) más un agente espermicida
-Vasectomía, dispositivo intrauterino y/o pareja sexual exclusiva a la que sea aplicable alguno de los métodos anteriores.
7.Pacientes que se hayan sometido a alguna operación lumbar, nucleotomía lumbar percutánea o terapias lumbares intradiscales (p. ej., quimionucleolisis o tratamiento electrotérmico intradiscal) en alguna de las siguientes condiciones:
-En el nivel afectado por la hernia discal lumbar
-En los 2 últimos años, en cualquier nivel de la columna lumbar distinto al nivel afectado
-Con síntomas que no hayan mejorado completamente con el procedimiento anterior en cualquier nivel de la columna lumbar distinto al nivel afectado
8.Pacientes con alguna de las siguientes patologías médicas o enfermedades:
-Ángulo del cuerpo vertebral en flexión >=5°.
-Trastornos neurológicos, incluido el síndrome de la cola de caballo de carácter importante o que demuestre una progresión rápida.
-Espondilosis deformante, espondilolistesis (desplazamiento del cuerpo vertebral >/=3 mm), deformidad del raquis, estenosis del conducto raquídeo (excepto por complicación de una hernia discal lumbar), tumor raquídeo, espondilitis anquilosante, discitis o trastornos clínicamente significativos de la columna lumbar distintos de la hernia discal.
-Osteofito en la columna lumbar (>/=grado 3 en la clasificación de Nathan).
-Cáncer: pacientes que padezcan cáncer o con antecedentes de cáncer en los 5 años anteriores a la fecha del consentimiento informado, con la excepción del carcinoma cutáneo de células basales o de células escamosas tratados de forma curativa o el cáncer ginecológico localizado tratado mediante histerectomía total.
-Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o presencia de una infección clínicamente significativa.
-Trastornos clínicamente relevantes, como, por ejemplo: enfermedad vascular cerebral, infarto pulmonar, cardiopatía isquémica, disrritmia cardiaca, infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca congestiva.
-Enfermedades crónicas, como osteoporosis, artritis reumatoide, diabetes mellitus no controlada, enfermedad pulmonar no controlada (asma) o hipertensión no controlada.
-Pacientes con enfermedades psiquiátricas mayores, trastornos mentales, dependencia de drogas, dependencia del alcohol o trastorno por abuso de sustancias.
-Pacientes con tendencia a sangrar.
9.Pacientes con patologías médicas y/o enfermedades que el investigador considere que podrían afectar a los resultados del estudio o a la realización del estudio de forma segura.
10.Pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes:
-Función hepática: AST o ALT: >/=2,5 veces x el límite superior de la normalidad (LSN)
-Bilirrubina total: >/=1,5 veces x el LSN
-Función renal: Creatinina sérica: >/=1,5 veces x el LSN
11.Pacientes que estén recibiendo una compensación con arreglo al Acta de compensación a los trabajadores (Workers´ Compensation Act) o estén involucrados en algún litigio por lesiones personales debidas a una lesión lumbar.
12.Pacientes que hayan participado en otro estudio clínico en los 4 meses anteriores a la fecha del consentimiento informado o para los que se prevea su participación en otro estudio durante el período de este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The following safety endpoints will be assessed:
- Occurrences of AEs
- Stability evaluation of vertebral bodies by X-ray at the times specified in the schedule of events
---Translation of vertebral body
---Vertebral body angle formed by flexion
- Changes from baseline in disc height (disc index) assessed by X-ray at the times specified in the schedule of events
- Changes of disc degeneration, vertebral body endplates, and adjacent bone marrow assessed by MRI at the times specified in the schedule of events
-----Modic classification
-----Pfirrmann classification
- Clinically significant change in vital signs at the times specified in the schedule of events
- Clinically significant change in clinical laboratory tests at the times specified in the schedule of events
- Serum anti-SI-6603 IgE antibody and IgG antibody titer at the times specified in the schedule of events
- Occurrence of post-treatment lumbar surgery other than surgery for lumbar disc herniation at the same level of the investigational drug administration |
e evaluarán los siguientes criterios de valoración de la seguridad:
-Aparición de acontecimientos adversos (AA)
-Evaluación radiológica de la estabilidad de los cuerpos vertebrales
---Desplazamiento (translación) del cuerpo vertebral
---Ángulo del cuerpo vertebral durante la flexión
-Cambios en la altura del disco (índice discal) respecto a la situación basal, valorados mediante radiología
-Cambios degenerativos del disco y los platillos de los cuerpos vertebrales así como de la médula ósea adyacente, evaluados mediante RMN
-----Clasificación de Modic
-----Clasificación de Pfirrmann
-Cambios clínicamente relevantes en las constantes vitales
-Cambios clínicamente relevantes en las pruebas clínicas de laboratorio
-Títulos séricos de anticuerpos de tipo inmunoglobulina (Ig) E e IgG frente a SI-6603
-Cirugía lumbar postratamiento distinta de la cirugía de la hernia discal lumbar, en el mismo nivel en el que se haya administrado el fármaco en investigación |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of trial |
| Fin de ensayo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following secondary efficacy endpoints will be assessed at the times specified in the schedule of events and overall time-course, and changes from baseline will be analyzed:
- Worst leg pain during the past 24 hours assessed by VAS.
- Worst back pain during the past 24 hours assessed by VAS.
Functional disability measured by the Oswestry Disability Index (ODI).
- Change of neurological status from baseline determined by neurological examinations:
-----Femoral Nerve Stretching (FNS) test for patients with lumbar disc herniation L1-L2, L2-L3, or L3-L4 or
-----Straight Leg Raising (SLR) test [for patients with lumbar disc herniation L4-L5 or L5-S1, and
-----Sensation, muscle strength, and deep tendon reflex.
- Occurrence of post-treatment surgery for lumbar disc herniation at the same level of administration of the investigational drug up to Week 13 including patients who discontinued from the study. |
Los siguientes criterios de valoración secundarios de la eficacia se evaluarán en las fechas especificadas en el calendario de actividades y a lo largo del tiempo, analizándose los cambios detectados desde la situación basal:
-Peor dolor de la extremidad inferior durante las 24 horas anteriores, evaluado mediante EAV.
-Peor dorsalgia durante las 24 horas anteriores, evaluada mediante EAV.
-Discapacidad funcional, determinada por medio del Índice de discapacidad de Oswestry (ODI; Oswestry Disability Index).
-Cambio en la situación neurológica desde la situación basal, determinado mediante exploraciones neurológicas:
-----Prueba de estiramiento del nervio femoral (FNS; Femoral Nerve Stretching) en los pacientes con hernia discal lumbar L1-L2, L2-L3 o L3-L4, o bien
-----Prueba de levantamiento de la extremidad inferior en extensión (SLR; Straight Leg Raising) en los pacientes con hernia discal lumbar L4-L5 o L5-S1, y
-----Sensibilidad, fuerza muscular y reflejos tendinosos profundos.
-Intervención quirúrgica postratamiento de la hernia discal lumbar en el mismo nivel de la administración del fármaco en investigación, hasta la semana 13, incluyendo a los pacientes que hayan abandonado el estudio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of trial |
| Fin de ensayo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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