Clinical Trial Results:
A Phase III Randomized Clinical Trial of Pembrolizumab (MK-3475) versus Paclitaxel, Docetaxel or Vinflunine in Subjects with Recurrent or Progressive Metastatic Urothelial Cancer
Summary
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EudraCT number |
2014-002009-40 |
Trial protocol |
BE IE IT DE ES HU AT NL SE DK GB PT FR PL |
Global end of trial date |
01 Oct 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
07 Oct 2021
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First version publication date |
07 Oct 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
3475-045
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02256436 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Merck Protocol Number: MK-3475-045 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck Sharp & Dohme Corp.
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Sponsor organisation address |
2000 Galloping Hill Road, Kenilworth, NJ, United States, 07033
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Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Oct 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
07 Sep 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Oct 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Participants with metastatic or locally advanced/unresectable urothelial cancer that has recurred or progressed following platinum-based chemotherapy will be randomly assigned to receive Investigator's choice of paclitaxel, docetaxel, or vinflunine (Control), or pembrolizumab. The primary study hypotheses are that pembrolizumab will prolong Overall Survival (OS) and Progression-free Survival (PFS) compared to paclitaxel, docetaxel, or vinflunine.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
22 Oct 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 19
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 25
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 40
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 36
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 52
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 31
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 29
|
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 35
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 23
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 106
|
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Worldwide total number of subjects |
542
|
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EEA total number of subjects |
219
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
230
|
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From 65 to 84 years |
306
|
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85 years and over |
6
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
13 participants randomized to receive Control switched over to receive Pembrolizumab. Per protocol, response/progression or adverse events that occurred during a non-randomized switch-over or second course of pembrolizumab were not counted towards efficacy or safety outcome measures, respectively. These results are for randomized treatment only. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Control | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received paclitaxel 175 mg/m^2 intravenously (IV) or docetaxel 75 mg/m^2 IV or vinflunine 320 mg/m^2 IV, on Day 1 of each 3-week cycle (Q3W). Eligible participants who experienced disease progression may have been able to switch over to receive pembrolizumab 200 mg IV Q3W for up to 35 treatment administrations (up to approximately 2 years). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
175 mg/m^2 IV on Day 1 Q3W
|
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Investigational medicinal product name |
docetaxel
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
75 mg/m^2 IV on Day 1 Q3W
|
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Investigational medicinal product name |
vinflunine
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
320 mg/m^2 IV on Day 1 Q3W
|
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Arm title
|
Pembrolizumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pembrolizumab 200 mg IV on Day 1 Q3W. Eligible participants who stopped pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab 200 mg IV Q3W for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
pembrolizumab
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
KEYTRUDA®
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
200 mg IV on Day 1 Q3W.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Control
|
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Reporting group description |
Participants received paclitaxel 175 mg/m^2 intravenously (IV) or docetaxel 75 mg/m^2 IV or vinflunine 320 mg/m^2 IV, on Day 1 of each 3-week cycle (Q3W). Eligible participants who experienced disease progression may have been able to switch over to receive pembrolizumab 200 mg IV Q3W for up to 35 treatment administrations (up to approximately 2 years). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg IV on Day 1 Q3W. Eligible participants who stopped pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab 200 mg IV Q3W for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Control
|
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Reporting group description |
Participants received paclitaxel 175 mg/m^2 intravenously (IV) or docetaxel 75 mg/m^2 IV or vinflunine 320 mg/m^2 IV, on Day 1 of each 3-week cycle (Q3W). Eligible participants who experienced disease progression may have been able to switch over to receive pembrolizumab 200 mg IV Q3W for up to 35 treatment administrations (up to approximately 2 years). | ||
Reporting group title |
Pembrolizumab
|
||
Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg IV on Day 1 Q3W. Eligible participants who stopped pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab 200 mg IV Q3W for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year). |
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) - All Participants | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented disease progression, or death due to any cause, whichever occurred first. Per RECIST 1.1, progressive disease (PD) was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. Note: The appearance of one or more new lesions was also considered PD. The PFS per RECIST 1.1 was assessed by blinded independent central review (BICR) in all participants up through the primary analysis database cut-off date of 07-Sep-2016. The analysis population consisted of all randomized participants, regardless of whether or not they received study treatment. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through primary analysis database cut-off date of 07-Sep-2016 (Up to approximately 20 months)
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|
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Statistical analysis title |
PFS - All Participants | ||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab v Control
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
542
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.41648 [2] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.98
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.81 | ||||||||||||
upper limit |
1.19 | ||||||||||||
Notes [1] - Treatment as a covariate stratified by Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS), presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [2] - One-sided p-value based on stratified log-rank test |
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End point title |
Overall Survival (OS) - All Participants | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. The OS was assessed in all participants up through the primary analysis database cut-off date of 07-Sep-2016. The analysis population consisted of all randomized participants, regardless of whether or not they received study treatment. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through primary analysis database cut-off date of 07-Sep-2016 (Up to approximately 20 months)
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Statistical analysis title |
OS - All Participants | ||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab v Control
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
542
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.00224 [4] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.73
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.59 | ||||||||||||
upper limit |
0.91 | ||||||||||||
Notes [3] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [4] - One-sided p-value based on stratified log-rank test |
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End point title |
PFS per RECIST 1.1 - Participants with Programmed Cell Death-Ligand (PD-L1) Positive Tumors | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented disease progression, or death due to any cause, whichever occurred first. Per RECIST 1.1, PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. Note: The appearance of one or more new lesions was also considered PD. PFS per RECIST 1.1 was assessed by BICR in all participants who had PD-L1 positive tumors (combined positive score [CPS] ≥1%) up through the primary analysis database cut-off date of 07-Sep-2016. The analysis population consisted of all randomized PD-L1 positive participants, regardless of whether or not they received study treatment. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Through primary analysis database cut-off date of 07-Sep-2016 (Up to approximately 20 months)
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Statistical analysis title |
PFS - PD-L1 positive participants | ||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab v Control
|
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Number of subjects included in analysis |
230
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[5] | ||||||||||||
P-value |
= 0.26443 [6] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.91
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.68 | ||||||||||||
upper limit |
1.24 | ||||||||||||
Notes [5] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [6] - One-sided p-value based on stratified log-rank test |
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End point title |
OS - Participants with PD-L1 Positive Tumors | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. For the purposes of this study, participants with PD-L1 CPS ≥1% were considered to have a PD-L1 positive tumor status. OS was assessed in all participants who had PD-L1 positive tumors (CPS ≥1%) up through the primary analysis database cut-off date of 07-Sep-2016. The analysis population consisted of all randomized PD-L1 positive participants, regardless of whether or not they received study treatment. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through primary analysis database cut-off date of 07-Sep-2016 (Up to approximately 20 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
OS - PD-L1 positive participants | ||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab v Control
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
230
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[7] | ||||||||||||
P-value |
= 0.00239 [8] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.61
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.43 | ||||||||||||
upper limit |
0.86 | ||||||||||||
Notes [7] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [8] - One-sided p-value based on stratified log-rank test |
|
|||||||||||||
End point title |
PFS per RECIST 1.1 - Participants with Strongly PD-L1 Positive Tumors | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented disease progression, or death due to any cause, whichever occurred first. Per RECIST 1.1, PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. Note: The appearance of one or more new lesions was also considered PD. PFS per RECIST 1.1 was assessed by BICR in all participants who had strongly PD-L1 positive tumors (CPS ≥10%) up through the primary analysis database cut-off date of 07-Sep-2016. The analysis population consisted of all randomized strongly PD-L1 positive participants, regardless of whether or not they received study treatment. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through primary analysis database cut-off date of 07-Sep-2016 (Up to approximately 20 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS - Strongly PD-L1 positive participants | ||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab v Control
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
164
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[9] | ||||||||||||
P-value |
= 0.23958 [10] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.89
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.61 | ||||||||||||
upper limit |
1.28 | ||||||||||||
Notes [9] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [10] - One-sided p-value based on stratified log-rank test |
|
|||||||||||||
End point title |
OS - Participants with Strongly PD-L1 Positive Tumors | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. For the purposes of this study, participants with a PD-L1 CPS ≥10% were considered to have a strongly PD-L1 positive tumor status. The OS was assessed in all participants who had strongly PD-L1 positive tumors (CPS ≥10%) up through the primary analysis database cut-off date of 07-Sep-2016. The analysis population consisted of all randomized strongly PD-L1 positive participants, regardless of whether or not they received study treatment. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through primary analysis database cut-off date of 07-Sep-2016 (Up to approximately 20 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
OS - Strongly PD-L1 positive participants | ||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab v Control
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
164
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[11] | ||||||||||||
P-value |
= 0.00483 [12] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.57
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.37 | ||||||||||||
upper limit |
0.88 | ||||||||||||
Notes [11] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [12] - One-sided p-value based on stratified log-rank test |
|
||||||||||
End point title |
Number of Participants Who Experienced an Adverse Event (AE) | |||||||||
End point description |
An AE was defined as any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product and which did not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. Participants were monitored for the occurrence of nonserious AEs for up to 30 days after last dose of study treatment and for serious AEs for up to 90 days after last dose of study treatment. The number of participants who experienced an AE was reported for each arm. The analysis population consisted of all randomized participants who received at least one dose of study treatment. Participants were included in the treatment group corresponding to the study treatment they actually received.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
|
|||||||||
|
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants Who Discontinued Study Treatment Due to an AE | |||||||||
End point description |
An AE was defined as any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product and which did not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. Participants were monitored for the occurrence of nonserious AEs for up to 30 days after last dose of study treatment and for serious AEs for up to 90 days after last dose of study treatment. The number of participants who discontinued study treatment due to an AE was reported for each arm. The analysis population consisted of all randomized participants who received at least one dose of study treatment. Participants were included in the treatment group corresponding to the study treatment they actually received.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
|
|||||||||
|
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Objective Response Rate (ORR) per RECIST 1.1 - Participants with Strongly PD-L1 Positive Tumors | ||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants in the analysis population who had a Complete Response (CR: disappearance of all target lesions) or a Partial Response (PR: at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions) per RECIST 1.1. ORR was assessed by BICR in participants with strongly PD-L1 positive tumors (CPS ≥10%) up through the final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017. The analysis population consisted of all randomized strongly PD-L1 positive participants, regardless of whether or not they received study treatment. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR per RECIST 1.1 - Strongly PD-L1 Positive Pts | ||||||||||||
Comparison groups |
Control v Pembrolizumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
164
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[13] | ||||||||||||
P-value |
= 0.00061 [14] | ||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentages | ||||||||||||
Point estimate |
17.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
6.8 | ||||||||||||
upper limit |
29.4 | ||||||||||||
Notes [13] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [14] - One-sided p-value for testing H0: difference in %=0; H1: difference in %>0 |
|
|||||||||||||
End point title |
ORR per RECIST 1.1 - Participants with PD-L1 Positive Tumors | ||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants in the analysis population who had a CR (disappearance of all target lesions) or a PR (at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions) per RECIST 1.1. ORR was assessed by BICR in participants with PD-L1 positive tumors (CPS ≥1%) up through the final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017. The analysis population consisted of all randomized PD-L1 positive participants, regardless of whether or not they received study treatment. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
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Statistical analysis title |
ORR per RECIST 1.1 - PD-L1 Positive Participants | ||||||||||||
Comparison groups |
Control v Pembrolizumab
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Number of subjects included in analysis |
230
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
[15] | ||||||||||||
P-value |
= 0.00049 [16] | ||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentages | ||||||||||||
Point estimate |
15.6
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
6.5 | ||||||||||||
upper limit |
25.7 | ||||||||||||
Notes [15] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [16] - One-sided p-value for testing H0: difference in %=0; H1: difference in %>0 |
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End point title |
ORR Per RECIST 1.1 - All Participants | ||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants in the analysis population who had a CR (disappearance of all target lesions) or a PR (at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions) per RECIST 1.1. ORR was assessed by BICR in all participants up through the final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017. The analysis population consisted of all randomized participants, regardless of whether or not they received study treatment. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
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|
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Statistical analysis title |
ORR per RECIST 1.1 - All Participants | ||||||||||||
Comparison groups |
Control v Pembrolizumab
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||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
542
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[17] | ||||||||||||
P-value |
= 0.00068 [18] | ||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentages | ||||||||||||
Point estimate |
10
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
3.9 | ||||||||||||
upper limit |
16.2 | ||||||||||||
Notes [17] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [18] - One-sided p-value for testing H0: difference in %=0; H1: difference in %>0 |
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End point title |
PFS per Modified RECIST (mRECIST) - Participants with Strongly PD-L1 Positive Tumors | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented disease progression, or death due to any cause, whichever occurred first. Per mRECIST, PD was defined as at least 20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. Note: The appearance of one or more new lesions was also considered PD. Per mRECIST, confirmation by a repeat, consecutive assessment no less than 4 weeks from the date first documented was required for participants remaining on treatment following PD per RECIST 1.1. PFS per mRECIST was assessed by BICR in participants with strongly PD-L1 positive tumors (CPS ≥10%) up through the final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017. All randomized strongly PD-L1 positive participants [Pts] were analysed, according to the treatment group to which they were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
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Statistical analysis title |
PFS per mRECIST - Strongly PD-L1 Positive Pts | ||||||||||||
Comparison groups |
Control v Pembrolizumab
|
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Number of subjects included in analysis |
164
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
[19] | ||||||||||||
P-value |
= 0.07066 [20] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.77
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.53 | ||||||||||||
upper limit |
1.11 | ||||||||||||
Notes [19] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [20] - One-sided p-value based on stratified log-rank test |
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End point title |
PFS per mRECIST - Participants with PD-L1 Positive Tumors | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented disease progression, or death due to any cause, whichever occurred first. Per mRECIST, PD was defined as at least 20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. Note: The appearance of one or more new lesions was also considered PD. Per mRECIST, confirmation by a repeat, consecutive assessment no less than 4 weeks from the date first documented was required for participants remaining on treatment following PD per RECIST 1.1. PFS per mRECIST was assessed by BICR in participants with PD-L1 positive tumors (CPS ≥1%) up through the final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017. All randomized PD-L1 positive participants were analysed, according to the treatment group to which they were randomized.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
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|
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Statistical analysis title |
PFS per mRECIST - PD-L1 Positive Participants | ||||||||||||
Comparison groups |
Control v Pembrolizumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
230
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[21] | ||||||||||||
P-value |
= 0.08745 [22] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.82
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.6 | ||||||||||||
upper limit |
1.1 | ||||||||||||
Notes [21] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [22] - One-sided p-value based on stratified log-rank test |
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End point title |
PFS per mRECIST - All Participants | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented disease progression, or death due to any cause, whichever occurred first. Per mRECIST, PD was defined as at least 20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. Note: The appearance of one or more new lesions was also considered PD. Per mRECIST, confirmation by a repeat, consecutive assessment no less than 4 weeks from the date first documented was required for participants remaining on treatment following PD per RECIST 1.1. PFS per mRECIST was assessed by BICR in all randomized participants up through the final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017. All randomized participants were analysed, according to the treatment group to which they were randomized.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
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||||||||||||
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Statistical analysis title |
PFS per mRECIST - All Participants | ||||||||||||
Comparison groups |
Control v Pembrolizumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
542
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[23] | ||||||||||||
P-value |
= 0.05328 [24] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.86
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.71 | ||||||||||||
upper limit |
1.04 | ||||||||||||
Notes [23] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [24] - One-sided p-value based on stratified log-rank test |
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End point title |
ORR per mRECIST - Participants with Strongly PD-L1 Positive Tumors | ||||||||||||
End point description |
ORR per mRECIST was defined as the percentage of participants in the analysis population who had a CR (complete disappearance of all lesions (and no new lesions), with confirmation by a repeat, consecutive assessment no less than 4 weeks from the date first documented) or a PR (decrease in tumor burden ≥50% relative to baseline confirmed by a consecutive assessment at least 4 weeks after first documentation). ORR per mRECIST was assessed by BICR in participants with strongly PD-L1 positive tumors (CPS ≥10%) up through the final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017. The analysis population consisted of all randomized strongly PD-L1 positive participants, regardless of whether or not they received study treatment. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
|
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
|
||||||||||||
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Statistical analysis title |
ORR per mRECIST - Strongly PD-L1 Positive Pts | ||||||||||||
Comparison groups |
Control v Pembrolizumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
164
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[25] | ||||||||||||
P-value |
= 0.00009 [26] | ||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentages | ||||||||||||
Point estimate |
21.5
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
10.1 | ||||||||||||
upper limit |
34.2 | ||||||||||||
Notes [25] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [26] - One-sided p-value for testing H0: difference in %=0; H1: difference in %>0 |
|
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End point title |
ORR per mRECIST - Participants with PD-L1 Positive Tumors | ||||||||||||
End point description |
ORR per mRECIST was defined as the percentage of participants in the analysis population who had a CR (complete disappearance of all lesions (and no new lesions), with confirmation by a repeat, consecutive assessment no less than 4 weeks from the date first documented) or a PR (decrease in tumor burden ≥50% relative to baseline confirmed by a consecutive assessment at least 4 weeks after first documentation). ORR per mRECIST was assessed by BICR in participants with PD-L1 positive tumors (CPS ≥1%) up through the final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017. The analysis population consisted of all randomized PD-L1 positive participants, regardless of whether or not they received study treatment. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR per mRECIST - PD-L1 Positive Participants | ||||||||||||
Comparison groups |
Control v Pembrolizumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
230
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[27] | ||||||||||||
P-value |
= 0.00002 [28] | ||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentages | ||||||||||||
Point estimate |
21
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
11.1 | ||||||||||||
upper limit |
31.5 | ||||||||||||
Notes [27] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [28] - One-sided p-value for testing H0: difference in %=0; H1: difference in %>0 |
|
|||||||||||||
End point title |
ORR per mRECIST - All Participants | ||||||||||||
End point description |
ORR per mRECIST was defined as the percentage of participants in the analysis population who had a CR (complete disappearance of all lesions (and no new lesions), with confirmation by a repeat, consecutive assessment no less than 4 weeks from the date first documented) or a PR (decrease in tumor burden ≥50% relative to baseline confirmed by a consecutive assessment at least 4 weeks after first documentation). ORR per mRECIST was assessed by BICR in all participants up through the final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017. The analysis population consisted of all randomized participants, regardless of whether or not they received study treatment. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR per mRECIST - All Participants | ||||||||||||
Comparison groups |
Control v Pembrolizumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
542
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[29] | ||||||||||||
P-value |
= 0.00001 [30] | ||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentages | ||||||||||||
Point estimate |
13.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
7.4 | ||||||||||||
upper limit |
20.3 | ||||||||||||
Notes [29] - Treatment as a covariate stratified by ECOG PS, presence/absence of liver metastases, hemoglobin and time from completion of most recent chemotherapy [30] - One-sided p-value for testing H0: difference in %=0; H1: difference in %>0 |
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End point title |
Duration of Response (DOR) per RECIST 1.1 - Participants with Strongly PD-L1 Positive Tumors | ||||||||||||
End point description |
DOR was defined as the time from first documented evidence of CR or PR until disease progression or death. Per protocol, the DOR for participants who had progressed or died at the time of analysis, who had started a new anti-cancer treatment, who were lost to follow-up, or who had an ongoing response was to be censored at the date of their last tumor assessment. DOR was analysed in all randomized participants who had strongly PD-L1 positive tumors (CPS ≥10%) and who demonstrated a confirmed CR or PR per RECIST 1.1 based on BICR using the Kaplan-Meier method. Values of 8888 indicate the DOR upper 95% confidence limit was undefined because the DOR rate was not low enough at the time of the cut-off date. Values of 9999 indicate the median DOR was not reached because there were not enough events and the DOR upper 95% confidence limit was undefined because the DOR rate was not low enough at the time of the cut-off date.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
DOR per RECIST 1.1 - Participants with PD-L1 Positive Tumors | ||||||||||||
End point description |
DOR was defined as the time from first documented evidence of CR or PR until disease progression or death. Per protocol, the DOR for participants who had progressed or died at the time of analysis, who had started a new anti-cancer treatment, who were lost to follow-up, or who had an ongoing response was to be censored at the date of their last tumor assessment. DOR was analysed in all randomized participants who had PD-L1 positive tumors (CPS ≥1%) and who demonstrated a confirmed CR or PR per RECIST 1.1 based on BICR using the Kaplan-Meier method. Values of 9999 indicate the median DOR was not reached because there were not enough events and the DOR upper 95% confidence limit was undefined because the DOR rate was not low enough at the time of the cut-off date.
|
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
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||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
DOR per RECIST 1.1 - All Participants | ||||||||||||
End point description |
DOR was defined as the time from first documented evidence of CR or PR until disease progression or death. Per protocol, the DOR for participants who had progressed or died at the time of analysis, who had started a new anti-cancer treatment, who were lost to follow-up, or who had an ongoing response was to be censored at the date of their last tumor assessment. DOR was analysed in all randomized participants who demonstrated a confirmed CR or PR per RECIST 1.1 based on BICR using the Kaplan-Meier method. Values of 9999 indicate the median DOR was not reached because there were not enough events and the DOR upper 95% confidence limit was undefined because the DOR rate was not low enough at the time of the cut-off date.
|
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through final analysis database cut-off date of 26-Oct-2017 (Up to approximately 34 months)
|
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|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Through end of trial analysis database cut-off date of 01-Oct-2020 (Up to approximately 71 months)
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Adverse event reporting additional description |
AEs include all treated participants according to treatment received. MedDRA preferred terms "Neoplasm progression", "Malignant neoplasm progression" and "Disease progression" unrelated to drug excluded as AEs. 13 participants randomized to receive Control were switched over to pembrolizumab per protocol and monitored for AEs separately.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Control
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Reporting group description |
Participants received paclitaxel 175 mg/m^2 IV or docetaxel 75 mg/m^2 IV or vinflunine 320 mg/m^2 IV, on Day 1 of each 3-week cycle (Q3W). Eligible participants who experienced disease progression may have been able to switch over to receive pembrolizumab 200 mg IV Q3W for up to 35 treatment administrations (up to approximately 2 years). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Control Switched Over to Pembrolizumab
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Reporting group description |
Per protocol, participants originally randomized to the Control arm that experienced disease progression were switched over to receive pembrolizumab 200 mg IV on Day 1 Q3W. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab
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Reporting group description |
Participants receive pembrolizumab 200 mg IV on Day 1 Q3W. Eligible participants who stopped pembrolizumab with SD or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab 200 mg IV Q3W for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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09 Oct 2014 |
The primary changes of amendment 2 (AM2) included the addition of docetaxel as a comparator to the Control arm and changes to study eligibility. |
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19 Nov 2015 |
The primary changes of AM4 included elevating PFS and OS in participants with PD-L1 positive and PD-L1 strongly positive tumors to co-primary objectives. |
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15 Mar 2016 |
The primary changes of AM9 included elevating PFS and OS in participants with PD-L1 positive and PD-L1 strongly positive tumors to co-primary objectives. |
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19 Jun 2016 |
The primary changes of AM11 included allowing the second interim analysis and/or the final analysis to be postponed to accrue additional OS events in PD-L1 positive participants after the planned number of OS events in all participants was achieved. |
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27 Sep 2016 |
The primary changes of AM13 included clarifying the basis for PD-L1 positive and strongly
positive categories using CPS cut-points determined from other pembrolizumab studies. |
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21 Dec 2016 |
The primary changes of AM15 included adding a Crossover phase to the study to allow eligible participants in the Control arm who experienced PD to crossover to pembrolizumab 200 mg Q3W. |
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22 Nov 2017 |
The primary changes of AM17 included changes to dose modification language, addition of study extension language, and clarifying the approved dose of pembrolizumab. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |