E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Men and women, ages 18 through 75 years, with a diagnosis of idiopathic PAH, heritable PAH or PAH associated with connective tissue disease (PAH-CTD), congenital heart defects (repaired), drug and toxin use, or human immunodeficiency virus (HIV) infection. |
Hombres y mujeres de 18 a 75 años con diagnóstico de HAPI, HAPH o HAP asociada a enfermedades del tejido conjuntivo (HAP-ETC), defectos cardiacos congénitos (corregidos), consumo de drogas y toxinas o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Subject with pulmonary arterial hypertension |
Pacientes con hipertensión arterial pulmonar |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10064911 |
E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of GS-4997 on pulmonary vascular resistance (PVR), as measured by right heart catheterization (RHC) in subjects with pulmonary arterial hypertension (PAH) |
Evaluar el efecto de GS-4997 en la resistencia vascular pulmonar (RVP) medida mediante cateterismo cardíaco derecho (CCD) en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate, in subjects with PAH, the effect of GS-4997 on the following: ?Cardiac index (CI), mean pulmonary artery pressure (mPAP), mean right atrial pressure (mRAP), mixed venous oxygen saturation (SvO2), and right ventricular cardiac power ?Clinical measures of PAH, including the 6-minute walk test (6MWT), Borg Dyspnea index (BDI), heart rate recovery (HRR), WHO Functional Class, and N-terminal pro-brain natriuretic peptide NT-proBNP ?Quality of life (QoL) as measured by the SF-36® Health Survey and the emPHasis-10 questionnaire ?Time to clinical worsening (TTCW) ?Echocardiographic measures of right ventricular function ?Safety and tolerability |
Evaluar el efecto de GS-4997 en pacientes con HAP sobre: ? El índice cardíaco (IC), la presión media de la arteria pulmonar (PmAP), la presión media de la aurícula derecha (PmAD), la saturación venosa de oxígeno (SvO2) mixta y la potencia cardíaca del ventrículo derecho. ? Las medidas clínicas de la HAP, incluidas la distancia caminada en 6 minutos (DC6M), el índice de disnea de Borg (IDB), la recuperación de la frecuencia cardíaca (RFC), la clase funcional de la OMS y el extremo N del propéptido natriurético cerebral (N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP). ? La calidad de vida (CdV) medida según el cuestionario de salud SF- 36® y el cuestionario emPHasis-10. ? El tiempo hasta el empeoramiento clínico (TEC). ? Las medidas ecocardiográficas de la función ventricular derecha. ? Seguridad y tolerabilidad. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
A PK sub-study with intensive PK sampling will be performed in approximately 6 subjects per treatment arm at selected sites. Samples will be collected at 0 (pre-dose) and 1, 2, 4, 6, 10, and 24 hours post-dose at any time between Week 4 and Week 20 (inclusive). The PK of GS-4997 and its metabolite, GS-607509, will be evaluated. The PK of background PAH medications and other GS-4997 metabolites may be explored |
Se realizará un subestudio de FC con recogida intensiva de muestras para FC en aproximadamente 6 pacientes por grupo de tratamiento en centros seleccionados. Se recogerán las muestras a las 0 (previa a la dosis), 1, 2, 4, 6, 10 y 24 horas después de la dosis en cualquier momento entre las semanas 4 y 20 inclusive. Se evaluará la FC de GS-4997 y su metabolito, GS-607509. Puede explorarse la FC de los medicamentos para la HAP de base y otros metabolitos de GS-4997. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Have the ability to understand and sign a written informed consent form, which must be obtained prior to initiation of study procedures 2)Man or woman age 18 through 75 years 3)Diagnosis of one of the following: a)IPAH b)HPAH c)Drug- and toxin-induced PAH d)PAH associated with one of the following: i)Connective tissue disease (CTD; e.g. limited scleroderma, diffuse scleroderma, mixed CTD systemic lupus erythematous or overlap syndrome), ii)HIV infection iii)Congenital heart defects, repaired greater than 1 year prior to screening (atrial septal defects, ventricular septal defects, and patent ductus arteriosus) 4) Confirm the diagnosis of PAH and meet all of the following hemodynamic criteria by means of a screening RHC completed prior to randomization. a)mean pulmonary artery pressure (mPAP) of ? 25 mmHg b)pulmonary vascular resistance (PVR) ? 400 dyne?sec/cm5 c)pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) or left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) of ? 12 mmHg if PVR ? 400 and < 500 dynes?sec/cm5, or PCWP/LVEDP ? 15 mmHg if PVR ? 500 dynes?sec/cm5 5)Be able to walk a distance of at least 100 m during the screening visit 6-minute walk test (6MWT) and have screening and randomization visit 6MWD that do not vary by more than 10% (see Section 6.8.5 for further details). 6)Have WHO Functional Class II or III symptoms at the screening visit, as assessed by the investigator 7)Meet the following criteria determined by pulmonary function tests completed no more than 24 weeks prior to screening, performed with or without bronchodilation: a)Forced expiratory volume in one second (FEV1) ? 55% of predicted normal b)FEV1:FVC ratio ? 0.60 8)Currently on a stable treatment regimen with one or more drugs approved for PAH. Stable therapy is defined as dosing for ? 12 consecutive weeks prior to the screening RHC and at stable dose for ? 8 consecutive weeks prior to the screening RHC. 9)If diagnosed with HIV, must have stable disease status. For this study, stable HIV status is defined as follows: a)Stable treatment with HIV medications for at least 8 weeks prior to screening, b)No active opportunistic infection during the screening period, and c)No hospitalizations due to HIV for at least 4 weeks prior to screening 10)Have documented evidence of the exclusion of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) by a negative or low probability lung ventilation/perfusion (V/Q) scan or pulmonary arteriogram negative 11)Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at Screening 12)If engaged in heterosexual activity and of child-bearing potential, must agree to use protocol specified method(s) of contraception 13)If participating in an exercise program for pulmonary rehabilitation, the program must have been initiated ?12 weeks prior to screening, and subjects must agree to maintain the current level of rehabilitation for the first 24 weeks of study treatment 14)If not participating in an exercise training program for pulmonary rehabilitation, must agree not to enroll in an exercise training program for pulmonary rehabilitation during the screening period and the first 24 weeks of study treatment |
1) Tener capacidad para comprender y firmar un formulario de consentimiento informado, que debe obtenerse antes de iniciar los procedimientos del estudio. 2) Ser varón o mujer de 18 a 75 años. 3) Tener un diagnóstico de una de las siguientes: a) HAPI b) HAPH c) HAP inducida por drogas y toxinas d) HAP asociada a una de las siguientes opciones: i) Enfermedad del tejido conjuntivo (ETC; p. ej., esclerodermia limitada, esclerodermia difusa, ETC mixta[,] lupus eritematoso sistémico o síndrome de solapamiento). ii) Infección por VIH. iii) Defectos cardiacos congénitos, corregidos más de 1 año antes de la selección (defectos del tabique interauricular, defectos del tabique interventricular y conducto arterial persistente). 4) Confirmar el diagnóstico de HAP y cumplir todos los criterios hemodinámicos siguientes por medio de un CCD en la selección realizado antes de la aleatorización: a) Presión media de la arteria pulmonar (PmAP) > =25 mmHg. b) Resistencia vascular pulmonar (RVP) >=400 din?s/cm5. c) Presión capilar pulmonar de enclavamiento (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) o presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo (PFDVI) <=12 mmHg si RVP >=400 y <500 din?s/cm5 o PCWP/PFDVI <=15 mmHg si RVP >=500 din?s/cm5. 5) Capacidad para caminar una distancia mínima de 100 m durante la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) en la visita de selección y tener valores de DC6M en la visita de selección y de aleatorización que no varíen más del 10 % (ver más detalles en la sección 6.8.5). 6) Tener síntomas de clase funcional de la OMS II o III en la visita de selección, según la evaluación del investigador. 7) Cumplir los siguientes criterios determinados mediante pruebas de función pulmonar efectuadas no más de 24 semanas antes de la selección, con o sin broncodilatación: a) Volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) >=55 % del valor normal predicho. b) Cociente VEF1/CVF >=0,60. 8) Estar actualmente en tratamiento estable con uno o varios fármacos autorizados para la HAP. Se define como tratamiento estable la administración durante >=12 semanas consecutivas antes del CCD de selección y una dosis estable durante >= 8 semanas consecutivas antes del CCD de selección. 9) En caso de diagnóstico de VIH, el estado de esta enfermedad debe ser estable. En este estudio, el estado de VIH se considera estable si se cumplen estos tres requisitos: a) Tratamiento estable con medicamentos para el VIH durante al menos 8 semanas antes de la selección. b) Ausencia de infecciones oportunistas durante la fase de selección. c) Ninguna hospitalización por el VIH durante al menos 4 semanas antes de la selección. 10) Tener evidencia documentada de ausencia de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) mediante gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión (V/Q) negativa o de baja probabilidad o una arteriografía pulmonar negativa. 11) Las mujeres fértiles deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en la selección. 12) En caso de tener actividad heterosexual y ser fértil, debe acceder a usar un método o métodos anticonceptivos especificados en el protocolo. 13) Si participa en un programa de ejercicios para la rehabilitación pulmonar, el programa debe haberse iniciado >=12 semanas antes de la selección y los pacientes deben acceder a mantener el nivel de rehabilitación actual durante las 24 primeras semanas de tratamiento del estudio. 14) Si no participa en un programa de entrenamiento de ejercicios para la rehabilitación pulmonar, debe acceder a no inscribirse en uno durante la fase de selección y las 24 primeras semanas de tratamiento del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1)Diagnosis of PAH associated with: a)Significant venous or capillary involvement (PCWP > 15 mm Hg) b)Pulmonary capillary hemangiomatosis c)Portal hypertension d)Unrepaired congenital heart defects 2)Pulmonary hypertension (PH) belonging to groups 2 to 5 of the 2013 NICE classification {29019}. a)Group 2: PH due to left heart disease b)Group 3: PH due to lung diseases and/or hypoxia c)Group 4: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension d)Group 5: PH with unclear multifactorial mechanisms 3)Evidence of ? 3 of the following left ventricular disease/dysfunction risk factors (a-d): a)Body mass index (BMI) ? 30 b)Established diagnosis of essential hypertension and active treatment during the 2 years prior to screening c)Diabetes mellitus ? any type d)Historical evidence of significant coronary artery disease (CAD) established by any one of the following: i)History of myocardial infarction ii)History of percutaneous intervention iii)Angiographic evidence of CAD (> 50% stenosis in at least one vessel), either by invasive angiography or by CT angiography iv)Positive stress test with imaging (either pharmacologic or with exercise) v)Previous coronary artery surgery vi)Chronic stable angina 4)Left ventricular ejection fraction (LVEF) ? 40% or clinically significant ischemic, valvular or constrictive heart disease 5)Receiving intravenous inotropes within 4 weeks prior to the screening visit (e.g. dopamine, dobutamine) 6)Receiving treatment with a strong CYP3A4 inhibitor (e.g. protease inhibitors, systemic ketoconazole or systemic itraconazole) within 2 weeks prior to randomization. See Section 5.4 for further details 7)Receiving treatment with a strong CYP3A4 inducer (e.g. rifampin) within 2 weeks prior to randomization. See Section 5.4 for further details 8)Uncontrolled hypertension (?180/110 mm Hg) at screening 9)End stage renal disease (receiving peritoneal dialysis, hemodialysis, or status after renal transplantation) 10)Severe liver disease (Child-Pugh Class C, with or without cirrhosis) 11)Severe arthritis, musculoskeletal problems, or morbid obesity that, in the opinion of the investigator, is the cause of the subject?s functional limitation and would affect the subject?s ability to perform or complete the 6MWT 12)History of malignancies within the past 5 years, except for a subject with localized, nonmetastatic basal or squamous cell carcinoma of the skin, in situ carcinoma of the cervix, or prostate cancer who is not currently or expected (during the study) to undergo radiation therapy, chemotherapy, hormonal treatment, and/or surgical intervention 13)Pregnant or breastfeeding; lactating females must agree to discontinue nursing before the study drug is administered 14)Demonstrated noncompliance with previous medical regimens 15)Current alcohol or substance abuse judged by the Investigator to potentially interfere with subject compliance or subject safety 16)Participation in a clinical study involving another investigational drug or device within 4 weeks before the screening visit. Current participation in a drug access study for an eligible PAH therapy in a country where the therapy is approved but not yet commercially available to the subject is allowed. 17)Known hypersensitivity to the study drug, the metabolites, or formulation excipients. Subjects may be rescreened one additional time with prior notification to and approval by the sponsor. Each screening must be adequately documented in the source documents. |
1) Diagnóstico de HAP asociada a: a) Afectación venosa o capilar significativa (PCWP >15 mmHg). b) Hemangiomatosis capilar pulmonar. c) Hipertensión portal. d) Defectos cardiacos congénitos no corregidos. 2) Hipertensión pulmonar (HP) de los grupos 2 a 5 de la clasificación de Niza 2013 {29019}. a) Grupo 2: HP debida a cardiopatía izquierda. b) Grupo 3: HP debida a enfermedades pulmonares o hipoxia. c) Grupo 4: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. d) Grupo 5: HP con mecanismos multifactoriales poco claros. 3) Pruebas de >= 3 de los siguientes factores de riesgo de enfermedad/disfunción ventricular izquierda (a-d): a) Índice de masa corporal (IMC) >=30. b) Diagnóstico establecido de hipertensión esencial y tratamiento activo durante los 2 años previos a la selección. c) Diabetes mellitus de cualquier tipo. d) Antecedentes probados de arteriopatía coronaria (AC) importante establecida mediante alguna de las siguientes opciones: i) Antecedentes de infarto de miocardio. ii) Antecedentes de intervención percutánea. iii) Pruebas angiográficas de AC (estenosis >50 % en al menos un vaso) bien mediante angiografía invasiva o mediante angiografía por TAC. iv) Prueba de estrés positiva con imágenes (farmacológica o con ejercicio). v) Cirugía de arterias coronarias previa. vi) Angina estable crónica. 4) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <=40 % o cardiopatía isquémica, valvular o constrictiva de importancia clínica. 5) En tratamiento con inotrópicos intravenosos en las 4 semanas anteriores a la visita de selección (p. ej., dopamina o dobutamina). 6) En tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., inhibidores de la proteasa, ketoconazol sistémico o itraconazol sistémico) en las 2 semanas previas a la aleatorización. Consulte más detalles en la sección 5.4. 7) En tratamiento con un inductor potente de CYP3A4 (p. ej., rifampicina) en las 2 semanas previas a la aleatorización. Consulte más detalles en la sección 5.4. 8) Hipertensión no controlada (>=180/110 mmHg) en la selección. 9) Enfermedad renal en fase terminal (en diálisis peritoneal, hemodiálisis o en estado posterior a trasplante renal). 10) Enfermedad hepática grave (Child-Pugh clase C, con o sin cirrosis). 11) Artritis grave, problemas musculoesqueléticos u obesidad mórbida que, en opinión del investigador, sean causa de limitación funcional para el sujeto y que afectarían a su capacidad para realizar o completar la PM6M. 12) Antecedentes de neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto en caso de pacientes con carcinoma basocelular localizado no metastásico o de células escamosas de la piel, carcinoma in situ de cuello de útero o cáncer de próstata que no reciban ni se prevé que reciban (durante el estudio) radioterapia, quimioterapia o tratamiento hormonal, ni se sometan a una intervención quirúrgica. 13) Mujeres embarazadas o lactantes; las mujeres lactantes deben acceder a abandonar la lactancia antes de la administración del fármaco experimental. 14) Incumplimiento demostrado con tratamientos médicos anteriores. 15) Consumo abusivo en la actualidad de alcohol o sustancias que el investigador estima que podría interferir con el cumplimiento o la seguridad del paciente. 16) Participación en algún estudio clínico de otro fármaco o dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la visita de selección. Se permite la participación actual en un estudio de acceso a fármacos con respecto a un tratamiento apto para la HAP en un país en el que el tratamiento esté aprobado pero aún no comercialmente disponible para el paciente. 17) Hipersensibilidad conocida al fármaco experimental, sus metabolitos o los excipientes de las fórmulas. Se puede volver a hacer la selección de los sujetos una vez más con notificación previa al promotor y autorización de este. Cada selección debe estar adecuadamente documentada en los documentos originales. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is change from baseline in pulmonary vascular resistance (PVR) evaluated at Week 24, as measured by right heart catheterization. |
El criterio de valoración principal es el cambio respecto a los valores de referencia en la RVP evaluada en la semana 24 mediante la medición por cateterismo cardíaco derecho. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PVR is evaluated at Week 24 |
RVP se evalúa en la semana 24 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are: ?Change from baseline evaluated at Week 24 in other cardiopulmonary hemodynamic measures ?Change from baseline at Week 24 in: ?6MWD ?BDI immediately following exercise ?WHO Functional Class ?NT-proBNP ?SF-36 Health Survey physical functioning scale ?emPHasis-10 questionnaire ?HRR after the 6MWT ?Time to clinical worsening (TTCW) evaluated in Period 1 ?Change from baseline in echocardiographic assessments of right ventricular function at Week 24. |
Los criterios de valoración secundarios son: ? El cambio respecto a los valores de referencia evaluado en la semana 24 de otras medidas hemodinámicas cardiopulmonares ? El cambio respecto a los valores de referencia en la semana 24 en: - DC6M - IDB inmediatamente después del ejercicio - Clase funcional de la OMS - NT-proBNP - Escala de función física del cuestionario de salud SF-36 - Cuestionario emPHasis-10 - RFC tras la PM6M ? El tiempo hasta el empeoramiento clínico (TEC) evaluado en el periodo 1 ? El cambio respecto a los valores de referencia en las evaluaciones ecocardiográficas de la función ventricular derecha en la semana 24 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During the period 1, clinic visits uccur on Week 4, Week 8, Week 16, and Week 24. During the period 2, clinic visits ocur on Week 28, Week 32, Week 48 and every 24 weeks until the end of trial. |
Durante el periodo 1 las visitas clínicas tendrán lugar en la semana 4, semana 8, semana 16 y semana 24. Durante el periodo 2 las visitas clínicas tendrán lugar en la semana 28, semana 32, semana 48 y cada 24 semanas hasta el fin del estudio. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |