Clinical Trial Results:
A Multi-arm, Phase 3, Randomized, Placebo Controlled, Double Blind Clinical Trial to Investigate the Efficacy and Safety of Fostemsavir (BMS-663068/GSK3684934) in Heavily Treatment Experienced Subjects Infected with Multi-drug Resistant HIV-1 (BRIGHTE Study)
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Summary
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EudraCT number |
2014-002111-41 |
Trial protocol |
ES DE BE NL GB NO IE PT GR FR RO IT |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
10 Mar 2021
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First version publication date |
18 Aug 2018
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
205888
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Other Identifier: Bristol-Myers Squibb: AI438-047 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
ViiV Healthcare
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Sponsor organisation address |
980 Great West Road, Brentford, Middlesex, United Kingdom,
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Public contact |
GSK Response Center, GlaxoSmithKline, 1 866-435-7343,
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Scientific contact |
GSK Response Center, GlaxoSmithKline, 1 866-435-7343,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
14 Aug 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
18 Aug 2016
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this Phase 3 study is to demonstrate that fostemsavir 600 mg twice daily (BID) has superior efficacy compared to placebo when given in combination with a failing background regimen over a period of 7 days in human immunodeficiency virus (HIV)-1 infected heavily treatment experienced (HTE) adults with multi-drug resistance.
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Protection of trial subjects |
Not applicable
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Background therapy |
Participants continued to receive their current failing antiretroviral regimen along with fostemsavir 600 mg BID or placebo during the double-blind period. During open-label period, participants received an optimized background therapy along with fostemsavir 600 mg BID. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Mar 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 64
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Puerto Rico: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 136
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Worldwide total number of subjects |
371
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EEA total number of subjects |
77
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
1
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Adults (18-64 years) |
358
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From 65 to 84 years |
12
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This was a 2 cohort Phase 3 study conducted in heavily treatment experienced (HTE) participants infected with multi-drug resistant human immunodeficiency virus (HIV)-1. Participants were assigned to either the Randomized Cohort (participants received either fostemsavir or placebo) or Non-randomized Cohort (all participants received fostemsavir). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 731 participants were screened, of which 371 were included in either Randomized Cohort or Non-randomized Cohort and received at least one dose of study treatment. The results presented are based on Week 96 interim analysis. Data collection is still on-going and additional results will be provided after study completion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Blinding is applicable to participants in Randomized Cohorts during the double-blind phase. Following the double-blind phase, all participants entered the open label-phase. Participants in Non-randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID were enrolled directly in open-label phase.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Randomized Cohort-Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Eligible participants in the Randomized Cohort had one to two fully active antiretrovirals remaining at Baseline. Participants received placebo twice daily (BID) along with their currently failing antiretroviral regimen for 8 days during the randomized, double-blind period. During the open-label period, all participants received fostemsavir 600 mg BID with an optimized background therapy (OBT). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants were administered one tablet of fostemsavir matched placebo twice daily with or without food.
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Arm title
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Randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Eligible participants in the Randomized Cohort had one to two fully active antiretrovirals remaining at Baseline. Participants received fostemsavir 600 milligram (mg) BID along with currently failing antiretroviral regimen for 8 days during the randomized, double-blind period. During the open-label period, all participants continued to receive fostemsavir 600 mg BID with an OBT. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fostemsavir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants were administered one 600 milligram (mg) tablet of fostemsavir twice daily with or without food.
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Arm title
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Non-randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Eligible participants in the Non-randomized Cohort had zero remaining fully active and approved antiretroviral regimens at Baseline. Participants received fostemsavir 600 mg BID in combination with OBT. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fostemsavir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants were administered one 600 milligram (mg) tablet of fostemsavir twice daily with or without food.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Randomized Cohort-Placebo
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Reporting group description |
Eligible participants in the Randomized Cohort had one to two fully active antiretrovirals remaining at Baseline. Participants received placebo twice daily (BID) along with their currently failing antiretroviral regimen for 8 days during the randomized, double-blind period. During the open-label period, all participants received fostemsavir 600 mg BID with an optimized background therapy (OBT). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID
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Reporting group description |
Eligible participants in the Randomized Cohort had one to two fully active antiretrovirals remaining at Baseline. Participants received fostemsavir 600 milligram (mg) BID along with currently failing antiretroviral regimen for 8 days during the randomized, double-blind period. During the open-label period, all participants continued to receive fostemsavir 600 mg BID with an OBT. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Non-randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID
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Reporting group description |
Eligible participants in the Non-randomized Cohort had zero remaining fully active and approved antiretroviral regimens at Baseline. Participants received fostemsavir 600 mg BID in combination with OBT. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Randomized Cohort-Placebo
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Reporting group description |
Eligible participants in the Randomized Cohort had one to two fully active antiretrovirals remaining at Baseline. Participants received placebo twice daily (BID) along with their currently failing antiretroviral regimen for 8 days during the randomized, double-blind period. During the open-label period, all participants received fostemsavir 600 mg BID with an optimized background therapy (OBT). | ||
Reporting group title |
Randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID
|
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Reporting group description |
Eligible participants in the Randomized Cohort had one to two fully active antiretrovirals remaining at Baseline. Participants received fostemsavir 600 milligram (mg) BID along with currently failing antiretroviral regimen for 8 days during the randomized, double-blind period. During the open-label period, all participants continued to receive fostemsavir 600 mg BID with an OBT. | ||
Reporting group title |
Non-randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID
|
||
Reporting group description |
Eligible participants in the Non-randomized Cohort had zero remaining fully active and approved antiretroviral regimens at Baseline. Participants received fostemsavir 600 mg BID in combination with OBT. | ||
Subject analysis set title |
Randomized cohort
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Eligible participants in the Randomized Cohort had one to two fully active antiretrovirals at Baseline. Participants were randomized to receive fostemsavir 600 mg BID or placebo along with their current failing antiretroviral regimen during the double-blind period for 8 days. During the open-label period, all participants received open-label fostemsavir 600 mg BID in combination with OBT for at least 96 weeks
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|
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End point title |
Mean change in logarithm to the base 10 (log10) HIV-1 ribonucleic acid (RNA) from Day 1 at Day 8-Randomized Cohort [1] | |||||||||||||||
End point description |
Plasma samples were collected for analysis of HIV-1 RNA. Mean change in log10 HIV-1 RNA from Day 1 was estimated using analysis of covariance (ANCOVA) with log10 HIV-1 RNA change from Day 1 at Day 8 as dependent variable, treatment (fostemsavir or placebo) as an independent variable, and Day 1 log10 HIV-1 RNA as a continuous covariate. Change from Day 1 was calculated as value at Day 8 minus value at Day 1. The analysis was performed on Intent-to-Treat Exposed (ITT-E) Population which comprised of all randomized participants who received at least one dose of study treatment. Missing HIV-1 RNA values at Day 8 were imputed using (a) Day 1 Observation Carried Forward (D1OCF) for participants without a value during blinded treatment (i.e, imputing a zero change from Day 1) or (b) Last Observation Carried Forward (LOCF) for participants with an early value during blinded treatment before the Day 8 analysis visit window. Participants with missing Day 1 HIV-1 RNA values were not analyzed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Day 1 and Day 8
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| Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The end point is specific to Randomized Cohort. |
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||||||||||||||||
| Notes [2] - ITT-E Population [3] - ITT-E Population |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in covariate-adjusted least squares means between treatment groups (Fostemsavir 600 mg BID-Placebo) is presented.
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Comparison groups |
Randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID v Randomized Cohort-Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
270
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [4] | |||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||
Point estimate |
-0.625
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.81 | |||||||||||||||
upper limit |
-0.441 | |||||||||||||||
| Notes [4] - Hypothesis test:µfostemsavir=µPlacebo where µ is a common intercept. |
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End point title |
Percentage of participants with HIV-1 RNA decreases from Day 1 that exceed 0.5 log10 c/mL and 1.0 log10 c/mL at Day 8-Randomized cohort [5] | ||||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants in the Randomized Cohort with HIV-1 RNA decreases from Day 1 that exceed 0.5 log10 c/mL and 1.0 log10 c/mL at Day 8 was determined by comparing HIV-1 RNA Day 1 measurement of each participant to their Day 8 measurement. This was an ITT analysis that classified participants without HIV-1 RNA at Day 1 or Day 8 as failures. The percentage of responders along with 95% confidence interval based on Wilson score is presented.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 1 and Day 8
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||||||||||||||||||
| Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The end point is specific to Randomized Cohort. |
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| Notes [6] - ITT-E Population [7] - ITT-E Population |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between treatment groups (fostemsavir 600 mg BID-Placebo) and 95% confidence interval using Newcombe method is presented for >0.5 log10 c/mL.
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Comparison groups |
Randomized Cohort-Placebo v Randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
272
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
45.69
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
32.95 | ||||||||||||||||||
upper limit |
55.45 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference between treatment groups (fostemsavir 600 mg BID-Placebo) and 95% confidence interval using Newcombe method is presented for >1.0 log10 c/mL.
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Comparison groups |
Randomized Cohort-Placebo v Randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
272
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
35.67
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
24.16 | ||||||||||||||||||
upper limit |
44.25 | ||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with HIV-1 RNA <40 c/mL at Weeks 24, 48 and 96-Randomized Cohort | ||||||||||||||
End point description |
The durability of response (that is, the number of participants achieving HIV-1 RNA <40 c/mL) at Weeks 24, 48 and 96 of open-label fostemsavir plus OBT in the Randomized Cohort was assessed using the Food and Drug Administration (FDA) snapshot algorithm in which participants without HIV-1 RNA at Weeks 24, 48 and 96 or those who changed OBT due to lack of efficacy through Weeks 24, 48 and 96 were counted as failures. The percentage of participants in the Randomized Cohort who achieved virologic success (HIV-1 RNA <40 c/mL) at Weeks 24, 48 and 96 is presented along with 95% Wilson confidence interval. All the participants received fostemsavir during the open-label period irrespective of the original arms to which they were randomized; hence, the combined totals for Randomized Cohort is presented as pre-specified in protocol and reporting and analysis plan.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 24, 48 and 96
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| Notes [8] - ITT-E Population |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
Number of participants with on-treatment serious adverse events (SAEs) and adverse events (AEs) leading to discontinuation (AELD)-Randomized Cohort | ||||||||||
End point description |
An SAE is any untoward medical occurrence that at any dose: results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or causes prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; an important medical event that may jeopardize the participant or require intervention. Number of participants with on-treatment SAEs and AEs leading to withdrawal of study treatment is presented. SAEs and AELDs were collected in Safety Population which comprised of all participants who received at least one dose of study treatment. All the participants received fostemsavir during the open-label period irrespective of the original arms to which they were randomized; hence, the combined totals for Randomized Cohort is presented as pre-specified in protocol and reporting and analysis plan.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Up to Week 96 analysis cut-off date
|
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| Notes [9] - Safety Population. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
|
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End point title |
Number of participants with toxicity grade increase in clinical chemistry results to Grade 3-4 relative to Baseline-Randomized Cohort | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Laboratory toxicities were graded for severity according to the Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome (DAIDS) grading system: Grade 1 (mild); Grade 2 (moderate); Grade 3 (severe); Grade 4 (potentially life-threatening). Baseline is defined as the latest pre-dose assessment. The number of participants with clinical chemistry toxicity grade increase to Grade 3-4 at anytime post-Baseline relative to Baseline is presented. Only participants with data available at the specified time points were analyzed (represented by n=X in category titles). All the participants received fostemsavir during the open-label period irrespective of the original arms to which they were randomized; hence, the combined totals for Randomized Cohort is presented as pre-specified in protocol and reporting and analysis plan.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and up to Week 96 analysis cut-off date
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| Notes [10] - Safety Population. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of participants with toxicity grade increase in hematology results to Grade 3-4 relative to Baseline-Randomized Cohort | ||||||||||||||
End point description |
Laboratory toxicities were graded for severity according to the DAIDS grading system: Grade 1 (mild); Grade 2 (moderate); Grade 3 (severe); Grade 4 (potentially life-threatening). Baseline is defined as the latest pre-dose assessment. The number of participants with hematology toxicity grade increase to Grade 3-4 at anytime post-Baseline relative to Baseline is presented. Only participants with data available at the specified time points were analyzed (represented by n=X in category titles). All the participants received fostemsavir during the open-label period irrespective of the original arms to which they were randomized; hence, the combined totals for Randomized Cohort is presented as pre-specified in protocol and reporting and analysis plan.
|
||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and up to Week 96 analysis cut-off date
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| Notes [11] - Safety Population |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
Number of participants with Centers for Disease Control (CDC) Class C events-Randomized Cohort | ||||||||
End point description |
Disease progression during open label fostemsavir plus OBT was assessed based on the occurrence of new AIDS defining events (CDC Class C events) or death. The number of participants with on-treatment CDC Class C AIDS events is presented. All the participants received fostemsavir during the open-label period irrespective of the original arms to which they were randomized; hence, the combined totals for Randomized Cohort is presented as pre-specified in protocol and reporting and analysis plan.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 96 analysis cut-off date
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| Notes [12] - Safety Population |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change from Day 1 in cluster of differentiation (CD) 4+ T-cell count at Day 8-Randomized Cohort [13] | |||||||||||||||
End point description |
CD4+ T- cell counts were assessed by flow cytometry. Mean change in CD4+ T- cell count from Day 1 at Day 8 was analyzed using one-way ANCOVA with change of CD4+ cell counts from Day 1 at Day 8 as the dependent variable, treatment (fostemsavir or placebo) as an in-dependent variable, and Day 1 CD4+ cell count as a continuous covariate. Change from Day 1 was calculated as value at Day 8 minus value at Day 1. Missing CD4+ cell count values at Day 8 were imputed using (a) D1OCF for participants without a value during blinded treatment (i.e., imputing a zero change from Day 1), or (b) LOCF for participants with an early value during blinded treatment before the Day 8 analysis visit window. Only those participants with data available at the specified time points were analyzed.
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|||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 and Day 8
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| Notes [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The end point is specific to Randomized Cohort. |
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| Notes [14] - ITT-E Population [15] - ITT-E Population |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in covariate-adjusted least squares means between treatment groups (Fostemsavir 600 mg BID-Placebo) is presented.
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Comparison groups |
Randomized Cohort-Placebo v Randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
265
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||
Point estimate |
-0.4
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-16.8 | |||||||||||||||
upper limit |
16 | |||||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
Change in CD4+ T- cell count percentage from Day 1 at Day 8-Randomized Cohort [16] | |||||||||||||||
End point description |
CD4+ T- cell counts were assessed by flow cytometry. Mean change in CD4+ T- cell count percentage from Day 1 at Day 8 was analyzed using one-way ANCOVA with change of CD4+ cell count percentage from Day 1 at Day 8 as the dependent variable, treatment (fostemsavir or placebo) as an independent variable, and Day 1 CD4+ cell count percentage as a continuous covariate. Change from Day 1 was calculated as value at Day 8 minus value at Day 1. Missing CD4+ cell count values at Day 8 were imputed using (a) D1OCF for participants without a value during blinded treatment (ie, imputing a zero change from Day 1), or (b) LOCF for participants with an early value during blinded treatment before the Day 8 analysis visit window. Only those participants with data available at the specified time points were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 and Day 8
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| Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The end point is specific to Randomized Cohort. |
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| Notes [17] - ITT-E Population [18] - ITT-E Population |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in covariate-adjusted least squares means between treatment groups (Fostemsavir 600 mg BID-Placebo) is presented.
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Comparison groups |
Randomized Cohort-Placebo v Randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID
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Number of subjects included in analysis |
265
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.617
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.082 | |||||||||||||||
upper limit |
1.151 | |||||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in log10 HIV-1 RNA for fostemsavir when given with OBT through Week 96-Randomized Cohort | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected for the analysis of HIV-1 RNA. Baseline is defined as the last non-missing value on or before the date of first dose of study treatment. Change from Baseline was calculated as the value at post-dose visit minus the value at Baseline. Only those participants with data available at the specified time points were analyzed (represented by n=X in category titles). All the participants received fostemsavir during the open-label period irrespective of the original arms to which they were randomized; hence, the combined totals for Randomized Cohort is presented as pre-specified in protocol and reporting and analysis plan.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and at Day 8, Weeks 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 84 and 96
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| Notes [19] - ITT-E Population |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in CD4+ T- cell count through Week 96-Randomized Cohort | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CD4+ T- cell counts were assessed by flow cytometry. Baseline is defined as the last non-missing value on or before the date of first dose of study treatment. Change from Baseline was calculated as the value at post-dose visit minus the value at Baseline. Only those participants with data available at the specified time points were analyzed (represented by n=X in category titles). All the participants received fostemsavir during the open-label period irrespective of the original arms to which they were randomized; hence, the combined totals for Randomized Cohort is presented as pre-specified in protocol and reporting and analysis plan.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and at Day 8, Weeks 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 84 and 96
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| Notes [20] - ITT-E Population |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in CD4+ T- cell count percentage through Week 96 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CD4+ T- cell counts were assessed by flow cytometry. Baseline is defined as the last non-missing value on or before the date of first dose of study treatment. Change from Baseline was calculated as the value at post-dose visit minus the value at Baseline. Only those participants with data available at the specified time points were analyzed (represented by n=X in category titles). All the participants received fostemsavir during the open-label period irrespective of the original arms to which they were randomized; hence, the combined totals for Randomized Cohort is presented as pre-specified in protocol and reporting and analysis plan.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and at Day 8, Weeks 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 84 and 96
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| Notes [21] - ITT-E Population |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of participants with treatment-emergent viral genotypic substitution of interest in the GP160 domain as a measure of genotypic resistance-Randomized Cohort | ||||||||
End point description |
Plasma samples were collected for emergent drug resistance testing. The number of participants with emergent viral genotypic substitutions of interest in the GP160 domain was identified by the next-generation sequencing (NGS) assay. Protocol defined virologic failure (PDVF) through Week 96 Population comprised of all participants with available phenotypic and genotypic resistance data meeting at the time protocol defined virologic failure (PDVF) was met. The criteria for PDVF was a) Confirmed, or last available prior to discontinuation, HIV-1 RNA >=400 c/mL at any time after prior confirmed suppression to <400 c/mL prior to Week 24 or Confirmed, or last available prior to discontinuation, > 1 log10 c/mL increase in HIV-1 RNA at any time above nadir level where nadir is >=40 c/mL prior to Week 24. b) Confirmed, or last available prior to discontinuation, HIV-1 RNA >=400 c/mL at or after Week 24.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 96
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| Notes [22] - PDVF through Week 96 Population. Only participants available at specified time point were analyzed |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Number of participants with indicated fold change ratio (FCR) using the Monogram PhenoSense Entry Assay-Randomized Cohort | ||||||||||||||||||
End point description |
The phenotypic resistance to a drug is defined in terms of a fold change (FC) in IC50, i.e., the ratio of the 50% inhibitory concentration (IC50) of the clinical isolate to the IC50 of a reference strain (wild type control). FCR was calculated as FC at PDVF divided by Baseline FC. The number of participants with the indicated change (ratio) in the two values at the time of PDVF is presented. FCR<1 indicates that FC is smaller on-treatment than at Baseline. FCR >3 indicates that on-treatment FC is 3 times greater than it was at Baseline. Only participants available at the specified time point were analyzed. All the participants received fostemsavir during the open-label period irrespective of the original arms to which they were randomized; hence, the combined totals for Randomized Cohort is presented as pre-specified in protocol and reporting and analysis plan.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 96
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| Notes [23] - PDVF through Week 96 Population.Only participants available at specified time point were analyzed |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
On-treatment non-SAEs and SAEs were collected from start of study treatment until Week 96 data cut-off date. For Randomized Cohort-Placebo and Randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID, non-SAEs and SAEs during double-blind period (upto Day8) is presented.
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Adverse event reporting additional description |
Non-SAEs and SAEs were collected in the Safety Population which comprised of all participants who received at least one dose of study treatment. One participant was excluded from the Randomized Cohort-Total and Total fostemsavir population as the participant took only placebo and had discontinued during the double-blind period.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Randomized Cohort-Placebo
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Reporting group description |
This reporting group includes HTE HIV-1 infected participants who were assigned to the Randomized Cohort and randomized to placebo twice daily (BID) along with their currently failing antiretroviral regimen for the double-blind period. During the open-label period, all participants received fostemsavir 600 mg BID and an optimized background therapy (OBT). Randomized Cohort participants are assigned based on their screening status of having <=2 classes of antiretrovirals remaining with at least 1 but no more than 2 remaining fully active antiretrovirals that can be effectively combined to form a viable new regimen. The data reported are safety events during the 8-day double-blind period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID
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Reporting group description |
This reporting group includes HTE HIV-1 infected participants who were assigned to the Randomized Cohort and randomized to fostemsavir 600 mg BID along with their currently failing antiretroviral regimen for the double-blind period. During the open-label period, all participants received fostemsavir 600 mg BID and OBT. Randomized Cohort participants are assigned based on their screening status of having <=2 classes of antiretrovirals remaining with at least 1 but no more than 2 remaining fully active antiretrovirals that can be effectively combined to form a viable new regimen. The data reported are safety events during the 8-day double-blind period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Non-randomized Cohort-fostemsavir 600 mg BID
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Reporting group description |
This reporting group includes HTE HIV-1 infected participants who were assigned to the Non-randomized Cohort and received fostemsavir 600 mg BID and OBT. Non-randomized Cohort participants are assigned based on their screening status of having no remaining classes of fully active antiretroviral that can combined in a new drug regimen. The data reported are safety events during fostemsavir dosing until the Week 96 data cut-off date. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Randomized Cohort-Total
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Reporting group description |
This reporting group includes all participants in the Randomized Cohort. The data reported are safety events during fostemsavir dosing until the Week 96 data cut-off date. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Total Fostemsavir
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Reporting group description |
This reporting group included all enrolled participants (Randomized Cohort and Non-randomized Cohort) and who received fostemsavir 600 mg during the open-label period. The data reported are safety events during fostemsavir dosing until the Week 96 data cut-off date. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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18 Jun 2015 |
Amendment 01:- Clarify in the protocol that the study will be 96 weeks in duration. - Update with new drug-drug interaction information. - Update with contraception changes. - Update with new Division of AIDS (DAIDS) information for 2014. - Add minor administrative changes. |
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04 Feb 2016 |
Amendment 02:- Clarify the timing of database locks for interim and final analysis of study data, to clarify statistical methods of analysis, and to further define populations for analysis. - Update the anticipated sample size of the randomized and non-randomized cohorts as well as the overall treated population. - Clarify the contraception requirements for Women of Childbearing Potential interested in being treated in the current study. - Updated the list of prohibited concomitant medications. - Updated the names and contact information of the study’s medical monitor and study director. - Other minor edits were made to improve the readability of the document. |
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17 Aug 2016 |
Amendment 03:- Identify ViiV Healthcare Company as the sponsor of the study and removed references to Bristol-Myers Squibb (BMS) as the sponsor. - Acknowledge that GlaxoSmithKline (GSK) and Pharmaceutical Product Development (PPD) are supporting ViiV Healthcare in the conduct of the study. - Include the GSK compound number (GSK3684934) and metabolite number (GSK2616713). - Include the GSK study number (205888). - Indicate that molecular analysis will occur at ViiV Healthcare Discovery (Wallingford, CT, USA) instead of at BMS. - Allow study treatment beyond 96 weeks. - Update the endpoints to include a reference to the previously planned interim analysis at Week 48. - Add an interim analysis after the last participant (randomized or non-randomized) completes the Week 96 visit. - Remove InCell Dx sampling at all visits except Screening. - Temporary change in the participant visit schedule to receive study medication every 4 weeks. - Other minor edits were made to improve the readability of the document. |
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27 Apr 2018 |
Amendment 04: Modified the discontinuation criteria for ECG results. Added generic names for the prodrug (FTR) and active drug (temsavir [TMR]). Stated that IP cannot be re dispensed. Updated the precaution regarding the use of FTR in subjects taking oral contraceptives. Added precautionary text for use of FTR in severely hepatically impaired subjects who are using pharmaco-enhancers. Added allowance to request PK sampling for pregnancy or safety events. Added exploratory biomarkers beyond Week 96 to every 48 weeks until end of trial. Clarified that Week 48 and Week 96-time points were added to applicable secondary endpoints. Added Every 48 Weeks thereafter until End of Treatment time points for durability of response analysis. Added race as a subgroup and clarified the subgroup of the number of fully active ARVs in initial OBT. Removed time to loss of virologic response (TLOVR) analysis method. Noted one or more optional interim analyses may be conducted after the Week 96 interim analysis and before the final analysis. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
