| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| premenopausal women with hormone receptor positive, HER2-negative, advanced breast cancer |
| mujeres premenopáusicas con cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo, HER2 negativo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced, Metastatic Breast Cancer |
| Cáncer de Mama Avanzado, Metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072737 |
| E.1.2 | Term | Advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether treatment with tamoxifen/NSAI + goserelin + LEE011 prolongs PFS compared to treatment with tamoxifen/NSAI + goserelin + placebo in premenopausal women with HR+, HER2-negative breast cancer |
| Determinar si el tratamiento con tamoxifeno o un IANE + goserelina + LEE011 prolonga la SLP comparado con el tratamiento con tamoxifeno o un IANE + goserelina + placebo en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama avanzado HR+, HER2-negativo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary:
To determine whether treatment with tamoxifen/NSAI + goserelin + LEE011 prolongs OS compared to treatment with tamoxifen/NSAI + goserelin + placebo |
Secundario principal
Determinar si el tratamiento con tamoxifeno o un IANE + goserelina + LEE011 prolonga la supervivencia global (SG) comparado con el tratamiento con tamoxifeno o un IANE + goserelina + placebo en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama avanzado HR+, HER2-negativo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient is an adult, female ? 18 years old and < 60 years old at the time of informed consent and has signed informed consent before any trial related activities are conducted and according to local guidelines.
2. Confirmed negative serum pregnancy test (?-hCG) within 72 hrs before starting study treatment.
3. Patient is premenopausal or perimenopausal at the time of study entry.
4. Patient has advanced (locoregionally recurrent or metastatic) breast cancer not amenable to curative therapy (e.g. surgery and/or radiotherapy).
5. Patients who received (neo) adjuvant therapy for breast cancer are eligible:
? If the patient has never received any prior endocrine therapy OR if ? 12 months have elapsed since the patient?s last dose of adjuvant therapy, then the patient is eligible to receive tamoxifen + goserelin OR a NSAI + goserelin for advanced breast cancer based on the investigator?s choice.
? 12 months prior to randomization, then the patient is eligible to receive a NSAI (letrozole or anastrazole) + goserelin for advanced breast cancer.
? If letrozole, anastrozole, fulvestrant, or exemestane was the last prior (neo) adjuvant therapy and the last dose was given < 12 months prior to randomization, then the patient is eligible to receive tamoxifen + goserelin for advanced breast cancer.
Note: Prior (neo) adjuvant anti-cancer therapy must be stopped at least 5 half-lives or 7 days before randomization, whichever is longer.
6. Patients who received ? 14 days of tamoxifen or a NSAI (letrozole or anastrozole) with or without goserelin for advanced breast cancer prior to randomization are eligible. Patients must continue treatment with the same hormonal agent + goserelin during the study. No treatment interruption is required for these patients prior to randomization.
7. Patients who have received up to 1 line of chemotherapy for advanced breast cancer and have been discontinued 28 days before randomization are eligible.
8. Patient has a histologically and/or cytologically confirmed diagnosis of estrogen-receptor positive and/or progesterone receptor positive breast cancer by local laboratory (based on most recently analyzed biopsy).
9. Patient has HER2-negative breast cancer (based on most recently analyzed biopsy) defined as a negative in situ hybridization test or an IHC status of 0, 1+ or 2+. If IHC is 2+, a negative in situ hybridization (FISH, CISH, or SISH) test is required by local laboratory testing.
10. Patient must have either:
? Measurable disease, i.e., at least one measurable lesion as per RECIST 1.1 criteria.
OR
? If no measurable disease is present, then at least one predominantly lytic bone lesion must be present. (Patients with no measurable disease and only one predominantly lytic bone lesion that has been previously irradiated are eligible if there is documented evidence of disease progression of the bone lesion after irradiation).
11. Patient has ECOG PS 0 or 1.
12. Patient has adequate bone marrow and organ function as defined by the following laboratory values (as assessed by central laboratory).
Other inclusion criteria as per full protocol may apply. |
1.Pacientes adultas, mujeres ? 18 años y < 60 años en el momento del consentimiento informado y que hayan firmado el consentimiento informado antes de que se realice cualquier actividad relacionada con el ensayo según las pautas locales.
2.Prueba de embarazo en suero negativa confirmada (?-hCG) dentro de las 72 horas antes de iniciar el tratamiento del estudio.
3.La paciente sea premenopáusica o perimenopáusica en el momento del inicio del estudio.
4.Pacientes con cáncer de mama avanzado (metastásico o recurrente locorregionalmente) no aptas para terapia curativa (por ejemplo, cirugía y/o radioterapia).
5.Las pacientes que hayan recibido terapia (neo) adyuvante para el cáncer de mama son elegibles.
o Si la paciente nunca ha recibido ninguna terapia previa endocrina O si han transcurrido ? 12 meses desde la última dosis de la paciente de terapia adyuvante, entonces, la paciente es elegible para recibir tamoxifeno + goserelina O un IANE + goserelina para el cáncer de mama avanzado basado en la elección del investigador.
o Si tamoxifeno fue la última terapia (neo) adyuvante previa y la última dosis se administró < 12 meses antes de la aleatorización, entonces la paciente es elegible para recibir un IANE (letrozol o anastrozol) + goserelina para el cáncer de mama avanzado.
o Si letrozol, anastrozol, fulvestrant o exemestano fue la última terapia (neo) adyuvante previa y la última dosis se administró < 12 meses antes de la aleatorización, entonces la paciente es elegible para recibir tamoxifeno + goserelina para el cáncer de mama avanzado
Nota: Cualquier terapia antineoplásica (neo) adyuvante previa deberá suspenderse por lo menos 5 semividas o 7 días, lo que sea más largo, antes de la aleatorización
6. Son elegibles pacientes que recibieron ? 14 días de tamoxifeno o un IANE (letrozol o anastrozol) con o sin goserelina para el cáncer de mama avanzado antes de la aleatorización. Las pacientes deberán continuar el tratamiento con el mismo agente hormonal + goserelina durante el estudio. No se precisa interrupción del tratamiento para estas pacientes antes de la aleatorización.
7. Son elegibles pacientes que hayan recibido hasta 1 línea de quimioterapia para el cáncer de mama avanzado y se les haya suspendido por lo menos 28 días antes de la aleatorización.
8. Pacientes con diagnóstico histológicamente y/o citológicamente confirmado de cáncer de mama con receptor progesterónico positivo y/o receptor estrogénico positivo por el laboratorio local (basado en la biopsia analizada más recientemente).
9. Paciente con cáncer de mama HER2-negativo (basado en la biopsia analizada más recientemente) definido como un test de hibridización in situ negativo o un estado de IHC de 0, 1+ o 2+. Si el IHC es 2+, se requiere un test de hibridización in situ negativo (FISH, CISH o SISH) en el análisis de laboratorio local.
10. La paciente deberá presentar:
o Enfermedad medible, es decir, por lo menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1
O
o En caso de ausencia de enfermedad medible, entonces deberá estar presente por lo menos una lesión ósea predominantemente lítica (las pacientes sin enfermedad medible y sólo una lesión ósea predominantemente lítica que haya sido irradiada previamente son elegibles, si existe evidencia documentada de progresión de la enfermedad de la lesión ósea después de la irradiación).
11. Pacientes con una puntuación de 0 ó 1 en el PS del ECOG.
12. Pacientes con una función orgánica y de médula ósea adecuada definida por los siguientes valores de laboratorio (evaluado por el laboratorio central):
o Recuento absoluto de neutrófilos ? 1.5 × 109/L
o Plaquetas ? 100 × 109/L
o Hemoglobina ? 9.0 g/dL
o Potasio, sodio, calcio (corregido para albúmina sérica), magnesio y fósforo dentro de los límites de normalidad del laboratorio central
o INR ?1.5
o Creatinina sérica dentro de los límites de normalidad del laboratorio central
o En caso de ausencia de metástasis hepáticas, la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) debería encontrarse por debajo de 2.5 x LSN. Si la paciente presenta metástasis hepáticas, la ALT y la AST deberían ser < 5 x LSN
o Bilirrubina sérica total < LSN; o bilirrubina total ? 3.0 × LSN con bilirrubina directa dentro del rango de normalidad del laboratorio central en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient who has received a prior CDK4/6 inhibitor.
2. Patient has a known hypersensitivity to any of the excipients of LEE011 or goserelin or hormonal treatment assigned (tamoxifen, NSAI (letrozole or anastrozole)).
3. Patient is postmenopausal.
4. Patients who currently have inflammatory breast cancer on screening.
5. Patient who received any prior hormonal anti-cancer therapy for advanced breast cancer, except for ? 14 days of tamoxifen or NSAI ± goserelin for advanced breast cancer prior to randomization.
6. Patient who has not had resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy to NCI CTCAE version 4.03 Grade ?1 (except alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient at investigator's discretion).
7. Patient has a concurrent malignancy or malignancy within 3 years of randomization, with the exception of adequately treated basal cell skin carcinoma, squamous cell skin carcinoma, non-melanomatous skin cancer or curatively resected cervical cancer.
8. Patient with CNS metastases.
9. Patient has impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of the study drugs (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, or small bowel resection)
10. Patient has a known history of HIV infection (testing not mandatory)
11. Patient has any other concurrent severe and/or uncontrolled medical condition that would, in the investigator?s judgment, contraindicate patient participation in the clinical study (e.g., chronic pancreatitis, chronic active hepatitis, etc.)
12. Patient has active cardiac disease or a history of cardiac dysfunction
13. Patient is currently receiving any of the substances described in the protocol and cannot be discontinued 7 days prior to the start of the treatment.
14. Patient has had major surgery within 14 days prior to starting study drug or has not recovered from major side effects.
15. Patient is currently receiving warfarin or other Coumadin derived anti-coagulant, for treatment, prophylaxis or otherwise. Therapy with heparin, low molecular weight heparin (LMWH), or fondaparinux is allowed.
16. Patient is currently receiving or has received systemic corticosteroids ? 2 weeks prior to starting study drug, or who have not fully recovered from side effects of such treatment.
17. Patient is concurrently using other antineoplastic agents (except for patients who are receiving ? 14 days of tamoxifen or NSAI ± goserelin for advanced breast cancer prior to randomization).
18. Patient who has received radiotherapy ? 4 weeks or limited field radiation for palliation ? 2 weeks prior to randomization, and who has not recovered to grade 1 or better from related side effects of such therapy (with the exception of alopecia) and/or if ? 25% of the bone marrow was irradiated.
19. Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test.
20. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception during dosing of study treatment. Highly effective contraception methods include:
a. Total abstinence (when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
b. Tubal ligation at least six weeks before taking study treatment.
c. Male sterilization (at least 6 months prior to screening). For female subjects on the study, the vasectomized male partner should be the sole partner for that subject.
? Combination of the following:
a. Placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS)
b. Barrier methods of contraception: Condom or Occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/ vaginal suppository
Other exclusion criteria as per full protocol may apply. |
1. Pacientes que hayan recibido un inhibidor de CDK4/6 previo
2. Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente de LEE011, tamoxifeno, IANE (letrozol o anastrozol) o goserelina
3. La paciente sea postmenopáusica.
4. Pacientes con cáncer de mama inflamatorio actualmente en la selección
5. Pacientes que hayan recibido cualquier terapia antineoplásica hormonal previa para el cáncer de mama avanzado excepto ? 14 días de tamoxifeno o un IANE ± goserelina para el cáncer de mama avanzado antes de la aleatorización.
6. Pacientes que no presenten resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia antineoplásica a grado ?1 de la versión 4.03 de los CTCAE del INC (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para la paciente, a discreción del investigador).
7. Pacientes con una enfermedad maligna concurrente o enfermedad maligna dentro de los 3 años de la aleatorización, con la excepción de carcinoma cutáneo de células basales, carcinoma cutáneo escamoso, carcinoma cutáneo no melanomatoso adecuadamente tratados o cáncer del cuello del útero extirpado curativamente.
8. Pacientes con metástasis del SNC.
9. Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de las medicaciones del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de mala absorción o resección del intestino delgado).
10. Pacientes con antecedentes conocidos de infección por VIH (la prueba no es obligatoria)
11. Pacientes con otras condiciones médicas concomitantes graves y/o incontroladas concurrentes que pudiesen, a juicio del investigador, contraindicar la participación de la paciente en el estudio clínico (por ejemplo, pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, etc.).
12. Pacientes con enfermedad cardiaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca
13. Pacientes que actualmente estén recibiendo alguna de las sustancias descritas en el protocolo y que no puedan ser suspendidas 7 días antes de iniciar el tratamiento
14. Pacientes que hayan sido sometidas a cirugía mayor dentro de los 14 días antes de iniciar la medicación del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios principales de la cirugía.
15. Pacientes que estén recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado cumarínico, para tratamiento, profilaxis o por otro motivo. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH) o fondaparinux.
16. Pacientes que actualmente estén recibiendo o hayan recibido corticosteroides sistémicos ? 2 semanas antes del inicio de la medicación del estudio o que no se hayan recuperado completamente de los efectos secundarios de dicho tratamiento.
17. Pacientes que estén utilizando concomitantemente otros agentes antineoplásicos (excepto para pacientes que están recibiendo ? 14 días de tamoxifeno o un IANE ± goserelina para el cáncer de mama avanzado antes de la aleatorización).
18. Pacientes que hayan recibido radioterapia ? 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ? 2 semanas antes de la aleatorización o que no se hayan recuperado a grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados de dicha terapia (con la excepción de alopecia) y/o cuya médula ósea haya sido irradiada ? 25%.
19. Mujeres embarazadas o periodo de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta el final de la gestación, confirmado con una prueba de laboratorio hCG positiva.
20. Mujeres físicamente fértiles, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, a no ser que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la dosis del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:
a. Abstinencia total (cuando esté en consonancia con el estilo de vida habitual y preferida del sujeto). La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, de postovulación) y el coitus interruptus no son métodos anticonceptivos aceptables.
b. Ligadura de trompas por lo menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio.
c. Esterilización masculina (por lo menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes mujeres del estudio, la pareja varón vasectomizado debería ser la única pareja de dicha paciente.
? Combinación de lo siguiente:
a. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU).
b. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón en bóveda/cervical) con gel/espuma/película/crema /supositorio vaginal espermicida. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS per local assessment and RECIST 1.1 |
| SLP según la evaluación local y los RECIST 1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| median PFS of 13.4 months |
| mediana de SLP a los 13.4 meses |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary:
Overall Survival (OS) |
Secundario principal:
SG: Supervivencia global |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| median OS of 47 months |
| mediana de SG a los 47 meses |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
- patient reported outcome
- hospital resource utilization |
Resultados notificados por la paciente
Utilización de recursos sanitarios |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 119 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Lebanon |
| Mexico |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Singapore |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United Arab Emirates |
| United Kingdom |
| United States |
| Jordan |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as when the patient permanently discontinues treatment with tamoxifen or a NSAI + goserelin + LEE011 or tamoxifen or a NSAI + goserelin + placebo and all the end of trial procedures are completed. |
| El final del estudio para una paciente determinada se define cuando la paciente suspenda el tratamiento del estudio permanentemente con tamoxifeno o un IANE + goserelina + LEE011 o tamoxifeno o un IANE + goserelina + placebo y se hayan completado todos los procedimientos de final del estudio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 12 |
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