| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Embryo implantation in women undergoing embyo transfer following IVF/ICSI in the context of Assisted Reproductive Technology (ART). |
| Implantación del embrión en mujeres sometidas a transferencia embrionaria tras una FIV o una ICSI en el contexto de las técnicas de reproducción asistida (TRA). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Embryo implantation in women undergoing embyo transfer following IVF/ICSI in the context of Assisted Reproductive Technology (ART). |
| Implantación del embrión en mujeres sometidas a transferencia embrionaria tras una FIV o una ICSI en el contexto de las técnicas de reproducción asistida (TRA). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Reproductive physiologi cal processes [G08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073184 |
| E.1.2 | Term | Embryo transfer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004865 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Efficacy objective:
- To assess the efficacy of a range of single oral doses of OBE001 compared to placebo to increase the clinical pregnancy rate defined as a positive embryo heart-beat at 5 weeks post Oocyte Pick-Up (OPU) day.
Safety Objective:
- To evaluate the safety and tolerability of OBE001 when administered orally to women undergoing embryo transfer following IVF or ICSI.
Pharmacokinetic- Pharmacodynamic Objective:
- To establish the possible relationship between inhibition of uterine contractions and OBE001 plasma levels. |
Objetivo eficacia:
Evaluar la eficacia de una gama de dosis únicas administradas por vía oral de OBE001 en comparación con placebo para incrementar la tasa de embarazo clínico, definido como la existencia de latidos cardíacos embrionarios 5 semanas después del día de la extracción de los ovocitos (EO).
Objetivos de seguridad
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de OBE001 al ser administrado por vía oral a mujeres sometidas a transferencia embrionaria tras la FIC o la ICSI.
Objetivo farmacocinético-farmacodinámico
- Establecer la posible relación entre la inhibición de las contracciones uterinas y los niveles plasmáticos de OBE001. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy Objectives:
- To assess the efficacy of a range of single oral doses of OBE001 compared to placebo on the following:
- to increase the pregnancy rate defined as a positive blood pregnancy test at 14 days post OPU day.
- to increase the on-going pregnancy rate defined as a positive embryo heart-beat at 10 weeks post OPU day.
- to increase the embryo-implantation rate defined as the number of intra-uterine embryos with positive heart-beat at 5 weeks post OPU day divided by the number of embryos transferred.
- to decrease the rate of uterine contractions (UC/min) prior to embryo transfer. |
Evaluar la eficacia de una gama de dosis únicas de OBE001 administradas por vía oral en comparación con placebo, respecto a lo siguiente:
- incremento de la tasa de embarazos, definida como una prueba de embarazo en sangre positiva 14 días después del día de la EO.
- incremento de la tasa de embarazos en curso, definida como la existencia de latidos cardíacos embrionarios 10 semanas después del día de la EO.
- incremento de la tasa de implantación embrionaria, definida como el número de embriones intrauterinos con latidos cardíacos positivos 5 semanas después del día de la EO, dividido por el número de embriones transferidos.
- disminución de la tasa de contracciones uterinas (CU/min) previamente a la transferencia embrionaria. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The Subject must provide written informed consent prior to initiation of any study related procedures, as shown by a signature on the volunteer consent form.
2. The Subject must be a healthy female volunteer aged from 18 years to 36 years inclusive at screening.
3. The Subject must be medically indicated for IVF/ICSI in the context of ART.
4. The Subject must have undergone not more than 1 previous IVF or ICSI cycle that resulted in a negative ?hCG test, despite transfer of at least one embryo/blastocyst of good quality during the cycle (but not counting any attempts before a prior pregnancy).
5. The Subject must in the current COH cycle for IVF/ICSI follow a GnRH antagonist protocol with or without pre-treatment with an oral contraceptive pill.
6. The Subject must in the current COH cycle for IVF/ICSI receive a single injection of hCG for triggering final follicular maturation.
7. The Subject must in the current COH cycle for IVF/ICSI receive a luteal phase support with vaginal micronized progesterone at 600 mg per day (3 × 200 mg) beginning either on the day of oocyte retrieval or on the day after oocyte retrieval.
8. The Subject must undergo oocyte retrieval for IVF/ICSI for the purpose of fresh transfer on day 3 post-Oocyte Pick-Up day (OPU day + 3 days).
9. The Subject must have had at least 4 mature oocytes picked-up in the preceding COH cycle, if any.
10. The Subject must have at least 4 mature oocytes picked-up in the current COH cycle.
11. The Subject must have at least one good quality embryo in the current COH cycle being defined as having six to eight blastomeres of uniform size and shape at Day 3, ooplasm having no granularity, absence of multinucleation and a maximum fragmentation of 10%.
12. The Subject must present evidence of uterine contractions on transvaginal ultrasound video at baseline (prior to OBE001/placebo administration).
13. The Subject must have at least 1 functional ovary.
14. The Subject must have a BMI ? 18 kg/m2 and ? 35 kg/m2.
15. The Subject must be able to communicate well with the investigator and research staff and to comply with the requirements of the study protocol. |
1. El paciente debe proporcionar su consentimiento informado por escrito antes de iniciar ningún procedimiento relacionado con el estudio, lo cual quedará documentado mediante la firma del documento de consentimiento voluntario.
2. El paciente debe ser una mujer sana que actúa voluntariamente, de 18 a 36 años de edad (ambos inclusive) en el momento de realizar la selección para el estudio.
3. Al paciente debe habérsele indicado la FIV/ICSI médicamente en el contexto de las técnicas de reproducción asistida (TRA).
4.Haberse sometido previamente a un ciclo de FIV o ICSI como máximo con resultado negativo de la prueba de la ?hCG a pesar de haberse transferido un mínimo de un embrión/blastocisto de buena calidad durante el ciclo (no se contarán los intentos que se hubiesen realizado antes de un embarazo previo).
5. El paciente debe hallarse en el ciclo actual de hiperestimulación ovárica controlada (HOC) para la FIV/ICSI tras haberse sometido a un protocolo de tratamiento con antagonistas GnRH, con o sin pretratamiento con un anticonceptivo oral.
6. El paciente debe recibir una única inyección de hCG para provocar la maduración folicular final durante el ciclo actual de HOC para la FIV/ICSI.
7. El paciente debe recibir, durante el ciclo actual de HOC para la FIV/ICSI, soporte para la fase lútea mediante 600 mg al día (3 × 200 mg) de progesterona micronizada por vía vaginal, que deberá iniciarse el día de la obtención de los ovocitos, o bien al día siguiente.
8. El paciente debe someterse a la extracción de ovocitos para la FIV/ICSI con objeto de transferirlos en fresco el día 3 posterior a la extracción de los mismos (día de la EO + 3 días).
9. Al paciente debe habérsele extraído al menos 4 ovocitos maduros durante el ciclo de HOC precedente, si procede.
10. El paciente debe disponer de al menos 4 ovocitos maduros extraídos durante el ciclo de HOC actual.
11. El paciente debe presentar como mínimo de un embrión de buena calidad en el ciclo de HOC actual, definido como un embrión compuesto por seis a ocho blastómeros de tamaño y forma uniforme el día 3, ooplasma sin granulosidad, ausencia de multinucleación y una fragmentación máxima del 10 %.
12. El paciente debe presentar evidencia de contracciones uterinas en el vídeo de la ecografía transvaginal en situación basal (previamente a la administración de OBE001/placebo).
13. El paciente debe disponer de al menos un ovario funcional.
14.Tener un IMC ? 18 kg/m2 y ? 35 kg/m2.
15. El paciente debe ser capaz de comunicarse bien con el investigador y el personal de investigación y de cumplir con los requisitos del protocolo del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The Subject is programmed for a transfer of 3 or more embryos in the current COH cycle.
2. The Subject is programmed for a blastocyst stage transfer in the current COH cycle.
3. The Subject undergo a frozen-thaw embryo transfer in the current COH cycle.
4. The Subject's partner is requiring a surgical testicular sperm extraction.
5. The Subject has a known abnormal karyotype.
6. The Subject has a known acquired or congenital thrombophilia disease.
7. The Subject has any condition, including findings in the medical history or in the pre-trial assessments, which in the opinion of the PI constitutes a risk or a contraindication for the participation of the subject in the trial or that could interfere with the trial objectives, conduct or evaluation.
8. The Subject has any clinically significant abnormality in the results of the screening safety laboratory tests, including AST, ALT, GGT, alkaline phosphatase or total bilirubin above twice upper limit of normal. In case of isolated GGT increase, a single re-test is allowed.
9. The Subject has any significant abnormality relevant to the ART procedure and outcome, in the results of the screening gynaecological examination, which in the opinion of the PI could interfere with the trial objectives, conduct or evaluation (e.g. significant uterine anomaly or hydrosalpinges documented during screening ultrasound).
10. The Subject has a known severe endometriosis (stage III or IV) and/or adenomyosis.
11. The Subject is at risk of severe Ovarian Hyper Stimulation Syndrome (OHSS).
12. The Subject has any clinically significant abnormality on the 12-lead ECG recording at screening.
13. The Subject has any clinically significant abnormality on arterial blood pressure (BP) or heart rate (HR) at screening.
14. The Subject has a known positive results from virology tests for hepatitis B surface antigen (HBsAg) (not due to vaccination), hepatitis B core antibody (HBcAb), hepatitis C virus (HCV) or human immunodeficiency virus (HIV) 1 or 2.
15. The Subject is prone to frequent, severe hypersensitivity to drugs, in particular with chemical structure similar to OBE001.
16. The Subject has been administered with any experimental drug in the 12 weeks before dosing.
17. The Subject has forfeit her freedom by administrative or legal award or who was under guardianship.
18. The Subject is likely to require treatment with drugs that are not permitted during the study from the day of hCG single injection up to the study visit V3 (OPU day + 14 days) such as:
- Drugs with utero-relaxant properties: Ca channel blockers, beta-sympathomimetic agents, nitroglycerine, magnesium sulfate (MgSO4), potassium channel openers, NSAIDs, drugs for functional GI disorders
- Drugs with utero-tonic properties: Dopamine, progesterone antagonists, prostaglandin analogues
- triptins and ergotamines
19. The Subject has a history of, or known current (within twelve months) problems with alcohol or drug abuse.
20. The Subject has participated in any previous studies involving oxytocin receptor antagonists during this and any previous ART cycles. |
1. Tener una transferencia programada el paciente de 3 o más embriones durante el ciclo de HOC actual, el día 3 posterior a la extracción de los mismos (día de la EO + 3 días).
2. Tener programada el paciente la transferencia de un blastocisto durante el ciclo de HOC actual.
3. Haberse realizado al paciente la transferencia de un embrión descongelado durante el ciclo de HOC actual.
4. Tener una pareja que necesita una extracción de espermatozoides testicular.
5. Tener un cariotipo anormal.
6. Padecer una enfermedad trombofílica congénita o adquirida conocida.
7. Presentar cualquier patología (incluidos los hallazgos de la anamnesis o los observados en las evaluaciones previas al estudio) que, en opinión del IP, constituya un riesgo o una contraindicación para la participación de la paciente en el ensayo o que pueda interferir con los objetivos del mismo, su realización o su evaluación.
8. Presentar cualquier anomalía clínicamente significativa en los resultados de las pruebas de laboratorio de seguridad efectuadas durante la selección, incluidos valores de AST, ALT, GGT, fosfatasa alcalina o bilirrubina total por encima del doble del límite superior de normalidad. En caso de observarse un incremento aislado de la GGT, se permitirá repetir el análisis una sola vez.
9. Presentar cualquier anomalía significativa el paciente que pueda ser relevante para el procedimiento o el resultado de la TRA, observada en los resultados de la evaluación ginecológica de selección que, en opinión del IP, pueda interferir con los objetivos del ensayo, su realización o su evaluación (p. ej., anomalía uterina significativa o hidrosalpinges documentados durante la ecografía de selección).
10. Presentar endometriosis grave conocida (estadio III o IV) o adenomiosis.
11. Estar en situación de riesgo de presentar un síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) grave.
12. Presentar una alteración clínicamente significativa en el ECG de 12 derivaciones en la selección.
13. Presentar una alteración clínicamente significativa de la presión arterial (PA) o la frecuencia cardíaca (FC) en la selección.
14. Obtener resultados positivos conocidos en las pruebas virológicas para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) (no debidos a vacunación), el anticuerpo contra el núcleo del virus de la hepatitis B (HBcAb), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o 2.
15. Tener tendencia a desarrollar con frecuencia reacciones de hipersensibilidad graves a los medicamentos con una estructura similar a OB001.
16. Habérsele administrado cualquier fármaco experimental durante las 12 semanas previas a la administración del fármaco del estudio.
17. Haber perdido o renunciado a su libertad a consecuencia de una sentencia administrativa o legal, o estar bajo custodia legal.
18. Presentar una alta probabilidad de requerir tratamiento con fármacos no permitidos durante el estudio, a partir del día de la inyección única de hCG hasta la visita V3 del estudio (día de la EO + 14 días), como los siguientes:
- Fármacos con propiedades relajantes uterinas: antagonistas de los canales del calcio, fármacos ? agonistas, nitroglicerina, sulfato magnésico (MgSO4), fármacos activadores de los canales de potasio, AINE, fármacos para los trastornos digestivos funcionales
- Fármacos con propiedades tónicas uterinas: dopamina, antagonistas de la progesterona, análogos de las prostaglandinas
- Triptinas y ergotaminas
19. Presentar antecedentes o problemas actuales conocidos (en los 12 meses previos) de alcoholismo o drogadicción.
20. Haber participado en cualquier estudio anterior que implique la toma de antagonistas de los receptores de la oxitocina durante el ciclo actual, o cualquier ciclo anterior, de TRA. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy endpoint:
- Percentage of women with an intra-uterine pregnancy with positive embryo heart-beat at 5 weeks post OPU day.
Safety endpoints:
- Treatment emergent adverse events frequency and severity (until the End-of-Study visit).
- Haematology and biochemistry assessments at screening (prior to OBE001/placebo administration) and at visit V3 (14 days post OPU day).
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic endpoints:
- Plasma levels of OBE001 (pre-dose and at the time of embryo transfer).
- Uterine contractions relationship to OBE001 plasma levels, with possible covariates of serum E2 and P4 levels and uterine contractions at baseline. |
Criterios de valoración de la eficacia
-Porcentaje de mujeres con embarazo intrauterino y latidos cardíacos embrionarios positivos 5 semanas después del día de la EO.
Criterios de valoración de la seguridad
-Frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos observados durante el tratamiento (hasta la visita de final del estudio).
-Evaluaciones bioquímicas y hemograma durante la selección (previamente a la administración de OBE001/placebo) y en la visita V3 (14 días después del día de la EO).
Criterios de valoración farmacocinéticos y farmacodinámicos
-Niveles plasmáticos de OBE001 (predosis y en el momento de la transferencia embrionaria)
-Relación entre las contracciones uterinas y los niveles plasmáticos de OBE001, utilizándose como posibles covariables las concentraciones séricas de E2 y P4 y las contracciones uterinas en situación basal. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Interim analysis will be performed when 120 randomised subjects will have either completed the study visit V4 and/or have terminated the study and/or have been early withdrawn.
- At the end of the study
- Throughout the study for the safety endpoints. |
-Un análisis intermedio cuando 120 pacientes aleatorizadas hayan completado la visita V4 del estudio, hayan concluido el estudio o hayan sido objeto de retirada prematura.
- Al final del estudio.
- A través del estudio para las variables de seguridad. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy endpoints:
- Percentage of women with positive blood pregnancy test at 14 days post OPU day.
- Percentage of women with an intra-uterine pregnancy with positive embryo heart-beat at 10 weeks post OPU day.
- The embryo-implantation rate defined as the number of intra-uterine embryos with positive heart-beat at 5 weeks post OPU day divided by the number of embryos transferred.
? Change (absolute and relative) from baseline (prior to OBE001/placebo administration) to the time of ET (about 3.5 hours after OBE001/placebo administration and prior to ET) in the rate of uterine contractions (UC/min). |
Evaluar la eficacia
- Porcentaje de mujeres con una prueba de embarazo en sangre positiva 14 días después del día de la EO.
-Porcentaje de mujeres con embarazo intrauterino y latidos cardíacos embrionarios positivos 10 semanas después del día de la EO.
-Tasa de implantación embrionaria, definida como el número de embriones intrauterinos con latidos cardíacos positivos 5 semanas después del día de la EO, dividido por el número de embriones transferidos
-Cambio (absoluto y relativo) desde la situación basal (previa a la administración de OBE001/placebo) hasta el momento de la TE (alrededor de 3,5 horas tras la administración de OBE001/placebo, previamente a la TE) de la tasa de contracciones uterinas (CU/min). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Interim analysis will be performed when 120 randomised subjects will have either completed the study visit V4 and/or have terminated the study and/or have been early withdrawn.
- At the end of the study |
-Un análisis intermedio cuando 120 pacientes aleatorizadas hayan completado la visita V4 del estudio, hayan concluido el estudio o hayan sido objeto de retirada prematura.
- Al final del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| For administrative and safety reporting purposes the end of the study will be defined as the date of the clinical database lock. |
| A efectos de información administrativa y de seguridad se definirá el final del estudio, como la fecha del cierre de la base de datos clínica. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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