E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Subjects with severe asthma |
Pacientes con asma grave |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10003553 |
E.1.2 | Term | Asthma |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of mepolizumab 100 mg subcutaneous (SC) every 4 weeks versus placebo on health-related quality of life (HR-QoL) in adult and adolescent subjects with severe eosinophilic asthma. |
Evaluar la eficacia de mepolizumab 100 mg por vía subcutánea (SC) cada 4 semanas, frente a placebo, sobre la calidad de vida relacionada con la salud (HR-QoL) en adultos y adolescentes con asma eosinofílica grave. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the effects of mepolizumab compared to placebo on lung function. - To assess the effects of mepolizumab compared to placebo on HR-QoL. - To assess the effects of mepolizumab compared to placebo on asthma control. |
- Evaluar los efectos de mepolizumab en comparación con placebo sobre la función pulmonar. - Evaluar los efectos de mepolizumab en comparación con placebo sobre la HR-QoL. - Evaluar los efectos de mepolizumab en comparación con placebo sobre el control del asma. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
- Body Plethysmography Sub-Study - A body plethysmography sub-study will be conducted concurrently to the main study in a sub-set of subjects (see Section 4.3.1 of study protocol) to assess the effect of mepolizumab on lung volumes. - Physical Activity Sub-Study - To explore the effects of mepolizumab compared to placebo on physical activity. |
- Subestudio de pletismografía corporal - Se realizará un subestudio de pletismografía al mismo tiempo que el estudio principal en una subpoblación de sujetos (véase apartado 4.3.1) para evaluar el efecto de mepolizumab sobre los volúmenes pulmonares. - Subestudio de actividad física - Evaluar los efectos de mepolizumab en comparación con placebo sobre la actividad física. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject will be eligible for inclusion in the study only if all of the following criteria apply: 1. Age: At least 12 years of age at the time of signing the informed consent/assent. [For those countries where local regulations permit enrolment of adults only, subject recruitment will be restricted to those who are >= 18 years of age] 2. Inhaled Corticosteroid: A well-documented requirement for regular treatment with high dose inhaled corticosteroid (ICS) in the 12 months prior to Visit 1 with or without maintenance oral corticosteroids (OCS). - For subjects >= 18 years old: - ICS dose must be >=880 mcg/day fluticasone propionate (FP) (exactuator) or equivalent daily. - For ICS/LABA combination preparations, the highest approved maintenance dose in the local country will meet this ICS criterion. - For subjects >= 12 to <= 17 years old: - ICS dose must be >=440 mcg/day FP (ex-actuator) or equivalent daily. - For ICS/LABA combination preparations, the mid-strength approved maintenance dose in the local country will meet this ICS criterion. 3. Controller Medication: Current treatment with an additional controller medication, besides ICS, for at least 3 months or a documented failure in the past 12 months of an additional controller medication for at least 3 successive months. [e.g., long-acting beta-2-agonist (LABA), leukotriene receptor antagonist (LTRA), or theophylline.] 4. Eosinophilic asthma: Prior documentation of eosinophilic asthma or high likelihood of eosinophilic asthma as per Randomisation Criteria 1 and 2 (see Section 5.3 of study protocol). 5. FEV1: Persistent airflow obstruction as indicated by : - For subjects >= 18 years of age at visit 1, a pre-bronchodilator FEV1 <80% predicted (NHANES III) recorded at Visit 1 - For subjects 12-17 years of age at Visit 1: - A pre-bronchodilator FEV1 <90% predicted (NHANES III) recorded at Visit 1 OR - FEV1:FVC ratio < 0.8 recorded at Visit 1 6. Exacerbation history: Previously confirmed history of two or more exacerbations requiring treatment with systemic CS (intramuscular (IM), intravenous, or oral), in the 12 months prior to visit 1, despite the use of high-dose ICS. For subjects receiving maintenance CS, the CS treatment for the exacerbations must have been a two-fold dose increase or greater. 7. Gender: Male or Eligible Female. To be eligible for entry into the study, females of childbearing potential must commit to consistent and correct use of an acceptable method of birth control (Refer to Appendix 5 of study Protocol) for the duration of the trial and for 4 months after the last study drug administration. 8. Informed Consent/Assent: Able to give written informed consent/assent prior to participation in the core study, which will include the ability to comply with the requirements and restrictions listed in the consent/assent form and in this protocol. Subjects must be able to read, comprehend, and write at a level sufficient to complete study related materials. Written informed consent must be obtained from ALL patients/legally authorized representative(s); for patients 12-17 years old, written informed assent must be obtained in addition to the legally authorized representative(s)' consent. French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category.
Inclusion Criteria for the Physical Activity Sub-Study and Physical Activity Sub-Study: A subject will be eligible for inclusion in the sub-study only if the following criteria apply: 1. Age: >= 18 years of age 2. Informed Consent: Provided written informed consent to participate in the main study and able to give written informed consent prior to participation in the substudy, which will include the ability to comply with the requirements and restrictions listed in the consent form and this protocol. |
Un sujeto será elegible para ser incluido en el estudio solo si se cumplen todos los criterios siguientes: 1. Edad: Como mínimo, de 12 años de edad en el momento de firmar el consentimiento/asentimiento informado. [Para los países en los que la normativa local permita la inclusión de adultos únicamente, la selección de sujetos se restringirá a los que tengan >= 18 años] 2. Corticosteroides inhalados: Necesidad bien documentada de tratamiento habitual con corticosteroides inhalados (CI) en dosis altas en los 12 meses anteriores a la visita 1, con o sin corticosteroides orales (CO) de mantenimiento. - Para sujetos >=de 18 años: - La dosis de CI debe ser >= 880 mcg/día de fluticasona propionato (FP) (dosis liberada) o equivalente, a diario. - Para las combinaciones de CI/LABA, la dosis de mantenimiento más alta aprobada en el país cumplirá este criterio de CI. - Para sujetos >= de 12 a <=17 años: - La dosis de CI debe ser >= 440 mcg/día de FP (dosis liberada) o equivalente, a diario. - Para las combinaciones de CI/LABA, la dosis de mantenimiento de potencia media aprobada en el país cumplirá este criterio de CI. 3. Medicación controladora: Tratamiento actual con un fármaco controlador adicional, además de CI, durante un mínimo de 3 meses o fracaso documentado en los 12 meses anteriores de un fármaco controlador adicional, durante un mínimo de 3 meses consecutivos. [p. ej., agonistas beta 2 de acción prolongada (LABA), antagonistas de los receptores de los leucotrienos (LTRA) o teofilina] 4. Asma eosinofílica: Documentación previa de asma eosinofílica o alta probabilidad de asma eosinofílica según los criterios de aleatorización 1 y 2 (véase apartado 5.3). 5. FEV1: Obstrucción persistente al flujo aéreo indicado por: - Para sujetos >= de 18 años de edad en la visita 1, un FEV1 pre-broncodilatador < 80 % del teórico (NHANES III), registrado en la visita 1 - Para sujetos entre 12 y 17 años en la visita 1: - Un FEV1 pre-broncodilatador < 90 % del teórico (NHANES III), registrado en la visita 1 ó - Cociente FEV1/ FVC < 0,8 registrado en la visita 1 6. Historia de exacerbaciones: Antecedentes confirmados de dos o más exacerbaciones que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos (CS) (por vía intramuscular (IM), intravenosa u oral), en los 12 meses anteriores a la visita 1, a pesar del uso de dosis altas de CI. Para sujetos que reciben CS de mantenimiento, el tratamiento con CS por las exacerbaciones debe haber supuesto un aumento en la dosis del doble o superior al doble. 7. Sexo: varones o mujeres elegibles. Para poder participar en el estudio, las mujeres con capacidad reproductiva deberán comprometerse a utilizar de forma sistemática y correcta un método anticonceptivo aceptable (Apéndice 5) durante todo el estudio y hasta 4 meses después de la última administración del fármaco del estudio. 8. Consentimiento informado: Capacidad de otorgar el consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio principal, que incluirá la capacidad de cumplir con los requisitos y las limitaciones enumeradas en el documento de consentimiento y en este protocolo. Los sujetos deberán ser capaces de leer, comprender y escribir con un nivel suficiente para cumplimentar los materiales relacionados con el estudio. Deberá obtenerse el consentimiento informado por escrito de TODOS los pacientes/representantes legales; para los pacientes de 12-17 años de edad, deberá obtenerse su consentimiento informado por escrito además del consentimiento del representante legal. En Francia solo se podrá incluir en este estudio a los sujetos afiliados o beneficiarios de alguna categoría de la seguridad social. Criterios de inclusión para el subestudio de pletismografía corporal Un sujeto será elegible para ser incluido en este subestudio, solo si se cumplen todos los criterios siguientes: 1. Edad: >=18 años. 2. Consentimiento informado: Haber otorgado el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio principal y capacidad para otorgar el consentimiento informado por escrito antes de su participación en el subestudio, que incluirá la capacidad de cumplir con los requisitos y las limitaciones enumeradas en el documento de consentimiento y en este protocolo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject will not be eligible for inclusion in the study if any of the following criteria apply: 1. Smoking history: Current smokers or former smokers with a smoking history of >=10 pack years (number of pack years = (number of cigarettes per day/20) x number of years smoked). A former smoker is defined as a subject who quit smoking at least 6 months prior to Visit 1. 2. Concurrent Respiratory Disease: Presence of a known pre-existing, clinically important lung condition other than asthma. This includes current infection, bronchiectasis, pulmonary fibrosis, bronchopulmonary aspergillosis, or diagnoses of emphysema or chronic bronchitis (chronic obstructive pulmonary disease other than asthma) or a history of lung cancer. 3. Malignancy: A current malignancy or previous history of cancer in remission for less than 12 months prior to screening (Subjects that had localized carcinoma of the skin which was resected for cure will not be excluded). 4. Liver Disease: Known, pre-existing, unstable liver disease (as defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, esophageal or gastric varices or persistent jaundice), cirrhosis, and known biliary abnormalities (with the exception of Gilbert's syndrome or asymptomatic gallstones). 5. Cardiovascular: Subjects who have severe or clinically significant cardiovascular disease uncontrolled with standard treatment. Including but not limited to: a. known ejection fraction of <30% OR b. severe heart failure meeting New York Heart Association Class IV (see Appendix 8 of study Protocol) classification OR c. hospitalised in the 12 months prior to Visit 1 for severe heart failure meeting New York Heart Association Class III (see Appendix 8 of study Protocol) OR d. angina diagnosed less than 3 months prior to Visit 1 or at Visit 1 6. Other Concurrent Medical Conditions: Subjects who have known, pre-existing, clinically significant endocrine, autoimmune, metabolic, neurological, renal, gastrointestinal, hepatic, haematological or any other system abnormalities that are uncontrolled with standard treatment. 7. Eosinophilic Diseases: Subjects with other conditions that could lead to elevated eosinophils such as Hypereosinophilic Syndromes, including Churg-Strauss Syndrome (Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis; EGPA), or Eosinophilic Esophagitis. Subjects with a known, pre-existing parasitic infestation within 6 months prior to Visit 1 are also to be excluded. 8. ECG Assessment: QTc(F) >=450msec or QTc(F) >=480 msec for subjects with Bundle Branch Block at Visit 1. 9. Alcohol/Substance Abuse: A history (or suspected history) of alcohol misuse or substance abuse within 2 years prior to Visit 1. 10. Immunodeficiency: A known immunodeficiency (e.g. human immunodeficiency virus - HIV), other than that explained by the use of corticosteroids taken as therapy for asthma. 11. Xolair: Subjects who have received omalizumab (Xolair) within 130 days of Visit 1. 12. Other Monoclonal Antibodies: Subjects who have received any monoclonal antibody (other than Xolair) to treat inflammatory disease within 5 half-lives of Visit 1. 13. Investigational Medications: Subjects who have received treatment with an investigational drug within the past 30 days or five terminal phase half-lives of the drug whichever is longer, prior to Visit 1 (this also includes investigational formulations of marketed products). 14. Hypersensitivity: Subjects with allergy/intolerance to a monoclonal antibody or biologic. 15. Pregnancy: Subjects who are pregnant or breastfeeding. Patients should not be enrolled if they plan to become pregnant during the time of study participation. A urine pregnancy test is required of all women of child bearing potential. This test will be performed at the time points specified in the Time and Events Schedule (Table 7 of study Protocol) 16. Adherence: Subjects who have known evidence of lack of adherence to controller medications and/or ability to follow physician?s recommendations. 17. Previous participation: Previously participated in any study with mepolizumab and received investigational product (including placebo). Exclusion Criteria for the Physical Activity Sub-Study: 1. Cardiopulmonary Rehabilitation: Participation in a cardiopulmonary rehabilitation program. 2. Impaired biomechanical movement: Orthopaedic, neurological or other complaints that significantly impair normal biomechanical movement patterns and limit the ability to walk/cycle, as judged by the Investigator. |
1. Antecedentes de tabaquismo: Fumadores o exfumadores con antecedentes de tabaquismo de >=10 paquetes-año [número de paquetes-año = (número de cigarrillos al día / 20) x número de años de fumador]. Un exfumador se define como un sujeto que abandonó el consumo de tabaco como mínimo 6 meses antes de la visita 1. 2. Enfermedad respiratoria coexistente: Presencia de una enfermedad pulmonar clínicamente importante, previa y conocida, diferente del asma. Entre estas se incluyen una infección activa, bronquiectasias, fibrosis pulmonar, aspergilosis broncopulmonar o diagnósticos de enfisema o bronquitis crónica (enfermedad pulmonar obstructiva crónica diferente del asma) o antecedentes de cáncer de pulmón. 3. Neoplasia maligna: Una neoplasia maligna activa o antecedente de cáncer en remisión durante menos de 12 meses antes de la selección (no se excluirá a los sujetos que hayan sufrido carcinoma cutáneo localizado, extirpado con intención curativa). 4. Hepatopatía: Hepatopatía previa conocida inestable (definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas o ictericia persistente), cirrosis y anomalías biliares confirmadas (a excepción del síndrome de Gilbert o de colelitiasis asintomática). 5. Trastornos cardiovasculares: Sujetos que presenten enfermedad cardiovascular grave o clínicamente significativa no controlada con el tratamiento convencional. Incluidos, entre otros: a. fracción de eyección conocida < 30 %, O b. insuficiencia cardíaca congestiva grave de clase IV de la New York Heart Associación (véase Apéndice 8) O c. hospitalización en los 12 meses previos a la visita 1 por insuficiencia cardíaca congestiva grave, clase III según la clasificación funcional de la New York Heart Associación (Apéndice 8), O d. angina diagnosticada menos de 3 meses antes de la visita 1 o en la visita 1 6. Otros patologías médicas coexistentes: Sujetos con anomalías conocidas previas y clínicamente significativas endocrinas, autoinmunitarias, metabólicas, neurológicas, renales, digestivas, hepáticas, hematológicas o de otra naturaleza, no controladas con el tratamiento convencional. 7. Enfermedades eosinofílicas: sujetos con otras enfermedades que podrían provocar eosinofilia como los síndromes hipereosinofílicos, incluidos el síndrome de Churg-Strauss (granulomatosis eosinofílica con polivasculitis, GEPV) o esofagitis eosinofílica. También se excluirá a los sujetos con una infestación parasitaria previa conocida en los 6 meses anteriores a la visita 1. 8. Evaluación del ECG : QTc (F) >=450 ms o QTc (F) >=480 ms para sujetos con bloqueo de rama en la visita 1. 9. Abuso de alcohol/sustancias: Antecedentes (o sospecha de antecedentes) de consumo abusivo de alcohol o drogas en los 2 años previos a la visita 1. 10. Inmunodeficiencia: Inmunodeficiencia conocida (p. ej., infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, VIH) diferente de la que pueda explicarse por el uso de corticosteroides como tratamiento para el asma. 11. Xolair: sujetos que han recibido omalizumab (Xolair) en los 130 días anteriores a la visita 1. 12. Otros anticuerpos monoclonales: Sujetos que han recibido cualquier anticuerpo monoclonal (diferente de Xolair) para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en el tiempo correspondiente a 5 semividas antes de la visita 1. 13. Medicamentos en investigación: Sujetos que hayan recibido tratamiento con un fármaco en investigación en los últimos 30 días o 5 semividas de la fase terminal del fármaco, lo que sea más largo, antes de la visita 1 (también se incluyen las formulaciones en investigación de productos comercializados). 14. Hipersensibilidad: Sujetos con alergia o intolerancia conocidas a un anticuerpo monoclonal o tratamiento biológico. 15. Embarazo: Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Las mujeres no podrán ser incluidas en el estudio si tienen previsto quedarse embarazadas durante el periodo de participación en el estudio. Es necesario realizar una prueba de embarazo en orina a todas las mujeres potencialmente fértiles. Se realizará en las visitas especificadas en el calendario de determinaciones del estudio (Tabla 7). 16. Adherencia: Sujetos con evidencia conocida de falta de adherencia a los medicamentos de control y/o falta de capacidad para seguir las recomendaciones del médico. 17. Participación previa: Participación previa en cualquier estudio con mepolizumab y haber recibido el producto en investigación (incluido placebo). Criterios de exclusión para el subestudio de actividad física 1. Rehabilitación cardiopulmonar: Participación en un programa de rehabilitación cardiopulmonar. 2. Deterioro del movimiento biomecánico: Trastornos ortopédicos, neurológicos o de otro tipo que deterioren significativamente los patrones biomecánicos normales del movimiento y limiten la capacidad de caminar o pedalear, a criterio del investigador. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Mean change from baseline in St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) score at Week 24 |
- Variación media de la puntuación del St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) respecto al momento basal, en la semana 24 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Mean change from baseline in clinic prebronchodilator FEV1 at Week 24 - Percentage of subjects achieving a 4 point or greater reduction from baseline in SGRQ score at Week 24 - Mean change from baseline in Asthma Control Questionnaire (ACQ-5) score at Week 24 |
- Variación media del FEV1 prebroncodilatador en la clínica, en la semana 24 respecto al momento basal - Porcentaje de sujetos que alcanzan una reducción igual o superior a 4 puntos de la puntuación del SGRQ respecto al momento basal, en la semana 24 - Variación media de la puntuación del Cuestionario de Control del Asma (ACQ-5) respecto al momento basal, en la semana 24 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Canada |
Russian Federation |
Ukraine |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |