Clinical Trial Results:
A Multinational, Multicenter, Randomized, Double Blind, Parallel Group, Placebo Controlled Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Tolerability of Once Daily Oral Administration of Laquinimod (0.6 or 1.5 mg) in Patients With Primary Progressive Multiple Sclerosis (PPMS)
Summary
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EudraCT number |
2014-001579-30 |
Trial protocol |
GB IT ES DE NL |
Global end of trial date |
01 Oct 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
24 Oct 2018
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First version publication date |
24 Oct 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
TV5600-CNS-20006
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02284568 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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Sponsor organisation address |
5 Basel St, Petach-Tikva, Israel, 4951033
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Public contact |
Director, Clinical Research, Teva Pharmaceutical Industries Ltd, 001 888-483-8279, info.era-clinical@teva.de
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Scientific contact |
Director, Clinical Research, Teva Pharmaceutical Industries Ltd, 001 888-483-8279, info.era-clinical@teva.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
21 Mar 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Oct 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The objectives of this study were to assess the efficacy, safety, and tolerability of a once daily
oral dose of laquinimod (0.6 or 1.5 mg) compared to placebo in primary progressive multiple sclerosis (PPMS) patients.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in full accordance with the International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Consolidated Guideline (E6) and any applicable national and local laws and regulations (eg, Code of Federal Regulations [CFR] Title 21, Parts 50, 54, 56, 312, and 314; European Union Directive 2001/20/EC on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use).
Each investigator was responsible for performing the study in accordance with the protocol, ICH guidelines, and GCP, and for collecting, recording, and reporting the data accurately and
properly.
Written and/or oral information about the study was provided to all patients in a language
understandable by the patients. The information included an adequate explanation of the aims, methods, anticipated benefits, potential hazards, and insurance arrangements in force. Written informed consent was obtained from each patient before any study procedures or assessments were done. It was explained to the patients that they were free to refuse entry into the study and free to withdraw from the study at any time without prejudice to future treatment.
Overall, this study included:
(I) an informed consent for the clinical study (main study),
(II) informed consent forms for the ancillary studies (cerebrospinal fluid [CSF] and optical coherence tomography [OCT]), and
(III) informed consent forms for dummy run scans (magnetic resonance imaging [MRI] and OCT) required prior to initiation of the study and ancillary study respectively.
Genetic testing for DNA analysis was mandatory, and by signing the main informed consent form patients were consenting to have pharmacogenomic samples collected
and analyzed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
12 Feb 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 60
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 33
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 24
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 30
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 40
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 52
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 26
|
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Worldwide total number of subjects |
374
|
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EEA total number of subjects |
221
|
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
374
|
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From 65 to 84 years |
0
|
||
85 years and over |
0
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 447 patients were screened for enrollment into this study. Of the patients screened, 374 patients met entry criteria and were enrolled into the study. One participant withdrew before taking any study drug. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
3 capsules containing placebo were administered orally once daily for at least 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
3 capsules taken once daily oral dose for at least 48 weeks
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Arm title
|
Laquinimod 0.6 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
1 capsule containing 0.6 mg laquinimod and 2 capsules containing placebo were administered orally once daily for at least 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Laquinimod
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
TV-5600
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Laquinimod capsules in 0.6 mg strengths
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
2 capsules taken once daily for at least 48 weeks
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Arm title
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Laquinimod 1.5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
3 capsules containing 0.5 mg laquinimod were administered orally once daily for at least 48 weeks. However this arm was discontinued as of 01 January 2016 and no participants reached the 48 week timeframe. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Laquinimod
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TV-5600
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
3 capsules in 0.5 mg strengths taken once daily
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
3 capsules containing placebo were administered orally once daily for at least 48 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Laquinimod 0.6 mg
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Reporting group description |
1 capsule containing 0.6 mg laquinimod and 2 capsules containing placebo were administered orally once daily for at least 48 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Laquinimod 1.5 mg
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Reporting group description |
3 capsules containing 0.5 mg laquinimod were administered orally once daily for at least 48 weeks. However this arm was discontinued as of 01 January 2016 and no participants reached the 48 week timeframe. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
3 capsules containing placebo were administered orally once daily for at least 48 weeks. | ||
Reporting group title |
Laquinimod 0.6 mg
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Reporting group description |
1 capsule containing 0.6 mg laquinimod and 2 capsules containing placebo were administered orally once daily for at least 48 weeks. | ||
Reporting group title |
Laquinimod 1.5 mg
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Reporting group description |
3 capsules containing 0.5 mg laquinimod were administered orally once daily for at least 48 weeks. However this arm was discontinued as of 01 January 2016 and no participants reached the 48 week timeframe. |
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End point title |
Percent Brain Volume Change (PBVC) from Baseline to Week 48 Using a Repeated Measures ANCOVA Model | ||||||||||||||||
End point description |
Brain atrophy (BA) was measured using magnetic resonance imaging (MRI) scans of the brain. BA was analyzed using baseline-adjusted repeated measures analysis of covariance (ANCOVA- SAS® PROC MIXED) in which 1 contrast was constructed in order to compare between laquinimod 0.6 mg and placebo. The statistical model was a repeated measures analysis of covariance with treatment group, week, treatment group by week interaction, normalized brain volume at baseline, natural logarithm of T2 lesion volume at baseline, and country as fixed effects. Only on-treatment observations (include all the assessments done up to one month after the last dose of the study drug) were included. Values are adjusted means. The cancelled laquinimod 1.5 mg treatment arm was not included in the repeated measures ANCOVA model analysis. However PBVC by visit data are offered in outcome #2.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Baseline (at least 14 days but not more than 6 weeks prior to Day 1), Weeks 24, 48 and including early termination visits
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|
|||||||||||||||||
Notes [1] - Modified ITT population with >=1 post-baseline PBVC value [2] - Modified ITT population with >=1 post-baseline PBVC value [3] - No participants reached the 48 Week timeframe. |
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Statistical analysis title |
PBVC - Repeated Measures ANCOVA | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The statistical model was a repeated measures analysis of covariance with treatment group, week, treatment group by week interaction, normalized brain volume at baseline, natural logarithm of T2 lesion volume at baseline, and country as fixed effects.
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||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Laquinimod 0.6 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
252
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.903 [4] | ||||||||||||||||
Method |
Repeated Measures ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.016
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.239 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.2705 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||
Dispersion value |
0.1293
|
||||||||||||||||
Notes [4] - significance at 0.05. |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percent Brain Volume Change (PBVC) From Baseline to Weeks 24 and 48 [5] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Brain atrophy (BA) was measured using magnetic resonance imaging (MRI) scans of the brain. Early termination scans of participants who discontinued the study after week 36 are considered scans at week 48.
9999=not applicable
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||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (at least 14 days but not more than 6 weeks prior to Day 1), Weeks 24, 48
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Data was not offered for the Laquinimod 1.5 mg treatment arm in the primary outcome due to early termination of the arm (see the previous outcome). PBVC data for all three treatment arms are shared here in a format different than the previous outcome. No statistical analysis was pre-specified for this data format. |
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|||||||||||||||||||||||||
Notes [6] - Week 24: n=124 Week 48: n=114 [7] - Week 24: n=121 Week 48: n=110 [8] - Week 24: n=20 Week 48: n=1 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With 12-Week Confirmed Disability Progression (CDP) As Measured by Expanded Disability Status Scale (EDSS) up to Week 48 | ||||||||||||
End point description |
CDP was defined as increase in EDSS of >=1 point from baseline EDSS, if EDSS at entry is ≤5.0 or increase of >=0.5 point, if EDSS at entry is >=5.5. This increase should be confirmed after at least 12 weeks. Progression cannot be confirmed during a protocol defined relapse. EDSS is a method of quantifying disability in multiple sclerosis and monitoring changes in the level of disability over time. The EDSS scale ranges from 0 to 10 in 0.5 unit increments with 0=no disability and 10=death due to MS. Only an Examining Neurologist administered the EDSS. The Examining Neurologist did not have access to the patient's medical records or source documents, including previous EDSS forms or adverse events. If a patient died due to MS disease progression, the patient was analyzed as having CDP with the time to CDP as the onset date of progression. If a patient died due to MS before having progression, then the time to disability progression was censored using the date of death.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Week 0), Weeks 12, 24, 36, 48 (end if treatment if < 48 weeks)
|
||||||||||||
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
CDP by EDSS #1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The statistical model was a Cox proportional hazards regression model with treatment group, categorical EDSS at baseline (≤4.5 or >4.5), age at baseline, natural logarithm of T2 lesion volume at baseline, and country as fixed effects.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Laquinimod 0.6 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
279
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.426 [9] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.48 | ||||||||||||
upper limit |
1.37 | ||||||||||||
Notes [9] - significance at 0.05. p-value was from a log-rank test, and estimate and confidence limits were from a Cox model with treatment group as fixed effect, due to the violation of the proportionality assumption. |
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End point title |
Percentage of Participants With 12-Week Confirmed Disability Progression (CDP) As Measured by Expanded Disability Status Scale (EDSS) or the Timed 25-foot Walk (T25FW) Test up to Week 48 | ||||||||||||
End point description |
CDP was defined as increase in EDSS of >=1 point from baseline EDSS, if EDSS at entry is ≤5.0 or increase of >=0.5 point, if EDSS at entry is >=5.5 confirmed after at least 12 weeks, OR increase of >= 20% from baseline in the T25FW test, confirmed after at least 12 weeks. EDSS quantifies disability in MS and monitors changes in the level of disability over time. The EDSS scale is 0-10 in 0.5 unit increments with 0=no disability and 10=death due to MS. The T25-FW is a quantitative mobility and leg function performance test based on the average time of two trials in which participants walk 25 feet as quickly as possible. Increasing time scores indicate increasing impairment. If a patient died due to MS disease progression, the patient was analyzed as having CDP with the time to CDP as the onset date of progression. If a patient died due to MS before having progression, then the time to disability progression was censored using the date of death.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Week 0), Weeks 12, 24, 36, 48 (end if treatment if < 48 weeks)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
CDP by EDSS or T25FW | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The statistical model was a Cox proportional hazards regression model with treatment group, categorical EDSS at baseline (≤4.5 or >4.5), age at baseline, natural logarithm of T2 lesion volume at baseline, and country as fixed effects.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Laquinimod 0.6 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
279
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.867 [10] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.68 | ||||||||||||
upper limit |
1.59 | ||||||||||||
Notes [10] - significance at 0.05. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline for the Timed 25-foot Walk (T25FW) Score at Weeks 12, 24, 36 and 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The T25FW is a quantitative mobility and leg function performance test based on the average time of two trials in which participants walk 25 feet as quickly as possible. In cases when a patient could not complete a T25FW trial due to the physical limitations, a value of 180 seconds was assigned for that trial (this is the maximal possible value for the T25FW test). Increasing time scores indicate increasing impairment. Baseline values are summaries of observed values. Week values are change from baseline values. 9999=no data
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Week 0), Weeks 12, 24, 36, 48
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T25FW | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
placebo n=121 Laquinimod 0.6 mg n=108 The estimate of parameter, standard error, and 95% confidence intervals for change from baseline was from a Mann-Whitney-Wilcoxon Test using Hodges-Lehmann estimates.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Laquinimod 0.6 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
276
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.248 [11] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated Measures ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.325
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.85 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.2679
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [11] - significance at 0.05. The p-value for ranked change from baseline values was from a repeated measures analysis of covariance with trt group, week, treatment group by week interaction, rank of T25FW score at baseline, and country as fixed effects. |
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|||||||||||||||||
End point title |
Number of New T2 Brain Lesions at Week 48 | ||||||||||||||||
End point description |
Inflammatory disease activity was assessed by magnetic resonance imaging (MRI) measurement of the number of new T2 lesions at week 48 as compared to baseline. Scans of patients who discontinued the study after week 36 are considered scans at week 48, and are included in week 48. 9999=not applicable
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Week 0), 48 weeks
|
||||||||||||||||
|
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Notes [12] - mITT including participants with MRI data at week 48 [13] - mITT including participants with MRI data at week 48 [14] - mITT including participants with MRI data at week 48 |
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Statistical analysis title |
New T2 brain lesions | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This analysis was performed using baseline adjusted negative binomial regression model (SAS® PROC GENMOD) in which 1 contrast for comparing laquinimod 0.6 mg to placebo was constructed. In addition to the treatment group, the natural logarithm of T2 lesion volume at baseline, age at baseline and country/geographical region (CGR) were used as covariates.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Laquinimod 0.6 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
231
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.001 [15] | ||||||||||||||||
Method |
negative binomial regression model | ||||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.4
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.26 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.69 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||
Dispersion value |
0.11
|
||||||||||||||||
Notes [15] - significance at 0.05 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Participants with Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An adverse event (AE) was defined as any untoward medical occurrence that develops or worsens in severity during the conduct of a clinical study and does not necessarily have a causal relationship to the study drug. Severity was rated by the investigator on a scale of mild, moderate and severe, with severe= an AE which prevents usual activities. Relationship of AE to treatment was determined by the investigator. Serious AEs include death, a life-threatening adverse event, inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, persistent or significant disability or incapacity, a congenital anomaly or birth defect, OR an important medical event that jeopardized the patient and required medical intervention to prevent the previously listed serious outcomes.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 1 up to Week 130 (longest duration of treatment)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [16] - Safety population [17] - Safety population [18] - Safety population |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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Adverse events information
|
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Timeframe for reporting adverse events |
Day 1 up to Week 130 (longest duration of treatment)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
3 capsules containing placebo were administered orally once daily for at least 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Laquinimod 0.6 mg
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Reporting group description |
1 capsule containing 0.6 mg laquinimod and 2 capsules containing placebo were administered orally once daily for at least 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Laquinimod 1.5 mg
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Reporting group description |
3 capsules containing 0.5 mg laquinimod were administered orally once daily for at least 48 weeks. However this arm was discontinued as of 01 January 2016 and no participants reached the 48 week timeframe. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Jul 2015 |
Amendment 01 (dated 01 July 2015) to the protocol was issued after 49 patients were enrolled in the study. Changes to the protocol were considered to have no negative impact on the safety of patients already enrolled into the study.
The primary reasons for this global amendment were to introduce an additional secondary efficacy endpoint (change from baseline to week 48 in the T25FW score) and an additional exploratory efficacy measure (mRS). The T25FW endpoint was added due to its established role
in quantifying clinically meaningful benefit in MS, and due to the beneficial effects seen on this measure in previous RRMS trials of laquinimod.
Other important changes include:
- Omission of the interim analysis (this was intended to provide actionable information with respect to an ongoing planned Phase 3 trial; however, the rationale no longer applies, since that trial will not be initiated in parallel with ARPEGGIO).
- Omission of baseline CSF sampling (omitted in order to maximize participation in the week 48 sampling, which is more important scientifically; the decision was taken based feedback from an expert who noted that previous trials were not successful in consistently collecting 2 CSF samples, whereas the yield was better with a single CSF collection).
- Creation of 2 separate modified intent-to-treat (mITT) populations: mITT1 and mITT2 (mITT1 introduced specifically for the primary endpoint; mITT2 is what was previously defined as the mITT population). |
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01 Feb 2016 |
Amendment 02 (dated 01 February 2016) to the protocol was issued after 301 patients were enrolled into the study. Changes to the protocol were considered to have no negative impact on the safety of patients already enrolled into the study.
The primary reason for this global amendment was to discontinue treatment for patients receiving 1.5 mg laquinimod, and to implement additional safety measures to help ensure the safety of subjects (both ongoing subjects and those who were still to be enrolled) receiving
0.6 mg laquinimod. To avoid increased exposure to laquinimod at the 0.6 mg dose, stopping rules were introduced for renal impairment and hepatic impairment, with additional assessments of glomerular filtration rate introduced for increased monitoring of renal function. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |