Clinical Trial Results:
Efficacy and Safety of a Novel Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Children Aged 2 to 14 Years in Asia
Summary
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EudraCT number |
2014-001708-24 |
Trial protocol |
Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
08 Feb 2016
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First version publication date |
17 Apr 2015
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CYD14
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01373281 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1116-4957 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Sanofi Pasteur SA
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Sponsor organisation address |
2, avenue Pont Pasteur, Lyon Cedex 07, France, F-69367
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Public contact |
Director, Clinical Development, Sanofi Pasteur SA, +65 6431 2359, Anh.Wartel-Tram@sanofipasteur.com
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Scientific contact |
Director, Clinical Development, Sanofi Pasteur SA, +65 6431 2359, Anh.Wartel-Tram@sanofipasteur.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001201-PIP01-11 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
28 May 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Efficacy of CYD dengue vaccine after 3 vaccinations at 0, 6 and 12 months in preventing symptomatic virologically-confirmed dengue cases, regardless of the severity, due to any of the four serotypes in children aged 2 to 14 years at the time of inclusion.
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Protection of trial subjects |
Only subjects that met all the study inclusion and none of the exclusion criteria were randomized and vaccinated in the study. Vaccinations were performed by qualified and trained study personnel. Subjects with allergy to any of the vaccine components were not vaccinated. After vaccination, subjects were also kept under clinical observation for 30 minutes to ensure their safety. Appropriate medical equipment were also available on site in case of any immediate allergic reactions.
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Background therapy |
Not applicable | ||
Evidence for comparator |
Not applicable | ||
Actual start date of recruitment |
03 Jun 2011
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
4 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 3501
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 1401
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Country: Number of subjects enrolled |
Vietnam: 2333
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 1170
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Country: Number of subjects enrolled |
Indonesia: 1870
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Worldwide total number of subjects |
10275
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
7946
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Adolescents (12-17 years) |
2329
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Study subjects were enrolled from 03 June 2011 to 01 December 2011 at 9 sites in Indonesia, 5 in Malaysia, 3 in Thailand, 5 in Philippines, and 2 in Vietnam. | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 10275 subjects who met all of the inclusion criteria and none of the exclusion criteria were enrolled; 3 subjects were not vaccinated and were excluded from the Full Analysis Set for Efficacy and the Safety Analysis Set. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Active Phase (primary endpoint) (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Monitor, Assessor, Subject | |||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
An observer-blind procedure was followed for the 3 CYD dengue vaccine or placebo injections. The 'vaccinator' in charge of preparing and administering the vaccines was not authorized to collect safety data and also ensured that the documents on randomization were stored in a secure place with no unathorized access.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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CYD Dengue Vaccine Group | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 3 doses of CYD dengue vaccine; one each at 0, 6, and 12 months. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
CYD dengue vaccine
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Investigational medicinal product code |
323
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for suspension for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
0.5 mL, subcutaneous, 3 doses at 0, 6, and 12 months.
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Arm title
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Placebo Group | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 3 doses of placebo vaccine, one each at 0, 6, and 12 months. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo (NaCl)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
0.5 mL, subcutaneous, 3 doses at 0, 6, and 12 months.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
CYD Dengue Vaccine Group
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Reporting group description |
Subjects received 3 doses of CYD dengue vaccine; one each at 0, 6, and 12 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo Group
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Reporting group description |
Subjects received 3 doses of placebo vaccine, one each at 0, 6, and 12 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
CYD Dengue Vaccine Group
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Reporting group description |
Subjects received 3 doses of CYD dengue vaccine; one each at 0, 6, and 12 months. | ||
Reporting group title |
Placebo Group
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Reporting group description |
Subjects received 3 doses of placebo vaccine, one each at 0, 6, and 12 months. |
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End point title |
Vaccine Efficacy Against Symptomatic Virologically-confirmed Dengue Cases Due to Any Serotype During the Active Phase Post-dose 3 Injection with CYD Dengue Vaccine | |||||||||||||||||||||
End point description |
Symptomatic virologically-confirmed dengue (VCD) cases were defined as acute febrile illness (temperature ≥38°C on at least 2 consecutive days) and confirmed by dengue reverse transcriptase-polymerase chain reaction and/or dengue NS1 enzyme-linked immunosorbent assay.
Cases defined as number of subjects with at least one symptomatic VCD episode from 28 days post-injection 3 to the end of Active Phase.
Density incidence: data are cases per 100 person-years at risk. The person-years at risk was the cumulative time (in years) until the participant was diagnosed with VCD or until the end of the active period, whichever came first. Data presented is the sum of individual units of time for which the participants contributed to the analyses.
Incidence density was calculated as the number of VCD cases divided by the cumulative person-years at risk. The vaccine efficacy is considered as significant if the lower bound of its 95% CI (exact method by Breslow & Day) is greater than 25%.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
28 days post-injection 3 and up to the end of the Active Phase (13 months post-injection 3)
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Statistical analysis title |
Vaccine efficacy of the CYD dengue vaccine | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The statistical methodology was based on the use of the two-sided 95% confidence interval (CI) of the vaccine efficacy. The CI was calculated using the exact method conditional on the total number of cases in both groups. The vaccine efficacy of the CYD dengue vaccine was considered significant if the lower bound of its 95% CI was greater than 25%.
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Comparison groups |
CYD Dengue Vaccine Group v Placebo Group
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Number of subjects included in analysis |
10060
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Vaccine efficacy (%) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
56.5
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
43.8 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
66.4 |
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End point title |
Geometric Mean Titers of Antibodies Against Each Serotype with the Parental Dengue Virus Strain Before and Following Injection with CYD Dengue Tetravalent Vaccine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Geometric mean titers against each serotypes of the Dengue virus strains were assessed using the plaque reduction neutralization test (PRNT) in a predefined subset of 2,000 subjects from each country (1,333 in the CYD Dengue Vaccine Group and 667 in the Control Group).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-Injection 1 (Day 0) and Post-Injection 2 (6 months), and 3 (12 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects with Antibody Titer ≥ 10 (1/dil) Against Each Serotype with the Parental Dengue Virus Strains Before and Post-injection with CYD Dengue Tetravalent Vaccine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Antibody titers against each serotype of the Dengue virus strains were assessed using the plaque reduction neutralization test (PRNT).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-Injection 1 (Day 0) and Post-Injection 2 (6 months) and 3 (12 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects with Solicited Injection-site and Systemic Reactions Following Any and Each Injection with CYD Dengue Tetravalent Vaccine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Solicited injection site reactions: Pain, Erythema, and Swelling. Solicited systemic reactions: Fever, Headache, Malaise, Myalgia, and Asthenia. Grade 3 Solicited injection site reactions (2-11 years): Pain, Incapacitating, unable to perform usual activities; Erythema and Swelling, ≥50 mm. Grade 3 Solicited injection site reactions (12-14 years): Pain, Significant, prevents daily activity; Erythema and Swelling, >100 mm. Grade 3 Solicited injection site reactions: Fever, ≥39°C; Headache, Malaise, Myalgia, and Asthenia, Significant, prevents daily activity.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 0 (post-vaccination) up to 14 days post-any vaccination
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse event data were collected from Day 0 (post-vaccination) up to 13 months post-third vaccination.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14
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Reporting groups
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Reporting group title |
CYD Dengue Vaccine Group
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Reporting group description |
Subjects who received 3 doses of CYD dengue vaccine at 0, 6, and 12 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo Group
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Reporting group description |
Subjects who received 3 doses of placebo at 0, 6, and 12 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Notes [1] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: As predefined in the protocol, reactogenicity and immunogenicity were evaluated in a subset of 2,000 subjects from each country (1,333 in the CYD Dengue Vaccine Group and 667 in the Control Group). [2] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: As predefined in the protocol, reactogenicity and immunogenicity were evaluated in a subset of 2,000 subjects from each country (1,333 in the CYD Dengue Vaccine Group and 667 in the Control Group). [3] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: As predefined in the protocol, reactogenicity and immunogenicity were evaluated in a subset of 2,000 subjects from each country (1,333 in the CYD Dengue Vaccine Group and 667 in the Control Group). [4] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: As predefined in the protocol, reactogenicity and immunogenicity were evaluated in a subset of 2,000 subjects from each country (1,333 in the CYD Dengue Vaccine Group and 667 in the Control Group). [5] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: As predefined in the protocol, reactogenicity and immunogenicity were evaluated in a subset of 2,000 subjects from each country (1,333 in the CYD Dengue Vaccine Group and 667 in the Control Group). [6] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: As predefined in the protocol, reactogenicity and immunogenicity were evaluated in a subset of 2,000 subjects from each country (1,333 in the CYD Dengue Vaccine Group and 667 in the Control Group). [7] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: As predefined in the protocol, reactogenicity and immunogenicity were evaluated in a subset of 2,000 subjects from each country (1,333 in the CYD Dengue Vaccine Group and 667 in the Control Group). [8] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: As predefined in the protocol, reactogenicity and immunogenicity were evaluated in a subset of 2,000 subjects from each country (1,333 in the CYD Dengue Vaccine Group and 667 in the Control Group). [9] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: As predefined in the protocol, reactogenicity and immunogenicity were evaluated in a subset of 2,000 subjects from each country (1,333 in the CYD Dengue Vaccine Group and 667 in the Control Group). [10] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: As predefined in the protocol, reactogenicity and immunogenicity were evaluated in a subset of 2,000 subjects from each country (1,333 in the CYD Dengue Vaccine Group and 667 in the Control Group). [11] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: As predefined in the protocol, reactogenicity and immunogenicity were evaluated in a subset of 2,000 subjects from each country (1,333 in the CYD Dengue Vaccine Group and 667 in the Control Group). [12] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: As predefined in the protocol, reactogenicity and immunogenicity were evaluated in a subset of 2,000 subjects from each country (1,333 in the CYD Dengue Vaccine Group and 667 in the Control Group). |
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Jan 2011 |
The ‘Other Objectives’ section was revised to improve specificity of confirmation of dengue in line with the non-primary endpoint suggested in the WHO guidelines (version 2.0); It was also specified that the safety surveillance will be conducted by the Principal Investigators. |
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03 Aug 2011 |
Clarified the issue of sample collection times and the reporting period; Extended the collection of all SAEs to the entire study period; Noted that laboratory staff is blinded to treatment allocation and also the stratification by age as (2 to 5 years, 6 to 11 years, and 12 to 14 years); and updated the time window for assessment of serious viscerotropic disease in-line with the update of the Guidelines for Assessing Viscerotropic and Neurotropic Adverse Events, and introduced the use of the WHO Verbal Autopsy Questionnaire. |
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29 May 2013 |
Modified the testing algorithm for the virological-confirmation by adding the dengue screen reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) and the Simplexa RT-PCR, assessment of the CYD dengue vaccine in preventing symptomatic virologically-confirmed dengue cases; The study objectives was revised along with the addition of ‘Other Objectives’; The Hospital Phase was extended by 2 years to allow a 5-year follow-up period after the last vaccination; and the addition of use of neutralization antibody assays and analyses in addition to PRNT to characterize the immune response. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |