| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent high-grade meningioma |
| Meningioma de alto grado recidivante |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Recurrent high-grade meningioma |
| Recurrent high-grade meningioma |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10027191 |
| E.1.2 | Term | Meningioma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The aim of this randomized phase II study is to collect data on activity, safety and quality of life of trabectedin therapy in patients with recurrent high-grade meningioma. |
| El objetivo del estudio aleatorizado de fase II es recopilar datos relacionados con la actividad, la toxicidad y la calidad de vida del tratamiento con trabectedina en pacientes con meningioma de alto grado recidivante. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The aim of this randomized phase II study is to collect data on activity, safety and quality of life of trabectedin therapy in patients with recurrent high-grade meningioma and to investigate whether trabectedin demonstrates sufficient antitumor activity against recurrent grade II or III to justify further investigation in phase III or as adjuvant therapy for newly diagnosed disease after resection and radiotherapy. |
| El objetivo del estudio aleatorizado de fase II es recopilar datos relacionados con la actividad, la toxicidad y la calidad de vida del tratamiento con trabectedina en pacientes con meningioma de alto grado recidivante e investigar si la trabectedina demuestra suficiente actividad antitumoral contra el recurrente de grado II o III para justificar una mayor investigación en fase III o como terapia adyuvante para la enfermedad recién diagnosticada después de la resección y radioterapia. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
?Age 18 or older.
?Histological diagnosis of WHO grade II (chordoid meningioma, clear cell meningioma, atypical meningioma) or WHO grade III (papillary meningioma, rhabdoid meningioma, anaplastic/malignant meningioma) according to WHO 2007 classification.
?Radiologically documented progression of any existing tumor (growth > 25% in the last year) or appearance of new lesions (including intra- and extracranial manifestations).
?Measurable disease (10 x10 mm) on cranial MRI or CT thorax/abdomen no more than 2 weeks prior to randomization
?WHO performance status 0-2
?Adequate liver, renal and hematological function within 2 weeks prior to randomization, defined as:
?Neutrophils ? 1.5 x 109/L, hemoglobin ? 9 g/dL or hemoglobin ? 5.6 mmol/L, platelets ? 100 x 109/L
?Total Bilirubin ? ULN, SGPT/ALT and SGOT/AST ? 2.5 x ULN
?Alkaline phosphatase ? 2.5 x ULN; if alkaline phosphatase > 2.5 ULN, hepatic isoenzymes 5-nucleotidase or gamma glutyamyltransferase (GGT) must be within the normal range
?Albumin ? 30 g/L
?Serum creatinine ? 1.5 x ULN
?Creatinine clearance > 30 ml/min as calculated by Cockcroft and Gault formula (see Appendix E)
?Creatine phosphokinase (CPK) ? 2.5 x ULN
?Normal cardiac function (LVEF assessed by MUGA or ECHO within normal range of the institution), normal 12 lead ECG (without clinically significant abnormalities). The following unstable cardiac conditions are not allowed:
?Congestive heart failure
?Angina pectoris
?Myocardial infarction within 1 year before registration/randomization
?Uncontrolled arterial hypertension defined as blood pressure ? 150/100 mm Hg despite optimal medical therapy
?Arrhythmias clinically significant
?Life expectancy of at least 9 weeks
?Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative serum (or urine) pregnancy test within 72 hours prior to the first dose of study treatment. Patients of childbearing / reproductive potential should use adequate birth control measures, as defined by the investigator, during the study treatment period and for at least 3 months after the last study treatment. Men who are fertile must use effective contraception during treatment with trabectedin and for 5 months thereafter. A highly effective method of birth control is defined as one which results in low failure rate, i.e. less than 1% per year, when used consistently and correctly.
?Female subjects who are breast feeding should discontinue nursing prior to the first dose of study treatment and until 3 months after the last study treatment.
?Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial
?Patients with a buffer range from the normal values of +/- 5 % for hematology and +/- 10% for biochemistry are acceptable. A maximum of +/- 2 days for timelines may be acceptable
?Before patient randomization, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations. |
? Mayores o igual a 18 años de edad
? Diagnóstico histológico de grado II de la OMS (meningioma cordoide, meningioma de células claras, meningioma atípico) o de grado III de la OMS (meningioma papilar, meningioma rabdoide, meningioma anaplásico/maligno) según la clasificación del 2007 de la OMS.
? Progresión documentada radiológicamente de cualquier tumor existente (crecimiento > 25% durante el último año) o aparición de lesiones nuevas (incluyendo manifestaciones intra y/o extracraneales)
? Enfermedad medible (10 x10 mm) en una RM craneal en una ventana no superior a 2 semanas antes de la aleatorización.
? Estado funcional de la OMS 0-2.
? Función hematológica, renal y hepática adecuada durante las dos semanas anteriores a la aleatorización, definida por:
? Neutrófilos ? 1,5 x 109/L, hemoglobina ? 9 g/dL o hemoglobina
? 5,6 mmol/L, plaquetas ? 100 x 109/L
? Bilirrubina total ? 1xULN, SGPT/ALT y SGOT/AST ? 2,5 x el límite superior normal (ULN)
? Fosfatasa alcalina ? 2,5 x ULN; si la fosfatasa alcalina > 2,5 ULN, la 5'-nucleotidasa de isoenzimas hepáticas o ?-glutamil-transferasa (?-GT) se deben encontrar dentro de un margen de normalidad
? Albúmina: > 30 g/L
? Creatinina en suero ? 1.5 x ULN
? Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min por el cálculo según la fórmula de Cockcroft y Gault (ver Apéndice E)
? Creatina fosfocinasa (CPK) ? 2.5 x ULN
? Función cardíaca normal (fracción de eyección ventricular izquierda valorada por una ventriculografía nuclear o una ecocardiografía dentro de la normalidad según los rangos estándar de la institución), ECG de 12 derivaciones habituales (sin anormalidades sintomáticas significativas). La inestabilidad de los siguientes trastornos cardíacos no está permitida:
? Insuficiencia cardíaca congestiva
? Angina de pecho
? Infarto de miocardio en un plazo de 1 año antes del registro/aleatorización.
? Hipertensión arterial incontrolada definida como presión arterial ?
150/100 mm Hg pese al tratamiento médico óptimo
? Arritmias clínicamente significativas
? Esperanza de vida de no menor de 9 semanas
? Se debe efectuar a las mujeres potencialmente fértiles una prueba de embarazo en suero (u orina) negativa en las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Las pacientes con potencial fértil/reproductivo deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz, según lo defina el investigador, durante su participación en el estudio y hasta 3 meses después del último tratamiento. Los hombres fértiles deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con trabectedina y en los 5 meses posteriores. Un método anticonceptivo muy efectivo es aquel que presenta un bajo índice de fallos (menos del 1% anual) cuando se utiliza de manera constante y correcta.
? Las pacientes mujeres que dan el pecho deben interrumpir la lactancia natural antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta tres meses después del último tratamiento del estudio.
? Ausencia de condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que pudieran obstaculizar potencialmente el cumplimiento con el protocolo de estudio y programa de seguimiento; estas condiciones se comentarán con el paciente antes del registro en el ensayo.
? Se aceptan pacientes con un rango intermedio de los valores normales de +/- 5 % para hematología y +/- 10% para la bioquímica. Se acepta un máximo de +/- 2 días en el plazo de tiempo para las pruebas.
? Consentimiento informado por escrito antes de la aleatorización del paciente, conforme a las BPC de la ICH y la normativa local/nacional |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
?More option for local therapy (resection or radiotherapy) after maximal feasible surgery and radiotherapy.
?Prior systemic anti-neoplastic therapy for meningioma.
?History of any other invasive malignancy within the last 5 years (except adequately treated non-melanoma skin cancer, clinicaly localized and very low risk prostate cancer, and adequately treated cervical intraepithelial neoplasia).
?Serious illness or medical conditions, specifically: active infectious process; chronic active liver disease, including chronic hepatitis B, C or cirrhosis.
?Concomitant use of any other investigational agent or phenytoin.
?Known MRI or CT, including contrast media, contraindications. |
? No presentar más opciones de tratamiento local (resección o radioterapia) tras la máxima cirugía y radioterapia posibles efectuadas.
? No haber recibido tratamiento antineoplásico sistémico anterior para el meningioma.
? No presentar antecedentes de ninguna otra neoplasia maligna invasiva en un plazo de 5 años (a excepción del cáncer de piel no melanótico clínicamente localizado, cáncer de próstata de muy bajo riesgo, y neoplasia intraepitelial cervical tratada satisfactoriamente)
? No presentar enfermedades graves o trastornos médicos, en particular: procesos infecciosos activos, hepatopatía activa crónica, incluyendo hepatitis B, C crónica o cirrosis.
? No tomar concomitantemente otras sustancias en estudio o fenitoína
? No presentar contraindicaciones conocidas para la realización de RM o TC, ni a los medios de contraste. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Progression Free Survival (PFS) |
| Supervivencia libre de progresión (PFS) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. PFS will be measured from the date of randomization until the date of first objective progression or the date of patient's death whichever occurs first. Patients without evidence of progression will be censored at the last follow-up visit date. If a patient received a second anti-tumoral therapy without prior documentation of disease progression, the patient will be censored at the date of starting new anti-tumoral therapy. |
| 1. PFS se medirán a partir de la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión objetiva o de la fecha de la muerte del paciente lo que ocurra primero. Los pacientes sin evidencia de progresión serán censurados en la última fecha de seguimiento visita. Si un paciente recibió una segunda terapia anti-tumoral sin la documentación previa de progresión de la enfermedad, el paciente va a ser censurado en la fecha de iniciar nueva terapia anti-tumoral. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression Free Survival at 6 months (PFS-6), median PFS (mPFS)
2. Best overall response (BOR). Objective response (CR/PR), rate and median duration. Complete response (CR), rate and median duration.
3. Overall survival (OS), OS probability at 6 (OS6) and 12 months (OS12), median OS (mOS)
4. Safety (CTCAE v.4.0)
5. Health-related Quality of life (HRQol) |
1. Supervivencia libre de progresión durante 6 meses (PFS-6), mediana de PFS (PFSm).
2. Mejor respuesta global (MRG). Respuesta objetiva (RC/RP), proporción y duración mediana de la respuesta. Respuesta completa (RC), proporción y mediana de la duración.
3. Supervivencia total (OS), probabilidad de OS a los 6 (OS-6) y 12 (OS-12) meses, OS mediana (OSm).
4. Seguridad (CTCAE v.4.0)
5. Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.PFS-6 will be measured from the date of randomization until the date of first objective progression or the date of patient's death whichever occurs first.
2.BOR will be measured from date of randomization until disease progression.CR/PR will be measured similar to PFS but starting from the time measurement criteria for CR/PR are first met.
3.From date of randomization up to the date of death (any cause). For patients still alive or lost to f/up at the time of analysis, survival will be censored at last f/up visit date.
4.From the randomization until 30 days after last protocol treatment administration; or until the start of a new antitumor therapy.
5.At every scheduled visit, 4 weeks prior to randomization. |
1.PFS-6 se medirá a partir de la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión objetiva o fecha de la muerte del paciente lo que ocurra primero.
2.BOR se medirá desde la fecha de la asignación al azar hasta progresión de la enfermedad. CR/PR se medirá similar a la SSP, pero a partir de los criterios de medición de tiempo que se reunieron por primera vez para CR / PR.
3.Desde la randomización hasta la fecha de la muerte (por cualquier causa).Para los pacientes todavía en vida o habiendo perdido el seguido,el paciente va a ser censurado durante la última visita.
4.Desde la aleatorización hasta 30 días después de la última administración del tratamiento; o hasta el comienzo de una nueva terapia antitumoral.
5.A cada visita programada,4 semanas antes de la aleatorización. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Health-related Quality of life (HRQol) |
| Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after last treatment administration to the last patient on protocol.
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol.
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
