| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020161 |
| E.1.2 | Term | HIV infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The purpose of this study is to compare the efficacy of fostemsavir relative to placebo, when given on the background of a failing regimen, by determining the mean change in log10 HIV-1 RNA from Day 1 at Day 8 in the Randomized Cohort. |
| Lo scopo di questo studio è quello di confrontare l’efficacia di fostemsavir rispetto al placebo, quando somministrato su un regime fallimentare di base, determinando la variazione media in log10 dell’RNA dell’HIV-1 dal giorno 1 al giorno 8 nella coorte randomizzata. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-assess the efficacy of fostemsavir 600 mg BID relative to placebo, when given on the background of a failing regimen
-assess the durability of the subjects' responses to fostemsavir when given with an OBT by determining the proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA < 40 c/mL at Week 24, Week 48, and Week 96
-assess the safety and tolerability of fostemsavir + OBT in subjects by measuring frequency of serious adverse events, adverse events
-assess disease progression during OBT as measured by the occurrence of new AIDS-defining events or death in the Randomized Cohort.
-assess the emergence of antiretroviral drug resistance among subjects with protocol defined virologic failure (VF) in the Randomized Cohort.
-assess the efficacy of fostemsavir + OBT, by examining the changes from baseline in log10 HIV-1 RNA, CD4 + T-cell counts, and the percentage of CD4 + T cells through Week 24, Week 48, and Week 96 in the Randomized Cohort. |
- Valut l'efficacia di fostemsavir 600 mg BID rispetto al placebo, quando somministrato su un regime fallimentare di base
- Valut la durata delle risp dei sogg a fostemsavir quando somministrato con una OBT determinando la proporzione di sogg con HIV-1 RNA <40 c / mL alla Sett 24, alla Sett 48 e alla Sett 96
- Valut la sicurezza e la tollerabilità di fostemsavir + OBT nei soggetti sulla base della misurazione della frequenza di eventi avversi gravi (SAE), di eventi avversi (AE)
- Valut la progressione della malatt durante OBT misurata dal verificarsi di nuovi eventi che definiscono l’AIDS o morte nella Coorte Randomizzata.
- Valut la comparsa di resistenza al farmaco ARV tra i sogg con insufficienza virologica (VF) nella Coorte Randomizzata.
- Valut l'efficacia di fostemsavir + OBT, esaminando i cambiamenti rispetto al basale in log10 HIV-1 RNA, conta cellule T CD4 +, e la percentuale di cellule T CD4 + fino alla sett 24, alla Sett 48 e alla Sett 96 nella Coorte Randomizzata. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed Written Informed Consent
2. Target Population
a) Men and non-pregnant women with chronic HIV-1 infection
b) Age 18 and older
c) Subject Re-enrollment:
This study permits the re-enrollment of a subject that has discontinued the study as a pre-treatment/screen failure (ie, subject has not been randomized / has not been treated). If re-enrolled, the subject must be re-consented and all screening requirements repeated. Re-enrollment is at the discretion of the medical monitor in discussion with PI.
d) Antiretroviral-experienced with documented historical or baseline resistance, intolerability, and/or contraindications to antiretrovirals in at least three classes
e) Failing current antiretroviral regimen with a confirmed plasma HIV-1 RNA of more or equal 400 c/mL (first value from Investigator within 6 months of screening visit, with the second value obtained from Screening labs). Subjects with a screening HIV-1 RNA <400 c/mL should be counted as screen failures; repeat testing is not permissible.
f) Must have at least 1 fully active and available agent in < o = 2 ARV classes, based on current and/or documented historical resistance testing, taking into account tolerability, and other safety concerns
3. Age and Reproductive Status
a) Willingness to use approved effective methods of contraception to avoid pregnancy (men and women of child bearing potential only)
b) Males and Females, ages 18 years of age or older (or minimum age as determined by local regulatory or as legal requirements dictate)
c) WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 24 hours prior to the start of study drug
d) Women must not be breastfeeding
e) WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of treatment with the Attachment Inhibitor and for at least 60 hours after drug exposure
f) Males, whether azoospermic or not, who are sexually active with WOCBP must use condoms and agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of treatment with the Attachment Inhibitor and for at least 60 hours after drug exposure
g) WOCBP who are continuously not heterosexually active are exempt from contraceptive requirements. However, they must still undergo pregnancy testing as described in the protocol. |
1) Consenso informato scritto e firmato
2) Popolazione bersaglio:
- Uomini e donne non in gravidanza con infezione cronica da HIV-1
- Età almeno 18 anni
- Ri-arruolamento dei soggetti:
questo studio permette il ri-arruolamento di un soggetto che abbia interrotto lo studio per mancato pre-trattamento/superamento dello screening (ovvero il soggetto non è stato randomizzato/non è stato trattato). In caso di ri-arruolamento, il soggetto deve essere nuovamente sottoposto al processo di consenso e devono essere nuovamente verificati tutti i requisiti di screening. Il ri-arruolamento è a discrezione del monitor medico previa discussione con lo sperimentatore principale.
- Soggetti già trattati con antiretrovirali, che presentino resistenza, intollerabilità e/o controindicazioni anamnestiche o basali documentate per almeno tre classi di antiretrovirali
- Fallimento all’attuale regime antiretrovirale confermato dal valore plasmatico HIV-1 RNA maggiore o uguale a 400 c/mL (primo valore dallo sperimentatore entro 6 mesi dalla visita di screening, con il secondo valore ottenuto dallo screening dei laboratori). Soggetti con un valore allo screening di HIV-1 RNA <400 c/mL devono essere considerati screen failures; non è possibile ripetere il test.
- I soggetti devono avere almeno un agente pienamente attivo in < o = di 2 classi ARV sulla base degli attuali e/o pregressi test di resistenza, tenendo in considerazione tollerabilità e sicurezza documentati.
3)Età e Stato riproduttivo
- Volontà di usare metodi di contraccezione approvati altamente efficaci per evitare una gravidanza (uomini e donne esclusivamente in età fertile)
- Uomini e donne di 18 anni di età o più (età minima o come determinato dalla normativa locale o come da requisiti di legge)
- Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo su siero o nelle urine (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) nelle 24 ore prima dell’inizio del farmaco in studio
- Le donne non devono essere in allattamento
- Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le indicazioni sul/sui metodi di contraccezione per tutta la durata del trattamento con l’inibitore dell’Attachment e per almeno 60 ore dopo l’esposizione al farmaco.
- Uomini, azoospermici e non, sessualmente attivi partner di donne potenzialmente fertili devono usare il preservativo e accettare di seguire le istruzioni per i/l metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con l’inibitore dell’Attachment e per almeno 60 ore dopo l’esposizione al farmaco.
- Le donne in età fertile (WOCBP) che non sono continuativamente eterosessuali attive sono esenti dalla necessità di utilizzare contraccettivi. Tuttavia, devono comunque sottoporsi a test di gravidanza, come descritto nel protocollo |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Any other clinical condition (including but not limited to substance use) or prior therapy that, in the opinion of the Investigator, would make the subject unsuitable for the study.
2)Physical and Laboratory Test Findings
a) Chronic untreated hepatitis B virus (HBV) (however, patients with chronic treated HBV are eligible)
b) HIV-2 infection
c) Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 7 x upper limit of normal (ULN)
d) Alkaline Phosphatase > 5 x ULN
e) Bilirubin = 1.5 x ULN (unless subject has Gilbert’s disease, and/or is currently on atazanavir, and has predominantly unconjugated hyperbilirubinemia)
f) History of decompensated cirrhosis or active decompensated cirrhosis
g) History of congestive heart failure or congenital prolonged QT syndrome
h) Hemoglobin < 8.0 g/dL (Randomized Cohort); Hemoglobin < 6.0 g/dL (Non-Randomized Cohort)
i) Platelets < 50,000 cells/mm3 (Randomized Cohort); Platelets < 20,000 cells/mm3 (Non-Randomized Cohort);
j) Confirmed QT value > 500 msec at Screening or Day 1
k) Confirmed QTcF value > 470 msec for women and > 450 msec for men at Screening or Day 1
l) Confirmed PR Interval > 260 msec (severe first-degree atrioventricular [AV] block) at Screening or Day 1
m) Confirmed second or third-degree heart block at Screening or Day 1
n) Current or anticipated treatment with any of the following medications: rifampin, Hypericum perforatum (St. John’s wort), efavirenz, nevirapine, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, amiodarone disopyramide, dofetilide, ibutilide, procainamide, sotalol, and quinidine. Simvastatin and lovastatin should not be co-administered with boosted protease inhibitors.
o) Participation in an experimental drug and/or HIV-1 vaccine trial(s) within the previous 30 days (Randomized Cohort only)
3) Other Exclusion Criteria
a) Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated
b) Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness |
1) Qualsiasi altra condizione clinica (compreso, ma non solo, l'uso di sostanze) o terapia precedente che, secondo il parere dello sperimentatore, renderebbe il soggetto non idoneo allo studio
2) Risultati degli esami fisici e delle analisi di laboratorio
-) HBV cronica non trattata (sono tuttavia idonei i pazienti con HBV cronica trattata)
-) Infezione da HIV-2
-) ALT o AST > 7 volte il limite superiore della norma (ULN)
-) Fosfatasi alcalina > 5 volte l'ULN
-) Bilirubina uguale o maggiore di 1,5 volte l'ULN (a meno che il soggetto non soffra di sindrome di Gilbert e/o sia attualmente trattato con atazanavir e presenti prevalentemente iperbilirubinemia non coniugata)
-) Anamnesi di cirrosi scompensata o cirrosi scompensata attiva
-) Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia o sindrome congenita di QT prolungato
-) Emoglobina < 8,0 g/dl (coorte randomizzata); emoglobina < 6,0 g/dl (coorte non randomizzata)
-) Piastrine < 50.000 cellule/mm3 (coorte randomizzata); piastrine < 20.000 cellule/mm3 (coorte non randomizzata)
-) Valore QT confermato > 500 msec allo screening o al Giorno 1
-) Valore QTcF confermato > 470 msec per le donne e > 450 msec per gli uomini allo screening o al Giorno 1
-) Intervallo PR confermato > 260 msec (grave blocco atrio-ventricolare di primo grado) allo screening o al Giorno 1
-) Blocco cardiaco di secondo o terzo grado confermato allo screening o al Giorno 1
-) Trattamento in corso o previsto con uno qualsiasi dei seguenti farmaci:
rifampina, iperico perforato (erba di San Giovanni), efavirenz, nevirapina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, amiodarone, disopiramide, dofetilide, ibutilide, procainamide, sotalolo e chinidina.
Simvastatina e lovastatina non devono essere somministrate in concomitanza con inibitori della proteasi potenziati.
-) Partecipazione a una o più sperimentazioni con un farmaco e/o vaccino anti-HIV-1 sperimentali nei 30 giorni precedenti (solo coorte randomizzata)
3) Altri criteri di esclusione
-) Detenuti o soggetti incarcerati contro la loro volontà
-) Soggetti che siano obbligatoriamente ricoverati per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (per es. malattia infettiva) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The efficacy of fostemsavir, relative to placebo, is assessed using the mean change in log10 HIV-1 RNA from Day 1 at Day 8 as determined by analysis of covariance (ANCOVA) in the Randomized Cohort. |
| L'efficacia di fostemsavir, rispetto al placebo, viene valutata in termini di variazione media dell'HIV-1 RNA log10 dal Giorno 1 al Giorno 8, determinandola mediante analisi ANCOVA nella coorte randomizzata. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 24 |
| visita alla settimana 24 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• The proportions of subjects in the Randomized Cohort with HIV-1 RNA decreases from Day 1 that exceed 0.5 log10 c/mL and 1 log10 c/mL at Day 8 are determined by comparing each subject’s HIV-1 RNA Day 1 measurement to their Day 8 measurement. This is an mITT analysis based on treated subjects that classifies subjects without HIV-1 RNA at Day 1 or Day 8 as failures.
• The durability of response (HIV-1 RNA < 40 c/mL) at Week 24week 48, and week 96 of OBT in the Randomized Cohort is assessed using the FDA snapshot algorithm. This is an mITT analysis based on treated subjects that classifies subjects without HIV-1 RNA at Week 24 or those who changed OBT due to lack of efficacy through Week 24 as failures.
• The frequency of SAEs, AEs leading to discontinuation, and Grade 3-4 laboratory abnormalities during OBT are tabulated from CRFs and laboratory data.
• Disease progression during OBT is assessed using the occurrence of new AIDS-defining events (CDC Class C events) or death as tabulated from CRFs.
• Drug resistance is assessed through phenotypic and genotypic resistance testing of isolates from subjects identified as meeting the criteria for virologic failure.
• The changes in CD4+ T-cells counts and percentages, for fostemsavir and placebo when given with failing background therapies, are determined using the mean changes from Day 1 at Day 8 in the Randomized Cohort.
• The changes from baseline in HIV-1 RNA, CD4+ cell counts, and percentage of CD4+ T-cells, for fostemsavir when given with OBT, are assessed using laboratory results collected through Week 24, week 48, and week 96 in the Randomized Cohort. |
- Le percentuali di soggetti nella coorte randomizzata, che presentano riduzioni dell'HIV-1 RNA dal Giorno 1 superiori a 0,5 log10 c/ml e 1 log10 c/ml, vengono determinate confrontando la misurazione dell'HIV-1 RNA del Giorno 1 di ciascun soggetto con la sua misurazione del Giorno 8.
Questa è un'analisi mITT basata sui soggetti trattati, che classifica come non responsivi i soggetti senza HIV-1 RNA al Giorno 1 o al Giorno 8.
- La durata della risposta (HIV-1 RNA < 40 c/ml) alla Settimana 24, 48, 96 di terapia di base ottimizzata (OBT) viene valutata utilizzando l'algoritmo FDA snapshot.
Questa è un'analisi mITT basata sui soggetti trattati, che classifica come non responsivi i soggetti senza HIV-1 RNA alla Settimana 24 o quelli che hanno cambiato OBT a causa di mancanza di efficacia alla Settimana 24.
- La frequenza di eventi avversi seri (SAE), di eventi avversi (AE) che determinano l'interruzione del trattamento e di anomalie di laboratorio di grado 3-4 durante l'OBT sarà riportata in forma tabulare dalle schede raccolta dati (CRF) e dai dati di laboratorio.
- La progressione della malattia durante l'OBT viene valutata utilizzando la comparsa di nuovi eventi AIDS-definenti (eventi di classe C secondo CDC) o i casi di decesso come riportato in forma tabulare dalle CRF.
- La farmacoresistenza viene valutata con analisi di resistenza fenotipica e genotipica di isolati prelevati da soggetti che soddisfano i criteri di mancanza di efficacia virologica.
- Le variazioni delle conte e delle percentuali di cellule T CD4+ per fostemsavir e il placebo vengono determinate utilizzando le variazioni medie dal Giorno 1 al Giorno 8 nella coorte randomizzata.
- Le variazioni dal basale dell'HIV-1, delle conte delle cellule CD4+ e delle percentuali di cellule T CD4+ per fostemsavir, quando somministrato con l'OBT, vengono valutate utilizzando i risultati di laboratorio raccolti fino alla Settimana 24, 48, e 96nella coorte randomizzata. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 24, week 48, week 96 |
| visita alla settimana 24.48,96 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Resistance testing |
| Test di resistenza |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Mexico |
| Peru |
| Puerto Rico |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last follow-up visit of the last subject |
| ultima visita di follow up dell’ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 23 |
Print
