| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
The treatment of multiple myeloma (MM) patients who have received at least 2 prior therapies, including a proteasome inhibitor and an
immunomodulatory agent, and who are refractory to the most recent therapy. |
| Studio di fase 1b/2, multicentrico, in aperto, di intensificazione della dose, teso a determinare la dose massima tollerata, la sicurezza e l'efficacia di ACY-1215 (ricolinostat) in combinazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio in pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma Multiplo |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 2:
• To determine the efficacy of ACY-1215 administered in combination with pomalidomide and low-dose dexamethasone as treatment for
patients with relapsed-and-refractory MM as assessed by overall
response rate. |
Fase 2
Determinare l'efficacia di ACY-1215 somministrato in combinazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio, come trattamento di pazienti affetti da MM recidivante o e refrattario come da valutazione basata sul tasso di risposta globale. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1b and Phase 2:
• To evaluate the safety of ACY-1215 administered in combination with pomalidomide and low-dose dexamethasone as treatment for patients
with relapsed-and-refractory MM.
Phase 1b:
• To assess the pharmacokinetics (PK) of ACY-1215 administered in
combination with pomalidomide and low-dose dexamethasone in
patients with relapsed-and-refractory MM.
• To assess the PK of pomalidomide administered in combination with
ACY-1215 and low-dose dexamethasone in patients with relapsed-andrefractory
MM.
• To assess the pharmacodynamics of ACY-1215 administered in
combination with pomalidomide and low-dose dexamethasone in
patients with relapsed-and-refractory MM. |
Fase 1b e Fase 2
Determinare la sicurezza di ACY-1215 somministrato in combinazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio, come trattamento di pazienti affetti da MM recidivante e refrattario
Fase 1b
Valutare la farmacocinetica (PK) di ACY-1215 somministrato in combinazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio in pazienti affetti da MM recidivante o refrattario.
Valutare la farmacocinetica (PK) del pomalidomide somministrato in combinazione con ACY-1215 e desametasone a basso dosaggio in pazienti affetti da MM recidivante e refrattario.
Valutare la farmacodinamica di ACY-1215 somministrato in combinazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio in pazienti affetti da MM recidivante e refrattario |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients meeting the following criteria are to be enrolled in the study:
1. Must be able to understand and voluntarily sign an ICF.
2. Must be ? 18 years of age at the time of signing the ICF.
3. Must be able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
4. Must have a documented diagnosis of MM and have relapsed-and-refractory disease. Patients must have received at least 2 lines of prior therapies. Patients must have relapsed after having achieved at least SD for at least one cycle of treatment to at least one prior regimen and then developed PD. Patients must also have documented evidence of PD during or within 60 days (measured from the end of the last cycle) of completing treatment with the last anti-myeloma drug regimen used just prior to study entry (refractory disease).
5. Must have undergone prior treatment with at least 2 cycles of lenalidomide and at least 2 cycles of a proteasome inhibitor (either in separate regimens or within the same regimen).
6. Must not be a candidate for autologous stem cell transplant (ASCT), has declined the option of ASCT, or has relapsed after prior ASCT.
7. Must have measurable levels of myeloma paraprotein in serum (? 0.5 g/dL) or urine (? 0.2 g/24 hours). Nonsecretory myeloma and serum free light chain (SFLC)-only myeloma are excluded.
8. Must have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0, 1, or 2.
9. FCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (must be serum for study participants in Canada), as described in Appendix 9.3 for the POMALYST REMS? program (in the United States [US]) and Appendix 9.4 for the RevAid® program (in Canada). FCBP and males must either commit to continued abstinence from heterosexual intercourse or must abide by birth control requirements as described in Appendix 9.3 for the POMALYST REMS? program (in US) and Appendix 9.4 for the RevAid® program (in Canada). The European Pomalidomide Pregnancy Prevention Risk Management Plans are described in Appendix 9.5.
10. Must agree to refrain from donating blood while on study drug and for 28 days after discontinuation from this study.
11. Must agree not to share study medication with another person.
12. Must be able to take acetylsalicylic acid (ASA) (81 or 325 mg) daily as prophylactic anticoagulation. Patients intolerant to ASA may use low molecular weight heparin. Lovenox is recommended. Coumadin will be allowed provided the patient is fully anticoagulated, with an international normalized ratio (INR) of 2 to 3.
13. Must be registered into the mandatory POMALYST REMS? program, and be willing and able to comply with the requirements of the POMALYST REMS? program (or RevAid® for study participants in Canada). |
Saranno arruolati nello studio i pazienti che soddisfano i criteri seguenti:
1.Devono essere in grado di intendere e firmare spontaneamente un ICF.
2.Devono avere compiuto 18 anni alla data della firma dell'ICF.
3.Devono essere in grado di rispettare il calendario delle visite dello studio e altri requisiti del protocollo.
4.Devono avere una diagnosi documentata di MM e una malattia recidivante e refrattaria. I pazienti devono avere ricevuto almeno 2 regimi di terapia precedenti. I pazienti devono avere manifestato una recidiva dopo avere raggiunto almeno una condizione stabile della malattia per almeno un ciclo di trattamento in relazione ad almeno un precedente regime, e devono quindi avere sviluppato una PD. I pazienti devono inoltre essere in possesso di evidenza documentata di PD durante o entro 60 giorni (misurati dalla fine dell'ultimo ciclo) dal completamento del trattamento con il più recente regime farmacologico anti-mieloma utilizzato subito prima dell'ammissione allo studio (malattia refrattaria).
5.Devono essere stati sottoposti a un precedente trattamento con almeno 2 cicli di lenalidomide e almeno 2 cicli di un inibitore del proteosoma (o nell'ambito di regimi separati o nel corso dello stesso regime).
6.Non devono essere candidati al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), hanno rinunciato all'opzione dell'ASCT o hanno manifestato recidive precedenti all'ASCT.
7.Devono avere livelli misurabili di paraproteina del mieloma nel siero (≥ 0,5 g/dl) o nelle urine (≥ 0,2 g/24 ore). Sono esclusi il mieloma non secernente e il mieloma che presenta soltanto catene leggere libere nel siero.
8.Devono presentare uno stato di validità pari a 0, 1 o 2 secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9.Le donne in età fertile (FCBP) devono risultare negative al test di gravidanza eseguito sul siero o sulle urine (per le partecipanti in Canada, il test deve essere eseguito sul siero), come descritto nell'Appendice 9.3 del programma POMALYST REMS™ (negli Stati Uniti [US]) e nell'Appendice 9.4 del programma RevAid® (in Canada). Le donne in età fertile (FCBP) e i pazienti di sesso maschile devono impegnarsi a rispettare l'astinenza da rapporti sessuali o devono continuare a rispettare i requisiti anticoncezionali come descritto nell'Appendice 9.3 del programma POMALYST REMS™ (negli USA) e nell'Appendice 9.4 del programma RevAid® (in Canada). Gli "European Pomalidomide Pregnancy Prevention Risk Management Plans" sono descritti nell'Appendice 9.5. 10.Devono accettare di non donare sangue durante la partecipazione allo studio e per 28 giorni dopo l'interruzione della partecipazione.
11.Devono accettare di non condividere il farmaco in studio con altre persone.
12.Devono essere in grado di assumere acido acetilsalicilico (ASA) (81 o 325 mg) quotidianamente come profilassi anticoagulante. I pazienti intolleranti all'ASA possono utilizzare eparina a basso peso molecolare. Si raccomanda il Lovenox. È ammesso il Coumadin, a condizione che il paziente sia totalmente anticoagulato, con un rapporto internazionale normalizzato (INR) pari a 2 o 3.
13.Devono essere iscritti al programma obbligatorio POMALYST REMS™ e devono essere disposti a rispettare i requisiti del programma POMALYST REMS™ (o RevAid® per i partecipanti in Canada) ed essere in grado di rispettarli. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following criteria will be excluded from enrollment in the study:
1. Any serious medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the patient from signing the ICF, including nonsecretory myeloma or SFLC-only myeloma.
2. Any serious concurrent medical conditions, laboratory abnormality, or psychiatric illness that might make the patient non-evaluable, put the patient?s safety at risk, or prevent the patient from following the study requirements.
3. Pregnant or lactating females.
4. Prior therapy with histone deacetylase (HDAC) inhibitor or pomalidomide.
5. Any of the following laboratory abnormalities:
? ANC < 1,000/?L (hematopoietic growth factors will not be permitted during screening in the Phase 1 or Phase 2 segments of the study or in Cycle 1 of the Phase 1b segment of the study) in either segment of the study.
? Platelet count < 75,000/?L for patients in whom < 50% of bone marrow nucleated cells are plasma cells, and < 50,000/?L for patients in whom ? 50% of bone marrow nucleated cells are plasma cells.
? Hemoglobin < 8g/dL (< 4.9 mmol/L; prior red blood cell [RBC] transfusion is permitted).
? Creatinine clearance < 45 mL/min according to Cockcroft-Gault formula. If creatinine clearance calculated from the 24-hour urine sample is ? 45 mL/min, patient will qualify for the study.
? Serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT)/aspartate aminotransferase (AST), or serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT)/alanine aminotransferase (ALT) > 3.0 × ULN.
? Serum total bilirubin > 2.0 mg/dL
6. Prior history of malignancies, other than MM, unless the patient has been free of the disease for ? 3 years. Exceptions include the following:
? Basal or squamous cell carcinoma of the skin
? Carcinoma in situ of the cervix or breast
? Incidental histologic finding of prostate cancer (TNM stage of T1a or T1b)
7. Corrected QT interval using Fridericia?s formula (QTcF) value > 480 msec at screening; family or personal history of long QTc syndrome or ventricular arrhythmias including ventricular bigeminy at screening; previous history of drug-induced QTc prolongation or the need for treatment with medications known or suspected of producing prolonged QTc intervals on electrocardiogram (ECG).
8. Positive human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV) and known or suspected active hepatitis C virus (HCV) infection.
9. Hypersensitivity to thalidomide, lenalidomide, or dexamethasone (such as Steven Johnson Syndrome). Hypersensitivity, such as rash, that can be medically managed is allowable.
10. Peripheral neuropathy ? Grade 2 despite supportive therapy.
11. Radiotherapy or systemic therapy (standard or an investigational or biologic anticancer agent) within 14 days of initiation of study drug treatment.
12. Current enrollment in another clinical study involving treatment and/or is receiving an investigational agent for any reason
13. Inability or unwillingness to comply with birth control requirements or any of the POMALYST REMS? or RevAid® (region-specific), per Appendix 9.3 and Appendix 9.4, respectively, or to the European Pomalidomide Pregnancy Prevention Risk Management Plans, per Appendix 9.5. |
I pazienti che soddisfano uno qualunque dei criteri seguenti saranno esclusi dall'arruolamento allo studio:
1.Qualsiasi condizione medica grave, anomalia emersa dagli esami di laboratorio o malattia psichiatrica
che impedisca al paziente di firmare l'ICF, inclusi il mieloma non secernente o il mieloma che presenta
soltanto catene leggere libere nel siero. 2.Qualsiasi condizione medica grave concomitante, anomalia
emersa dagli esami di laboratorio o malattia psichiatrica che potrebbe compromettere la possibilità di
valutare il paziente, porre a rischio la sua sicurezza o impedire al paziente di attenersi ai requisiti dello
studio. 3.Gravidanza o allattamento al seno. 4. Precedente terapia con inibitore delle deacetilasi
istoniche (HDAC) o pomalidomide. 5.Presenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie emerse dagli
esami di laboratorio: ANC < 1.000/µl (i fattori di crescita ematopoietica non saranno ammessi durante lo+
screening nei segmenti di Fase 1 o di Fase 2 dello studio o nel Ciclo 1 del segmento di Fase 1b dello
studio) in qualsiasi segmento dello studio. Conta piastrinica < 75.000/µl per pazienti nei quali < 50%
delle cellule nucleate del midollo osseo sia costituito da plasmacellule e < 50.000/µl per pazienti nei quali
≥ 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sia costituito da plasmacellule. Emoglobina < 8g/dl (< 4,9
mmol/l; è ammessa una precedente trasfusione di globuli rossi [RBC]). Clearance della creatinina < 45
ml/min. secondo la formula di Cockcroft-Gault. Se la clearance della creatinina calcolata sul campione di
urine delle 24 ore è ≥ 45 ml/min., il paziente può partecipare allo studio. Transaminasi glutammico
ossalacetica (SGOT)/aspartato aminotransferasi (AST) o transaminasi sierica glutammico piruvica
(SGPT)/alanina amino transferasi (ALT) > 3,0 × ULN. Bilirubina sierica totale > 2,0 mg/dl
6. Neoplasie maligne pregresse diverse dalla MM, a meno che il paziente sia stato libero da malattia per
un periodo ≥ 3 anni. Le eccezioni includono i casi seguenti: carcinoma a cellule basali o squamose della
pelle; carcinoma in situ della cervice o della mammella; occasionale esito istologico riconducibile a
cancro della prostata (stadio T1a o T1b secondo la stadiazione TNM) 7.Intervallo QT corretto al valore
indicato dalla formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec allo screening; anamnesi familiare o personale di
sindrome del QTc lungo o aritmie ventricolari, tra cui la bigeminia ventricolare, allo screening; pregresso
prolungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci o esigenza di trattamento con farmaci che è noto o
si sospetta che provochino intervalli QTc prolungati all'elettrocardiogramma (ECG). 8.Positività al virus
dell'immunodeficienza umana (HIV), al virus dell'epatite B (HBV) e infezione nota o sospetta da virus
dell'epatite C (HCV). 9. Ipersensibilità a talidomide, lenalidomide o desametasone (come nel caso della
sindrome di Steven-Johnson). È ammessa un'ipersensibilità, ad esempio rash, che possa essere gestita con
i farmaci. 10.Neuropatia periferica di grado ≥2, nonostante la terapia di sostegno. 11.Radioterapia o
terapia sistemica (agente antitumorale standard, sperimentale o biologico) entro 14 giorni dall'inizio del
trattamento con il farmaco in studio. 12. Attuale arruolamento in un altro studio clinico che implichi il
trattamento e/o l'assunzione di un agente sperimentale per qualsiasi ragione. 13.Incapacità o riluttanza a
rispettare i requisiti anticoncezionali o uno qualsiasi tra i programmi POMALYST REMS™ o RevAid®
(a seconda dell'area geografica) nei termini indicati rispettivamente nell'Appendice 9.3
e nell'Appendice 9.4, oppure gli European Pomalidomide Pregnancy Prevention Risk Management Plans, nei termini indicati nell'Appendice 9.5 |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 2:
? Objective response to treatment as assessed by site Investigators using the International Myeloma Working Group (IMWG) Uniform Response criteria. |
| Fase 2 Risposta obiettiva al trattamento, valutata dagli sperimentatori del sito sulla base dei criteri di uniformità della risposta stabiliti dall'International Myeloma Working Group (IMWG). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| An interim analysis will be conducted when there are 30 evaluable patients; final analysis is planned after all enrolled patients either complete 6 cycles of study treatment, at treatment discontinuation, or withdraw early from the study. |
| Un interim analisi sarà condotta quando vi saranno 30 pazienti valutabili, l’analisi finale è pianificata dopo tutti i pazienti arruolati che abbiano completato 6 cicli di trattamento, all’ interruzione del trattamento o ritiro anticipato dallo studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Efficacy: Phase 1b and Phase 2: • Time to response (TTR). • Duration of response (DOR). • Time to progression (TTP). • Progression-free survival (PFS). • Objective response to treatment as blindly assessed by the Central Adjudication Committee using IMWG criteria and dates of PD. Safety: Phase 1b and Phase 2: • Safety (type, frequency, and severity of adverse events [AEs] and relationship of AEs to study drug) |
| Efficacia Fase 1b e Fase 2 Tempo alla risposta (TTR) Durata della risposta (DOR) Tempo alla progressione (TTP) Sopravvivenza libera da progressione (PFS) Risposta obiettiva al trattamento secondo valutazione in cieco da parte del Comitato centrale di aggiudicazione (Central Adjudication Committee) sulla base dei criteri dell'IMWG e dei dati relativi alla PD. Sicurezza Fase 1b e Fase 2 Sicurezza (tipo, frequenza e gravità degli eventi avversi [AE] e relazione tra AE al farmaco in studio) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| An interim analysis will be conducted when there are 30 evaluable patients; final analysis is planned after all enrolled patients either complete 6 cycles of study treatment, at treatment discontinuation, or withdraw early from the study. |
| Un interim analisi sarà condotta quando vi saranno 30 pazienti valutabili, l’analisi finale è pianificata dopo tutti i pazienti arruolati che abbiano completato 6 cicli di trattamento, all’ interruzione del trattamento o ritiro anticipato dallo studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| Ultima vista dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
