Clinical Trial Results:
A Phase III randomized, double-blind, placebo-controlled study of LEE011 or placebo in combination with tamoxifen and goserelin, or a non-steroidal aromatase inhibitor (NSAI) and goserelin for the treatment of premenopausal women with hormone receptor positive (HR+), HER2-negative (HER2-), advanced breast cancer.
Summary
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EudraCT number |
2014-001931-36 |
Trial protocol |
HU DE BE IT PT PL BG ES GR |
Global end of trial date |
20 Apr 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
06 Mar 2024
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First version publication date |
06 Mar 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
NCT02278120
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
Novartis Campus, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
20 Apr 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
20 Apr 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine whether treatment with tamoxifen or a NSAI + goserelin + ribociclib prolongs progression-free survival compared to treatment with tamoxifen or a NSAI + goserelin + placebo in premenopausal women with HR+, HER2-negative advanced breast cancer.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
17 Dec 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 65
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 82
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Country: Number of subjects enrolled |
Lebanon: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 18
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Saudi Arabia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 51
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 42
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 23
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Arab Emirates: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 73
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Worldwide total number of subjects |
672
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EEA total number of subjects |
254
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
672
|
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were enrolled in 185 sites across 30 countries. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Screening assessments were conducted up to 28 days prior to the randomization | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Treatment period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Data analyst, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ribociclib + NSAI/tamoxifen + goserelin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Ribociclib 600 mg daily oral (3 weeks on/ 1 week off) in combination with NSAI or tamoxifen (tamoxifen 20 mg daily oral or letrozole 2.5 mg daily oral or anastrozole 1 mg daily oral) and goserelin 3.6 mg subcutaneous injection (once every 28 days) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ribociclib
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Investigational medicinal product code |
LEE011
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ribociclib (600 mg, in three 200 mg hard gelatin capsules) was administered orally once daily on Days 1-21 of each 28-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Tamoxifen
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tamoxifen (20 mg, tablets) was administered orally on a continuous daily schedule (days 1-28 of each 28-day cycle)
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Investigational medicinal product name |
Letrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Letrozole (2.5 mg, tablets) was administered orally once daily on a continuous daily schedule (days 1-28 of each 28-day cycle)
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Investigational medicinal product name |
Anastrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Anastrozole (1 mg, tablets) was administered orally once daily on a continuous daily schedule (days 1-28 of each 28-day cycle)
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Investigational medicinal product name |
Goserelin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Implant
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Goserelin (3.6 mg, subcutaneous implant) was administered on day 1 of every 28-day cycle
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Arm title
|
Placebo + NSAI/tamoxifen+ goserelin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo daily oral (3 weeks on/ 1 week off) in combination with NSAI or tamoxifen (tamoxifen 20 mg daily oral or letrozole 2.5 mg daily oral or anastrozole 1 mg daily oral) and goserelin 3.6 mg subcutaneous injection (once every 28 days). Participants were unblinded once the final OS analysis was conducted and after the implementation of protocol amendment 6 (16-Jul-2019) and were given the option to crossover to treatment with ribociclib +NSAI/tamoxifen + goserelin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Letrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Letrozole (2.5 mg, tablets) was administered orally once daily on a continuous daily schedule (days 1-28 of each 28-day cycle)
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Investigational medicinal product name |
Anastrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Anastrozole (1 mg, tablets) was administered orally once daily on a continuous daily schedule (days 1-28 of each 28-day cycle)
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Investigational medicinal product name |
Tamoxifen
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Tamoxifen (20 mg, tablets) was administered orally on a continuous daily schedule (days 1-28 of each 28-day cycle)
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo (hard gelatin capsules) was administered orally once daily on Days 1-21 of each 28-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Goserelin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Implant
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Goserelin (3.6 mg, subcutaneous implant) was administered on day 1 of every 28-day cycle
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|
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ribociclib + NSAI/tamoxifen + goserelin
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Reporting group description |
Ribociclib 600 mg daily oral (3 weeks on/ 1 week off) in combination with NSAI or tamoxifen (tamoxifen 20 mg daily oral or letrozole 2.5 mg daily oral or anastrozole 1 mg daily oral) and goserelin 3.6 mg subcutaneous injection (once every 28 days) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + NSAI/tamoxifen+ goserelin
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Reporting group description |
Placebo daily oral (3 weeks on/ 1 week off) in combination with NSAI or tamoxifen (tamoxifen 20 mg daily oral or letrozole 2.5 mg daily oral or anastrozole 1 mg daily oral) and goserelin 3.6 mg subcutaneous injection (once every 28 days). Participants were unblinded once the final OS analysis was conducted and after the implementation of protocol amendment 6 (16-Jul-2019) and were given the option to crossover to treatment with ribociclib +NSAI/tamoxifen + goserelin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Ribociclib + NSAI/tamoxifen + goserelin
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Reporting group description |
Ribociclib 600 mg daily oral (3 weeks on/ 1 week off) in combination with NSAI or tamoxifen (tamoxifen 20 mg daily oral or letrozole 2.5 mg daily oral or anastrozole 1 mg daily oral) and goserelin 3.6 mg subcutaneous injection (once every 28 days) | ||
Reporting group title |
Placebo + NSAI/tamoxifen+ goserelin
|
||
Reporting group description |
Placebo daily oral (3 weeks on/ 1 week off) in combination with NSAI or tamoxifen (tamoxifen 20 mg daily oral or letrozole 2.5 mg daily oral or anastrozole 1 mg daily oral) and goserelin 3.6 mg subcutaneous injection (once every 28 days). Participants were unblinded once the final OS analysis was conducted and after the implementation of protocol amendment 6 (16-Jul-2019) and were given the option to crossover to treatment with ribociclib +NSAI/tamoxifen + goserelin |
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) by investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the period starting from the date of randomization to the date of the first documented progression or death caused by any reason. In cases where patients did not experience an event, the PFS was censored at the date of the last adequate tumor assessment. Clinical deterioration without objective radiological evidence was not considered as documented disease progression. PFS was assessed via local radiology assessment according to RECIST 1.1. As per protocol, the final PFS analysis was conducted after approximately 392 PFS events were documented. The Kaplan-Meier method was used to estimate PFS, and the median PFS, along with 95% confidence intervals, was reported for each treatment group. A stratified Cox regression model was used to estimate the hazard ratio of PFS, along with 95% confidence interval
9999 indicates that the value was not estimable
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization to first documented progression or death, assessed up to approximately 29 months
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Statistical analysis title |
Statistical analysis of PFS | ||||||||||||
Comparison groups |
Ribociclib + NSAI/tamoxifen + goserelin v Placebo + NSAI/tamoxifen+ goserelin
|
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Number of subjects included in analysis |
672
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Log hazard ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.553
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.441 | ||||||||||||
upper limit |
0.694 |
|
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End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from the date of randomization to the date of death from any cause. In cases where the patient's death was not recorded, the OS value was censored at the date of the last known patient's survival status. OS was estimated using the Kaplan-Meier method. As per protocol, the final OS analysis was conducted after approximately 189 deaths were documented.
The median OS, along with 95% confidence intervals, was reported for each treatment group.The distribution of OS between the two treatment arms was compared using a log-rank test at one-sided cumulative 2.5% level of significance. A stratified Cox regression was used to estimate the OS hazard ratio and the associated 95% CI.
9999 indicates that the value was not estimable
|
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to death, assessed up to approximately 45 months
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||||||||||||
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Statistical analysis title |
Statistical analysis of OS | ||||||||||||
Comparison groups |
Ribociclib + NSAI/tamoxifen + goserelin v Placebo + NSAI/tamoxifen+ goserelin
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
672
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.00973 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.712
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.535 | ||||||||||||
upper limit |
0.948 | ||||||||||||
Notes [1] - One-sided stratified log-rank test |
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|||||||||||||
End point title |
Clinical Benefit Rate (CBR) by investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants with complete response (CR) or partial response (PR) or stable disease (SD) lasting 24 weeks or longer as defined in RECIST 1.1 and local assessment. CR = Disappearance of all non-nodal target lesions. In addition, any pathological lymph nodes assigned as target lesions must have a reduction in short axis to < 10 mm; PR = At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters; SD = Neither sufficient shrinkage to qualify for PR or CR nor an increase in lesions which would qualify for progressive disease: PD = At least a 20% increase in the sum of diameter of all measured target lesions, taking as reference the smallest sum of diameter of all target lesions recorded at or after baseline. In addition to the relative increase of 20% the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 29 months
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||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis of CBR | ||||||||||||
Comparison groups |
Ribociclib + NSAI/tamoxifen + goserelin v Placebo + NSAI/tamoxifen+ goserelin
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
672
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.002 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Response Rate (ORR) by investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
ORR is the percentage of participants with the best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST 1.1 as per local assessment. CR = Disappearance of all non-nodal target lesions. In addition, any pathological lymph nodes assigned as target lesions must have a reduction in short axis to < 10 mm; PR = At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 29 months
|
||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Statistical analysis of ORR | ||||||||||||
Comparison groups |
Ribociclib + NSAI/tamoxifen + goserelin v Placebo + NSAI/tamoxifen+ goserelin
|
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Number of subjects included in analysis |
672
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.00098 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Response (TTR) by investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
Time to response is the time from the date of randomization to the first documented response (CR or PR, which must be confirmed subsequently) according to RECIST 1.1 as per local assessment. The Kaplan-Meier method was used to estimate TTR, and the median TTR, along with 95% confidence intervals, was reported for each treatment group. Participants who did not achieve a confirmed response were censored at the maximum follow-up time for patients who had a PFS event (i.e. either progressed or died due to any cause) or at the date of last adequate tumor assessment otherwise.
CR = Disappearance of all non-nodal target lesions. In addition, any pathological lymph nodes assigned as target lesions must have a reduction in short axis to < 10 mm; PR = At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
9999 indicates that the value was not estimable
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 29 months
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Duration of Response (DOR) by investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
DOR was defined as the time from the first documented response (CR or PR) to the first documented progression or death due to underlying cancer as defined in RECIST 1.1 per investigator assessment. The Kaplan-Meier method was used to estimate DOR, and the median DOR, along with 95% confidence intervals, was reported for each treatment group. If a participant had not had an event, duration was censored at the date of last adequate tumor assessment.
CR = Disappearance of all non-nodal target lesions. In addition, any pathological lymph nodes assigned as target lesions must have a reduction in short axis to < 10 mm; PR = At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
9999 indicates that the value was not estimable
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||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 29 months
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to definitive deterioration of Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) by at least one category of the score | ||||||||||||
End point description |
ECOG PS categorized patients based on their ability to perform daily activities and self-care. Scores ranged from 0 to 5, with 0 = no restrictions, and higher scores indicting increasing limitations. Time to definitive deterioration was defined as the time from the date of randomization to the date of the event, defined as experiencing an increase in ECOG PS by at least one category from the baseline or death. A deterioration was considered definitive if no improvements in the ECOG PS were observed at a subsequent time. The Kaplan-Meier method was used to estimate the distribution, and the median time to definitive deterioration, along with 95% confidence intervals, was reported. Patients receiving any further therapy prior to definitive worsening were censored at their date of last assessment prior to start of therapy. Patients that had not worsened at the data cutoff point were censored at the date of last assessment.
9999 indicates that the value was not estimable
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, up to approximately 29 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to definitive 10% deterioration in the global health status/quality of life (GHS/QoL) scale score of the European Organization for Research and Treatment of Cancer’s core quality of life questionnaire (EORTC QLQ-C30) | ||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-C30 is a questionnaire that includes 5 functional scales, 3 symptom scales, 1 GHS/QoL scale, and 6 single items. GHS/QoL scale score ranges between 0 and 100. A high score for GHS/QoL represents better functioning or QoL.The time to definitive 10% deterioration is defined as the time from the date of randomization to the date of event, which is defined as at least 10% relative to baseline worsening of the QoL score (without further improvement above the threshold) or death due to any cause. The Kaplan-Meier method was used to estimate the distribution, and the median time to definitive 10% deterioration, along with 95% confidence intervals, was reported for each treatment group. If a patient had not had an event, time to deterioration was censored at the date of the last adequate QoL evaluation.
9999 indicates that the value was not estimable
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 29 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in the GHS/QoL scale score of the EORTC QLQ-C30 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-C30 is a questionnaire that includes 5 functional scales, 3 symptom scales, 1 GHS/QoL scale, and 6 single items. GHS/QoL scale score ranges between 0 and 100. A high score for GHS/QoL represents better functioning or QoL.The change from baseline in the GHS/QoL score was assessed. A positive change from baseline indicated improvement. For subjects who discontinued treatment without disease progression, post-treatment efficacy visits occurred every 8 weeks during the initial 18 months since start of treatment, followed by visits every 12 weeks until disease progression.
9999 indicates that the value was not estimable
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, every 2 cycles after randomization during 18 months, then every 3 cycles up to end of treatment (EOT); EOT; and every 8 or 12 weeks post-treatment until progression, assessed up to approximately 29 months. Cycle=28 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
All collected deaths | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
On-treatment deaths were collected from start of treatment to 30 days after last dose of treatment or one day before first administration of crossover treatment (for crossover participants), whichever came first.
Crossover on-treatment deaths were collected from start of crossover treatment up to 30 days after last dose of crossover treatment.
Post-treatment survival follow-up deaths were collected from day 31 after last dose of study treatment to end of study or one day before first administration of crossover treatment
Crossover post-treatment survival follow-up deaths were collected from day 31 after last dose of crossover treatment to end of study
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
On-treatment: Up to 90 months. Crossover on-treatment: Up to approximately 33 months after crossing-over. Post-treatment survival follow-up: Up to 90 months. Crossover post-treatment survival follow-up: Up to approximately 33 months after crossing-over
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
On-treatment AEs: from first dose to 30 days post-treatment or start of crossover treatment, up to 90 months
Crossover on-treatment AEs: from first dose of crossover treatment to 30 days post-crossover treatment, up to approximately 33 months.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ribociclib + NSAI/tamoxifen + goserelin (On-treatment)
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Reporting group description |
AEs collected during on-treatment period (up to 30 days post-treatment) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo crossover to Ribociclib (On-Treatment)
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Reporting group description |
AEs collected during crossover on-treatment period with ribociclib for participants randomized to placebo arm who crossed-over to ribociclib (up to 30 days post- crossover treatment) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + NSAI/tamoxifen+ goserelin (On-treatment)
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Reporting group description |
AEs collected during on-treatment period (up to 30 days post-treatment or start of crossover treatment) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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28 Apr 2015 |
This amendment introduced the following key changes: - Further enhance and clarify safety monitoring of patients including: 1) Management of QTc prolongation. 2) Dose modification guidance for management of cases of hepatic toxicities. 3) Changes to management of grade 3. - Update the protocol for consistency with the most recent nonclinical information. - Based on updated preclinical data and since no clinically significant thyroid events were reported in clinical studies the risk to the thyroid gland was removed from the reference safety information based on updated data and thyroid laboratory monitoring in clinical protocols was no longer mandated. - Revise the treatment allocation in case of prior use of fulvestrant - Patients who had prior dose of (neo) adjuvant fulvestrant (last dose given <12 months prior to randomization) were eligible to receive tamoxifen plus goserelin on study. However, because fulvestrant is an ER antagonist with a mechanism of action more similar to tamoxifen than to NSAIs, patients having received (neo) adjuvant fulvestrant (last dose was given <12 months prior to randomization) received a NSAI plus goserelin on study instead of tamoxifen plus goserelin. - PFS assessment as per BIRC was changed from supportive analysis of the primary endpoint to a secondary endpoint. |
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17 Feb 2016 |
This amendment introduced the following key changes: - Management of QTcF prolongation- Management of hepatic toxicities- Management of dose modifications based on local laboratory results. - List of prohibited concomitant medications was updated. - New information was provided on the safety pharmacology and toxicology. - Central radiology assessment by medical oncologist review was replaced by a standard BIRC assessment. - Baseline tumor collection was made mandatory. |
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24 Jun 2016 |
The purpose of this amendment was to:
- Eliminate the planned futility analysis since additional clinical data had been generated with
ribociclib and other CDK 4/6 inhibitors compared to the start of the study providing
additional assurance of the activity in patients with breast cancer.
- Include the change of approach for BIRC assessment of PFS from a full read to an audit
(sample) based approach.
- Add an exploratory endpoint (PFS2) defined as the time from randomization to progression
on next-line therapy or death, whichever occurred first, in order to make an exploratory
assessment of longer-term benefit intermediate to PFS and OS.
- Reflect the new Novartis guidance on the implementation of RECIST v1.1. The updates to
the RECIST v1.1 guidelines were minor clarifications to existing situations and the addition
of PFS2 as a substitute endpoint for OS, in alignment the EMA guidance. These changes
had no impact in the efficacy evaluation of the study.
- Additional changes included updates to clinical pharmacokinetic section to reflect available
new data.
- Palliative radiotherapy, previously only allowed for bone pain relief, was permitted
following this amendment provided it was not delivered to a target lesion.
- A sensitivity analysis was included for ORR based on patients with measurable disease at
baseline. |
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24 Feb 2017 |
The purpose of this amendment
was:
- To remove the planned efficacy interim analysis: Interim analysis that allowed the study to
stop for superior efficacy was planned after all patients had been randomized and
approximately 80% PFS events (263 events) had been documented, as per local assessments. The elimination allowed additional PFS events and longer follow-up for a more robust
treatment effect and PFS estimates, while not unduly delaying the readout of the study.
- To update the safety set definition was updated to remove the requirement of a post-baseline
safety assessment for inclusion in the Safety Set to align with the current standard Novartis
definition and a widely used definition in the industry.
- To include the usage conditions of interim summary PK data from anastrozole-treated
patients to ensure study integrity. |
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06 Aug 2018 |
The prupose of this amendment was: - To update the dose adjustment and management recommendations for QTcF prolongation. - To update the list of prohibited concomitant medications based on compilation of drug-drug
interaction and co-medication considerations.- To clarify on tumor and other efficacy assessments to be performed as clinically
indicated after all patients had gone through 36 months of follow-up.
- To update the withdrawal of consent language to align with the new Global Data Protection
Requirements |
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18 Jul 2019 |
The purpose of this amendment was: - To unblind patients and investigators to allow for knowledge of patient’s current
treatment allocation and allow for patients receiving placebo the opportunity to cross
over to treatment with ribociclib per Investigator discretion.
- To add guidance for patients receiving placebo + tamoxifen to switch to an NSAI if
they were to cross over to treatment with ribociclib and if they cross over, to complete
a wash out period of 5 half-lives.
- To clarify End of study (EOS), information on post-study drug access was included.
- To make changes regarding the collection of PRO measures, biomarker data, and
laboratory and ECG assessments. |
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24 Jan 2020 |
The purpose of this amendment was: - To add a ribociclib dose adjustment and management recommendation for interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis to the protocol and to list it in the informed consent form (ICF) as a risk.
- To update The ‘guidance for all other adverse reactions’, including a specific
guidance to discontinue ribociclib if Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) is diagnosed, and to make informed consent language updates with relevant information on TEN |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 9999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. |