| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| first line of treatment for metastatic colorectal cancer |
| 1ière ligne de traitement de cancer colorectal métastatique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| first line of treatment for metastatic colorectal cancer |
| 1ière ligne de traitement de cancer colorectal métastatique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Proportion of patients alive and without progression (radiological only) within 6 months (RECIST 1.1) according to the investigator |
| Taux de patients vivants et sans progression radiologique dans les 6 mois (RECIST 1.1) selon l’investigateur |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Tolerance of the LV5FU2-aflibercept combination (toxicities graded according to NCI-CTC V4.0)
Quality of life: EORTC QLQ-C30 and time to final deterioration in quality of life
Overall survival at 1 year and 3 years
Best response (RECIST V1.1) to treatment according to the investigator at 1 year
Proportion of patients alive and without progression (radiological only)within 6 months (RECIST 1.1) according to central reading
Proportion of patients alive and without progression at 1 year (radiological only)within 6 months (RECIST 1.1) according to investigator
Proportion of patients alive and without progression (RECIST 1.1) at 6 month ant at 1 year according to the investigator (Progression defined as clinical and/or radiological progression).
Curative resectability at 1 year
Prognostic nature of thymidylate synthase (TS) polymorphisms within at 6 months
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Tolérance de l’association LV5FU2- aflibercept (toxicités gradées selon le NCI-CTC v4.0)
Qualité de vie : EORTC QLQ-C30 et temps jusqu’à détérioration définitive de la qualité de vie
Survie globale à 1 an et à 3 ans
Meilleure réponse au traitement de l’étude (RECIST V1.1) selon l’investigateur à 1 an
Taux de patients vivants et sans progression radiologique dans les 6 mois (RECIST 1.1) selon la relecture centralisée
Taux de patients vivants et sans progression radiologique à 1 an (RECIST 1.1) selon l’investigateur
Taux de patients vivant et sans progression clinique et/ou radiologique à 6 mois et à 1 an selon l’investigateur
Résécabilité à visée curative à 1 an
Caractère pronostique des polymorphismes de la thymidylate synthase (TS) dans les 6 mois |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Biological sub study v3.0 du 30.06.2014:
study the impact of aflibercept (targeting VEGFA, VEGFB, PIGF) on Tregs and determine the prognostic role and the potential role in predicting efficacy of Treg modulation in patients treated with aflibercept or not, through a peripheral blood sample taken before and after treatment.
Research of predictif and pronostic factors of efficacy of anti-VEGFF, on cellular membrane receptor and their intra-cellular signal transmission way.
The 5 FU response way would be highlighet by immunohistochemistry analyse
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Etude ancillaire dans le protocole clinique version 3.0 du 30.06.2014.
Etude de l'impact de l'aflibercept (ciblant VEGFA, VEGFB, PlGF) sur les Treg et de détermination du rôle pronostique et durôle éventuellement prédictif d’efficacité de la modulation des Treg chez les patients traités ou non par Aflibercept.
Recherche des facteurs pronostiques et prédictifs d’efficacité des anti-VEGF, au niveau de leurs récepteurs membranaires cellulaires et de leurs voies intra-cellulaires de transmission du signal. Une analyse par immunohistochimie permettra de mettre aussi en évidence des marqueurs prédictifs de réponse au 5 FU. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age ≥ 65 years
General condition WHO ≤ 2
Metastatic rectal or colonic adenocarcinoma, histologically proved on the primary tumour or a metastasis, non-resectable and/or patient inoperable
patients where a single agent chemotherapy combined with an anti-angiogenic agent is an appropriate approach
None or por symptomatic metastasis
At least one measurable target according to RECIST v1.1 criteria, no previously irradiated
No previous treatment of the metastatic disease. Previous chemotherapy in an adjuvant situation completed 6 months or more before diagnosis of the metastasis is authorized.
Adequate biological examination: Hb > 9 g/dl, polynuclear neutrophils > 1,500/mm3, platelets > 100,000/mm3, total bilirubin < 1.5 x UNL, creatinine clearance, calculated according to Cockroft-Gault formula, > 50 ml/min creatininemia < 1.5 x UNL, ALP < 5 x UNL, transaminases < 5 x ULN, GGT< 5 x UNL , GGT < 5 x LSN
Proteinuria (strip) < 2+; if > 2+, test proteinuria over 24 hours which must be ≤ 1 g.
Central genotyping of thymidylate synthase (TS) in blood DNA
Patients treated with anticoagulants (coumadin, warfarin) can be included if the INR can be closely monitored. A change in anticoagulant treatment for low molecular weight heparin is preferable in order to respect indications
Signed written informed consent obtained prior to inclusion
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Age ≥ 65 ans
Etat général OMS inférieur à 2
Adénocarcinome du rectum ou du côlon métastatique prouvé histologiquement sur la tumeur primitive ou une métastase, non résécable(s) et/ou patient non opérable
Métastases non ou peu symptomatiques
Au moins une cible mesurable selon les critères RECIST v1.1 non préalablement irradiée
Absence de traitement antérieur de la maladie métastatique. Une chimiothérapie antérieure en situation adjuvante achevée 6 mois ou plus avant le diagnostic de métastase est autorisée
Bilan biologique adéquat : Hb > 9 g/dl, polynucléaires neutrophiles > 1500 /mm3, plaquettes > 100 000/mm3, bilirubine totale < 1,5 LSN, créatininémie < 1,5 x LSN, clairance de la créatinine > 50 mL/min (formule de Cockroft and Gault), PAL < 5 x LSN, ASAT et ALAT < 5 x LSN, GGT < 5 x LSN
Protéinurie (bandelette) < 2+ ; si > 2+, faire protéinurie des 24 heures qui doit être ≤ 1 g,
Les patients traités par anticoagulant (coumadine, wafarine) sont incluables si une surveillance étroite de l’INR peut être effectuée. Un changement de traitement anticoagulant pour une héparine de bas poids moléculaire est préférable selon le respect des indications
Génotypage de la thymidylate synthase (TS) sur l’ADN sanguin
Patient ayant signé le consentement éclairé
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients with a primary tumour in place and presenting clinical symptoms (occlusion, haemorrhage)
History of brain metastases, uncontrolled spinal cord compression, or carcinomatous meningitis or new evidence of brain or leptomeningeal disease.
Macronodular peritoneal carcinosis (risk of perforation)
Uncontrolled hypercalcemia
Uncontrolled hypertension (SBP > 150 mmHg and DBP > 100 mmHg) or history of hypertensive attacks or hypertensive encephalopathy
Any progressive pathology not balanced over the past 6 months: hepatic insufficiency, renal insufficiency, respiratory insufficiency,
Any of the following within 6 months prior to inclusion: myocardial infarction, severe/unstable angina pectoris, coronary/peripheral artery bypass graft, NYHA class III or IV congestive heart failure, stroke or transient ischemic attack.
Any of the following within 3 months prior to inclusion: Grade 3-4 gastrointestinal bleeding/hemorrhage, treatment resistant peptic ulcer disease, erosive oesophagitis or gastritis, infectious or inflammatory bowel disease, diverticulitis, pulmonary embolism or other uncontrolled thromboembolic event, wound or fractured bone
Major surgery during the 28 days preceding the start of treatment
Known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS-related illnesses) or known HIV disease requiring antiretroviral treatment.
Treatment with concomitant anticonvulsivant agents that are CYP3A4 inducers (phenytoin, phenobarbital, carbamazepine), unless discontinued >7 days.
Anti-tumoral treatments other than the trial treatments (chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy)
Known DPD deficit
Prior history of malignant haemopathy or cancer except those treated more than 5 years ago and considered to be cured, in situ cervical carcinomas and treated skin cancers (excluding melanoma)
Patients on new oral anticoagulant therapy (rivaroxaban XARELTOR, apixaban ELIQUIS, dagigatran PRADAXA except if relay by vitamine K antagonist therapy)
Any contraindication to the treatments used in the trial
Impossibility of undergoing medical monitoring during the trial for geographic, social or psychological reasons
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Patients dont la tumeur primitive est symptomatiques et en place (occlusion ; hémorragie)
Présence de métastases cérébrales, de compression non contrôlée de la moelle épinière, de méningite carcinomateuse, de signes d’atteinte cérébrale ou leptoméningée
Carcinose péritonéale macro-nodulaire (risque de perforation)
Hypercalcémie non contrôlée
Hypertension non contrôlée (PAS >150 mmH et PAD >100 mmHg) ou antécédent de crise d’hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive
Toute affection évolutive non équilibrée au cours des 6 derniers mois : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire
Atteintes suivantes au cours des 6 mois précédant l’inclusion : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, pontage aorto-coronarien, insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire
Atteintes suivantes au cours des 3 mois précédant l’inclusion : saignement/hémorragie gastro-intestinal(e) de grade 3 ou 4, ulcère peptique résistant au traitement, œsophagite ou gastrite ulcérée, maladie infectieuse ou inflammatoire de l’intestin, diverticulite, embolie pulmonaire ou autre événement thromboembolique non contrôlé, fractures osseuses non cicatrisées
Acte chirurgical important dans les 28 jours précédant le début du traitement
Syndrome d’immunodéficience acquise connu (maladies liées au SIDA) ou infection à VIH connue nécessitant un traitement antirétroviral
Autres traitements anti-tumoraux que ceux de l’étude (chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie)
Antécédents d’hémopathie maligne ou de cancer excepté ceux traités depuis plus de 5 ans et considérés comme guéris, les carcinomes in situ du col utérin et les cancers cutanés traités (mélanome exclu)
Toute contre-indication aux médicaments utilisés dans l’étude
Déficit connu en DPD
Patients sous nouveaux anticoagulants oraux (type rivaroxaban XARELTO®, apixaban ELIQUIS®, dabigatran PRADAXA®) sauf si relais par AVK
Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The main criterion for this study is the proportion of patients alive and not in progression within 6 months (+/- 15 days) after randomization. Progression will be evaluated by the investigator according to RECIST 1.1 criteria, based on imaging examinations carried out every 8 weeks, even if treatment courses are postponed.
Clinical progressions not confirmed by imaging will not be included in the main judgement criterion.
Patients with progression in imaging examinations before 6 months will be considered to be in progression at 6 months. Patients with surgery on their primary tumour before 6 months will be considered not to be in progression at 6 months.
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Le critère principal de cet essai est le taux de patients vivants et sans progression dans les 6 mois (+/- 15 jours) après la randomisation. La progression sera évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1 à partir des examens d’imagerie réalisés toutes les 8 semaines, même en cas de report de cures.
Les progressions cliniques, non confirmées en imagerie, ne seront pas comptabilisées dans le critère de jugement principal.
Les patients en progression aux examens d’imagerie précédant 6 mois seront considérés comme en progression à 6 mois. Les patients opérés de leur tumeur primitive avant 6 mois seront considérés comme en non-progression à 6 mois.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 month after randomiszation of each patient |
| 6 mois après la randomisation de chaque patient |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Proportion of patients alive and without progression within 6 months (RECIST 1.1) and 1 year according to the investigator reading. There are 2 progression définitions for investigator: either radiological progression alone (at 1 year), or clinical and/or radiological progression (at 6 month and 1 year)
- Progression-free survival: defined as the delay between the date of randomization and the date of progression (RECIST 1.1 criteria, or death; Patients alive and without porgression will be censored at the date of point or date of the latest informative examination if it predates this.
- Radiological progression-free survival at 6 months according to central reading (RECIST 1.1 criteria). Central reading of imaging evaluation examinations (TDM TAP or MRI with injection + thoracic TDM) during the first 6 months will be done. If central reading is impossible for some TDMs, the response according to RECIST v1.1 criteria will be the one given by the investigator.
- Best response at 1 year: evaluated on the basis of all patient radiological examinations according to RECIST 1.1 criteria according to the investigator; it will be described according to the different categories (complete, partial response, stability or progression).
- Overall survival at 1 year and 3 years : defined by the time between the date of randomization and the date of death; Alive patients will be censored at the date of point or the date of latest news if it precedes this.
- Tolerance: evaluated by toxicities observed and graded according to NCI-CTC V4.0 ; the following toxicities will particularly be examined: grade 2 or higher for cutaneous toxicities; weight evolution and WHO performance index will be described as well as SAEs.
- Quality of life: measured via the EORTC QLQ-C30 questionnaire, completed at baseline and at each evaluation visit during treatment, then during follow-up visits after the treatment stop (every 3 months for 2 years, then every 6 months for 1 year). The time to definitive deterioration of global health score of the QLQ-C30 will be estimated; it is defined by the time between the date of randomization and the first date of score reduction by more than 5 points (relative to baseline) with no later improvement by more than 5 points, or death; patients alive without deterioration of more than 5 points will be noted at the date of point or date of latest quality of life evaluation if it precedes this.
- Secondary resectability: patients who have become operable and/or tumours (primary and secondary) which have become resectable after treatment, Patients who, after re-evaluation of their dossier during the multidisciplinary consensus meeting, have undergone resection (noting its nature R0, R1 or R2).
- Prognostic nature of thymidylate synthase polymorphisms on progression-free survival at 6 months in both arms combined.
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- Les taux de patients vivants et sans progression selon l'investigateur seront évaluées à différents temps : 6 mois (Critère principal) et à 1 an. Il existe 2 définitions de la progression selon l'investigateur : soit la progression radiologique seule (à 1 an), soit la progression clinique et/ou radiologique (à 6 mois et 1 an).
- Survie sans progression : On pourra estimer la survie sans progression (médiane) selon l'investigateur. Elle sera définie comme le délai entre la date de randomisation et celle de la première progression radiologique (critères RECIST 1.1) selon l'investigateur ou le décès ; les patients vivants sans progression seront censurés à la date de point ou à la date de dernier examen informatif s’il est antérieur.
- Les taux de patients vivants et sans progression selon la relecture centralisée (critères RECIST 1.1) seront estimés à 6 mois et à 1 an. Une relecture centralisée des examens d’évaluation par imagerie (TDM TAP ou IRM avec injection + TDM thoracique) durant les 6 premiers mois sera effectuée. En cas de relecture centralisée impossible pour certaines TDM, la réponse selon les critères RECIST v1.1 sera celle estimée par l’investigateur.
- Meilleure réponse à 1 an: évaluée à partir de l’ensemble des examens radiologiques des patients selon les critères RECIST 1.1 selon l’investigateur ; elle sera décrite par les taux selon les différentes catégories : réponse complète, partielle, stabilité, progression ou non évaluable
- Survie globale à 1 an et à 3 ans : définie par le délai entre la date de randomisation et la date de décès ; les patients vivants seront censurés à la date de point ou de dernières nouvelles si elle est antérieure.
- Tolérance : évaluée par les toxicités observées et gradées selon le NCI-CTC v4.0 ; il sera analysé en particulier les toxicités cutanées de grade supérieur ou égal à 2 ; l’évolution du poids et de l’indice de performance OMS sera décrite, ainsi que les EIG. Le temps jusqu’à apparition d’une toxicité grade 3-4 sera étudié.
- Qualité de vie : mesurée au travers du questionnaire QLQ C30 de l’EORTC, rempli à l’inclusion et à chaque visite d’évaluation durant le traitement, puis lors des visites de suivi après l’arrêt du traitement (tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois pendant 1 an). Le temps jusqu’à dégradation définitive du score de santé globale du QLQ-C30 sera estimé ; il est défini par le délai entre la date de randomisation et la première date de diminution du score de 5 points ou plus (par rapport à l’inclusion) sans amélioration ultérieure de plus de 5 points ou le décès ; les patients vivants sans dégradation de plus de 5 points seront censurés à la date de point ou de dernière évaluation de la qualité de vie si elle est antérieure.
- Résécabilité à visée curative à 1 an : patients qui ont pu bénéficier d’une résection de leurs tumeurs (primitive et /ou secondaires) après traitement (en mentionnant le caractère R0, R1 ou R2), après ré-évaluation de leur dossier en réunion de concertation pluridisciplinaire.
- Caractère pronostique des polymorphismes de la thymidylate synthase sur le taux de patients vivants et sans progression à 6 mois sur l’ensemble des deux bras.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months, 1 year and 3 years aftet the last patient included in the trial |
| 3 mois, 1 an et 3 ans après le dernier patient inclus dans l'étude |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 40 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The last visit (at 3 years after randomization) of the last subject undergoing the trial |
| La dernière visite (à 3 ans après la randomisation) du dernier patient en cours dans l'étude |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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