| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic gastric adenocarcinoma or gastroesophageal junction (GEJ) denocarcinoma |
| Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Stomach and gastroesophageal junction cancers |
| Cánceres de estómago de la union gastroesofágica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063916 |
| E.1.2 | Term | Metastatic gastric cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| compare PFS of ramucirumab in combination with capecitabine (or 5-fluorouracil [5-FU]) and cisplatin versus placebo in combination with capecitabine (or 5-FU) and cisplatin as first-line treatment in patients with metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma |
| comparar la supervivencia sin progresión (SSP) cuando se administra ramucirumab en combinación con capecitabina (o 5-fluorouracilo [5-FU]) y cisplatino, o placebo en combinación con capecitabina (o 5-FU) y cisplatino, como tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma gástrico o en la unión gastroesofágica (UGE), metastásico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Overall survival
? Progression Free Survival 2 (PFS2)
? Objective Response Rate
? Disease Control Rate
? Time to Progression
? Duration of Response
? Change from baseline in quality of life on the EORTC QLC-C30
? Change from baseline in health status on the EuroQol EQ-5D
? Pharmacokinetics: minimum and maximum concentration of ramucirumab
? Immunogenicity: number of participants with anti-ramucirumab antibodies
? Time to Deterioration in Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) |
- Supervivencia global
- Supervivencia Libre de Progresión 2 (SLP2)
- Tasa de Respuestas Objetivas (TRO)
- Tasa de Control de la Enfermedad (TCE)
- Tiempo hasta la Progresión (ThP)
- Duración de la Respuesta (DdR)
- Cambio en la calidad de vida desde el inicio en base al EORTC CVC-C30
- Cambio en el estado de salud desde el inicio en base al EuroQol EQ-5D
- Farmacocinética: concentración mínima y máxima de ramucirumab
- Inmunogenicidad: número de participantes con anticuerpos anti-ramucirumab
- Tiempo hasta el deterioro de la Categoría Funcional (CF) ECOG |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
? Have a histopathologically confirmed diagnosis of metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma. All histologies of nonsquamous cell origin including undifferentiated gastric carcinoma are eligible.
? Have not received any prior first-line systemic therapy (prior adjuvant or neo-adjuvant therapy is permitted). Participants whose disease has progressed after >12 months following the last dose of systemic treatment in the adjuvant/neoadjuvant setting are eligible.
? Have measurable or nonmeasurable but evaluable disease determined using guidelines in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v 1.1). Baseline tumor assessment should be performed using a high resolution computed tomography (CT) scan using IV and oral contrast unless clinically contra-indicated. Magnetic resonance imaging (MRI) is acceptable if a CT cannot be performed.
? Have a performance status of 0 or 1 on the Eastern Cooperative Oncology Group scale at baseline.
? Have adequate organ function.
? Have baseline clinical and laboratory parameters that are consistent with the requirements prescribed in respective labels and are suitable for consideration of treatment with capecitabine (or 5-FU) and cisplatin (for example, dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency).
? Have an estimated life expectancy of ?12 weeks in the judgment of the investigator. |
- Presentar un diagnóstico confirmado histopatológicamente de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) metastásico. Todas las histologías de origen no escamoso, incluido el carcinoma gástrico indiferenciado se consideran idóneas.
- No haber recibido ningún tratamiento sistémico de primera línea (se permite la administración de tratamientos adyuvantes o neoadyuvantes previos). Aquellos pacientes cuya enfermedad haya progresado una vez que hayan transcurrido > 12 meses desde la última dosis del tratamiento sistémico adyuvante/neoadyuvante se consideran idóneos.
- Presentar enfermedad mensurable o no mensurable, pero evaluable, de acuerdo con las directrices de los Criterios de Evaluación de la Respuesta de los Tumores Sólidos, versión 1.1 (v.1.1) (RECIST v.1.1). La evaluación basal del tumor debería realizarse mediante una TC de alta resolución, con contraste I.V. u oral, a menos que esté clínicamente contraindicado. En caso de que no pueda realizarse una TC, es aceptable realizar una RMN.
- Presentar en el momento basal una categoría funcional de 0 o 1 en la Escala del Eastern Cooperative Oncology Group (CF ECOG)
- Tener una función orgánica adecuada.
- Tener parámetros iniciales clínicos y de laboratorio que sean consistentes con los requisitos previstos en las respectivas etiquetas y sean adecuados para la consideración del tratamiento con capecitabina (o 5-FU) y cisplatino (por ejemplo, deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa).
- Tener una esperanza de vida estimada de ?12 semanas, de acuerdo con el criterio del investigador. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
? Participants with adenocarcinoma of the esophagus are excluded.
? Participants with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive status.
? Participants receiving chronic therapy with nonsteroidal anti-inflammatory agents.
? Have radiation therapy within 14 days prior to randomization.
? Have documented brain metastases, leptomeningeal disease or uncontrolled spinal cord compression.
? Have significant bleeding disorders, vasculitis, or had a significant bleeding episode from the gastrointestinal tract within 12 weeks prior to randomization.
? Have experienced any arterial thromboembolic event, including myocardial infarction, unstable angina, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack, within 6 months prior to randomization.
? Have symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association II-IV) or symptomatic or poorly controlled cardiac arrhythmia.
? Have uncontrolled hypertension prior to initiating study treatment, despite antihypertensive intervention.
? Have undergone major surgery within 28 days prior to randomization, or central venous access device placement within 7 days prior to first dose of study treatment, except if the procedure is minimally invasive (for example, introduction of peripherally inserted central catheter [PICC] line) and the investigator does not anticipate any significant bleeding.
? Have a history of gastrointestinal perforation and/or fistulae within 6 months prior to randomization.
? Have a history of inflammatory bowel disease or Crohn's disease requiring medical intervention (immunomodulatory or immunosuppressive medications or surgery) ?12 months prior to randomization.
? Have an acute or subacute bowel obstruction or history of chronic diarrhea which is considered clinically significant in the opinion of the investigator.
? The participant has:
o cirrhosis at a level of Child-Pugh B (or worse) or
o cirrhosis (any degree) and a history of hepatic encephalopathy or clinically meaningful ascites resulting from cirrhosis. Clinically meaningful ascites is defined as ascites resulting from cirrhosis and requiring ongoing treatment with diuretics and/or paracentesis.
? Have known allergy or hypersensitivity to any components of study treatment.
Are pregnant or lactating. |
? Se excluyen los pacientes con adenocarcinoma del esófago.
? Quedan exlucuidos los pacientes con cáncer (HER2) positivo.
? Los pacientes que estén recibiendo un tratamiento prolongado con agentes antiinflamatorios no esteroideos.
? Haber recibido radioterapia en el transcurso de los 14 días previos a la aleatorización.
? Presencia documentada de metástasis cerebrales, enfermedad leptomeníngea o compresión no controlada de la médula espinal.
? Presentar trastornos hemorrágicos significativos, vasculitis, o haber experimentado un episodio homorrágico significativo en el tracto gastrointestinal en el transcurso de las 12 semanas anteriores a la aleatorización.
? Hayan experimentado cualquier episodio tromboembólico arterial, entre otros, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, o ataque isquémico transitorio, en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
? Presentar insuficiencia cardíaca congestiva sintomática ((clase II-IV, de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association New York Heart Association II-IV) o arritmia cardiaca sintomática o mal controlada.
? Tener hipertensión no controlada antes de iniciar el tratamiento del estudio, a pesar de estar recibiendo un tratamiento antihipertensivo.
? Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor en el transcurso de los 28 días anteriores a la aleatorización, o que se haya colocado un dispositivo de acceso venoso central dentro de los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto en caso de que el procedimiento sea mínimamente invasivo (por ejemplo, la introducción de un catéter central insertado periféricamente [CCIP] ) y el investigador no prevea ninguna hemorragia significativa.
? Tener antecedentes de perforación y / o fístula gastrointestinal en el transcurso de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
?Presentar antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad de Crohn que requieran una intervención médica (administración de fármacos inmunomoduladores o inmunodepresores, o intervención quirúrgica) ? 12 meses antes de la aleatorización.
?Presentar obstrucción intestinal aguda o subaguda, o antecedentes de diarrea crónica que el investigador considere que son clínicamente significativos.
?Que el paciente presente:
o Cirrosis (grado Child-Pugh B [o peor grado]), o
o cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa que se haya producido como resultado de la cirrosis. Por ?ascitis clínicamente significativa" se entiende aquella ascitis que se produzca como consecuencia de la cirrosis y aún requiera un tratamiento con diuréticos y / o paracentesis.
? Presentar alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquier componente de los tratamientos del estudio.
Está embarazada o en periodo de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) |
| Supervivencia Sin Progresión (SSP |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 484 PFS events for approximately 616 patients have been reported. |
| Tras haberse notificado 484 eventos de SSP para aproximadamente 616 pacientes. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival (OS)
from randomization to Death from Any Cause
2. Progression Free Survival 2 (PFS2)
from randomization to second disease progression, or death from any cause
3. Objective Response Rate (ORR)
from randomization to Disease Progression
4. Disease Control Rate (DCR)
from randomization to Disease Progression
5. Time to Progression (TTP)
from randomization to Disease Progression
6. Duration of Response (DoR)
from date of Complete Response (CR) or Partial Response (PR) to Date of Objective Disease Progression or Death Due to Any Cause
7. Change from Randomization to 30 Days After Treatment Discontinuation in Quality of Life on the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30)
from randomization, 30 Days After Treatment Discontinuation
8. Change from Randomization to 30 Days After Treatment Discontinuation in Health Status on the European Quality of Life 5-Dimensions 5 Level Instrument (EQ-5D- 5L)
from randomization, 30 Days After Treatment Discontinuation
9. Time to Deterioration in Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)
from randomization to ECOG PS ?2
10. Pharmacokinetics (PK): Minimum Ramucirumab Concentration (Cmin) and Concentration at 1-Hour Post End of Ramucirumab Infusion Maximum Concentration [Cmax]
from predose Cycle 1 through Cycle 9
11. Number of Participants with Anti-Ramucirumab Antibodies
from predose Cycle 1 through 30 Days After Treatment Discontinuation |
1. La Supervivencia Global (SG) desde la aleatorización hasta la muerte debido a cualquier causa
2. Supervivencia Sin Progresión 2 (SSP2) desde la aleatorización hasta la segunda progresión de la enfermedad o la muerte debida a cualquier causa
3. Tasa de Respuesta Objetiva (TRO) desde la aleatorización hasta la Progresión de la Enfermedad
4. Tasa de Control de la Enfermedad (TCE) desde la aleatorización hasta la Progresión de la Enfermedad
5. El Tiempo hasta la Progresión (ThP) desde la aleatorización hasta la Progresión de la Enfermedad
6. Duración de Respuesta (DdR) a partir de la fecha de Respuesta Completa (RC) o Respuesta Parcial (PR) de Fecha de Objetivo Progresión de la Enfermedad o la muerte debida a cualquier causa
7. Cambios en el Cuestionario de Calidad de Vida (EORTC QLQ-C30) desde el momento de la aleatorización hasta 30 días después de la Discontinuación del Tratamiento.
8. Cambios en el Cuestionario sobre el estado de salud (EQ-5D 5L) desde el momento la aleatorización hasta 30 días después de la Discontinuación del Tratamiento.
9. Tiempo de Deterioro según categoría funcional ECOG desde el momento de la aleatorización hasta ECOG PS ?2.
10. Farmacocinética (FC): Ramucirumab Concentración mínima (Cmin) y concentración a 1 horas Publicar Fin de Ramucirumab Infusión Máxima Concentración [Cmax] del ciclo antes de la dosis 1 al ciclo 9
11. Número de participantes con anti-Ramucirumab anticuerpos de pre-dosis Ciclo 1 a 30 días después de la Discontinuación del Tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After at least 467 OS events after the last patient entered treatment have been reported |
| Tras haberse notificado al menos 467 eventos de Supervivencia Global después de que el ultimo paciente que entró en tratamiento haya sido notificado. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
- Patient reported outcomes
- Immunogenicity
- Other Translational Research not captured above: IHC |
- Resultados de los pacientes reportados
- Inmunogenicidad
- Investigación Traslacional no recogida anteriormente: IHC |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 62 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Mexico |
| Russian Federation |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última Visita Ultimo Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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