| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic or advanced HER-2 negative breast cancer patients who have already received treatment with anthracyclines and paclitaxel. |
| Pacientes con cáncer de mama HER2-negativo avanzado o metastásico que ya han recibido tratamiento con antraciclinas y paclitaxel. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced breast cancer patients who have already received first line treatment |
| Pacientes con cáncer de mama avanzado que ya han recibido tratamiento de primera línea |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072737 |
| E.1.2 | Term | Advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate and compare the OS of subjects with advanced or metastatic HER2 negative breast cancer when treated with ruxolitinib in combination with capecitabine versus capecitabine alone. |
| Evaluar y comparar la supervivencia global de mujeres con cáncer de mama HER2-negativo avanzado o metastásico cuando reciben tratamiento con ruxolitinib en combinación con capecitabina frente a capecitabina sola. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate and compare the efficacy of the 2 treatment groups with respect to PFS.
To evaluate and compare the efficacy of the 2 treatment groups with respect to overall tumor response and duration of response.
To evaluate and compare the efficacy of the 2 treatment groups with respect to clinical benefit rate.
To evaluate and compare the safety and tolerability of ruxolitinib in combination with capecitabine versus capecitabine alone. |
Evaluar y comparar la eficacia de los 2 grupos de tratamiento con respecto a la supervivencia libre de progresión.
Evaluar y comparar la eficacia de los 2 grupos de tratamiento con respecto a la respuesta tumoral global y la duración de la respuesta.
Evaluar y comparar la eficacia de los 2 grupos de tratamiento con respecto a la tasa de beneficio clínico.
Evaluar y comparar la seguridad y tolerabilidad de ruxolitinib en combinación con capecitabina frente a capecitabina sola. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Women aged 18 years or older.
2.Histologically or cytologically confirmed HER2-negative adenocarcinoma of the breast, including ER+, PR+, and TNBC.
3.Locally advanced or metastatic disease; locally advanced disease must not be amenable to resection with curative intent.
4.Modified GPS of 1 or 2 as defined below:
a. mGPS of 1: CRP > 10 mg/L and albumin ? 35 g/L
b. mGPS of 2: CRP > 10 mg/L and albumin < 35 g/L
5.ECOG performance status 0 to 2 (see Appendix D).
6.Received up to 2 prior chemotherapy regimens (not including neoadjuvant/adjuvant therapy) for advanced or metastatic disease.
7.Subjects with hormone-receptor positive tumors (ER+ and/or PR+) must have failed available appropriate lines of hormonal therapy, unless intolerant to hormonal therapy or hormonal therapy is not considered to be clinically appropriate.
8.? 2 weeks elapsed from the completion of previous treatment regimen and subjects must have recovered (eg, ? Grade 2), or be at a new stable baseline from any related toxicities.
9.Radiographically measurable or evaluable disease (based on local evaluation), per RECIST (v1.1).
a.Measurable lesions (eg, target lesions) may be in the field of prior radiation; however, there must be at least a 4-week period between the last radiation treatment and demonstration of interval progression of the lesion compared with the baseline scan documenting disease status for the lesion to be considered measurable.
b.Palliative radiotherapy to other disease sites (eg, nontarget lesions) is allowed provided there are other sites of disease or subsequent progression of the disease in the radiation field, and ? 2 weeks have elapsed since the completion of radiotherapy and all treatment-related toxicities have resolved or are at a new stable baseline.
10.Able to swallow and retain oral medication.
11. Female subjects of childbearing potential (defined as women who have not undergone surgical sterilization with a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy, and are not postmenopausal, defined as ? 12 months of amenorrhea) must have a negative serum pregnancy test at screening. All female subjects of childbearing potential must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy (with at least 99% certainty) from screening through follow-up. Permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy (Appendix A) should be communicated to the subjects and their understanding confirmed. Male subjects must agree to take appropriate precautions to avoid fathering children (with at least 99% certainty) from screening through follow-up. Permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy (Appendix A) should be communicated to the subjects and their understanding confirmed.
12.Ability to comprehend and willingness to sign an informed consent form (ICF). |
1. Mujeres de 18 años o mayores.
2. Adenocarcinoma de mama HER2-negativo confirmado histológica o citológicamente (mediante evaluación local), incluido el cáncer de mama ER+, PR+ y CMTN.
3. Enfermedad localmente avanzada o metastásica; la enfermedad localmente avanzada no debe ser apta para resección con intención curativa.
4. Puntuación pronóstica de Glasgow modificada de 1 o 2, como se define a continuación:
a. mGPS de 1: PCR >10 mg/l y albúmina ?35 g/l
b. mGPS de 2: PCR >10 mg/l y albúmina <35 g/l
- Nota: Si el investigador prevé la posibilidad de que una paciente cumplirá todos los demás criterios de elegibilidad, se podrá ofrecer a la paciente evaluaciones mensuales antes de la selección (o a un intervalo determinado por el investigador, aunque con una frecuencia máxima de una vez al mes) de los niveles de PCR (mediante evaluación local), siempre que la paciente firme un documento de consentimiento de preselección que permita estas evaluaciones de PCR por motivos de vigilancia (ver la Sección 7.4.6.2).
5. Estado funcional de ECOG de 0 a 2 (ver el Anexo D).
6. Haber recibido hasta 2 regímenes de quimioterapia previos (no incluye el tratamiento neoadyuvante/adyuvante) para la enfermedad avanzada o metastásica.
7. Las pacientes con tumores positivos para receptores de hormonas (ER+ y/o PR+) deben haber fracasado con las líneas de terapia hormonal adecuadas disponibles (p. ej., ablación o supresión ovárica, moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, inhibidores de la aromatasa, antagonistas de los receptores de estrógeno, etc.), a menos que sean intolerantes a la terapia hormonal, o la terapia hormonal no se consideren clínicamente adecuadas.
8. Haber transcurrido ?2 semanas desde que finalizara el régimen de tratamiento previo y las pacientes deben haberse recuperado (p. ej., ? grado 2) o haber alcanzado un nuevo nivel basal estable de cualquier toxicidad asociada.
9. Enfermedad radiográficamente medible o evaluable (en función de la evaluación local) conforme a RECIST (v1.1).
a. Las lesiones medibles (p. ej., lesiones diana) pueden estar en el campo de radiación previa; sin embargo, para que la lesión se considere medible, debe haber un periodo mínimo de 4 semanas entre el último tratamiento con radiación y la demostración de progresión de la lesión en el intervalo, en comparación con la imagen basal que documenta el estado de la enfermedad.
b. Se permite la radioterapia paliativa en otros lugares de enfermedad (lesiones no diana) siempre que haya otros lugares de enfermedad o progresión posterior de la enfermedad en el campo de radiación, que hayan transcurrido ?2 semanas desde el final de la radioterapia y todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento hayan remitido o alcanzado un nuevo nivel basal estable.
10. Capaz de ingerir y retener la medicación oral.
11. Mujeres con capacidad de gestación (se define como mujeres que no se han sometido a esterilización quirúrgica con una histerectomía y/u ooforectomía bilateral, y no son posmenopáusicas, lo que se define como ?12 meses de amenorrea), deben dar negativo gestación deben aceptar tomar precauciones adecuadas para evitar el embarazo (con una seguridad mínima del 99 %) desde la selección hasta el seguimiento. Se comunicarán a los pacientes los métodos permitidos que tienen una eficacia de al menos el 99 % para prevenir embarazos ( Apéndice A) y se confirmará que los entienden. Los varones deben aceptar adoptar las precauciones adecuadas para evitar engendrar un hijo (con una certeza de al menos el 99 %) desde la selección hasta el seguimiento. Se debe comunicar a las pacientes cuáles son los métodos permitidos con una eficacia mínima del 99 % para la prevención del embarazo (Anexo A) y se debe confirmar que las mujeres lo entienden.
12. Capacidad para entender y querer firmar un documento de consentimiento informado (DCI). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Received prior treatment with capecitabine or fluoropyrimidine for advanced or metastatic disease.
2.Received more than 2 prior regimens for advanced or metastatic disease (not including hormonal therapy in the metastatic setting, or neoadjuvant and adjuvant therapies).
3.Unknown hormone-receptor status (ER and PR).
6.Untreated brain metastases, or brain metastases that have progressed Subjects with treated and clinically stable brain metastases and off all corticosteroids for at least 4 weeks are eligible.
7.Inadequate renal, hepatic, and bone marrow function as evidenced by:
a.Absolute neutrophil count < 1.5 × 109/L.
b.Platelets < 75 × 109/L.
c.Hemoglobin < 9 g/dL (transfusions are permitted to achieve baseline hemoglobin level).
d.ALT/AST > 2.5 × upper limit of normal (ULN); or > 5 × ULN in the presence of liver metastases.
e.Total bilirubin > 1.5 × ULN (if total bilirubin is > 1.5 × ULN then direct bilirubin must be ? 1.5 × ULN).
f.Creatinine clearance < 50 mL/min measured or calculated by Cockroft-Gault equation or the estimated glomerular filtration rate < 50 mL/min/1.73 m2 using the Modification of Diet in Renal Disease formula.
8.Significant concurrent, uncontrolled medical condition, including, but not limited to, renal, hepatic, hematological, gastrointestinal, endocrine, pulmonary, cardiac, neurological, cerebral or psychiatric disease.
9.Chronic or current active infectious disease requiring systemic antibiotics, antifungal, or antiviral treatment.
10.Clinically significant or uncontrolled cardiac disease including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months from Day 1 of study drug administration, New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, and arrhythmia requiring therapy.
11.Ongoing radiation therapy or radiation therapy administered within 2 weeks of enrollment.
12.Concurrent anticancer therapy
13.Subjects who participated in any other study in which receipt of an investigational study drug occurred within 28 days or 5 half-lives (whichever is longer) before first dose. For investigational agents with long half-lives, enrollment before the fifth half-life requires medical monitor approval.
14.Current or previous other malignancy within 2 years of study entry, except cured basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, carcinoma in situ of the cervix, or other noninvasive or indolent malignancy without sponsor approval.
15.Recent (? 3 months) history or ongoing partial or complete bowel obstruction.
16.Prior severe reaction to fluoropyrimidines, known dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency, or other known hypersensitivity to active substances, including 5 FU, ruxolitinib, or any of their excipients.
17.Known history of human immunodeficiency virus infection.
18.Active hepatitis B or C infection that requires treatment.
19.Unwilling to be transfused with blood components.
20.Prior treatment with a JAK-inhibitor for any indication.
21. Pregnant or breastfeeding women |
1. Haber recibido tratamiento previo con capecitabina o una fluoropirimidina para la enfermedad avanzada o metastásica.
2. Haber recibido más de 2 regímenes anteriores (p. ej., quimioterapia, terapia biológica, terapia dirigida, terapia inmunológica, terapia en investigación, solas o en combinación) para la enfermedad avanzada o metastásica (no incluye terapia hormonal en el ámbito metastásico, o terapias neoadyuvantes y adyuvantes).
3. Estado de receptores de hormonas (ER y PR) desconocido.
6. Metástasis cerebrales sin tratar, o metástasis cerebrales que hayan progresado (p. ej., indicios de metástasis cerebral nueva o en crecimiento o síntomas neurológicos nuevos atribuibles a metástasis cerebrales). Las pacientes con metástasis cerebrales tratadas y clínicamente estables y sin recibir ningún corticoesteroide durante un mínimo de 4 semanas son elegibles.
7. Función renal, hepática y de la médula ósea inadecuadas, según se evidencia mediante:
a. Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 × 109/l.
b. Plaquetas <75 × 109/l.
c. Hemoglobina <9 g/dl (se permiten las transfusiones para alcanzar el nivel basal de hemoglobina).
d. Alanina-aminotransferasa (ALAT)/aspartato-aminotransferasa (ASAT) >2,5 × límite superior de la normalidad (LSN); o >5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.
e. Bilirrubina total >1,5 × LSN (si la bilirrubina total es >1,5 × LSN, la bilirrubina directa debe ser ?1,5 × LSN).
f. Aclaramiento de la creatinina <50 ml/min medido o calculado con la ecuación de Cockroft-Gault, o velocidad de filtración glomerular estimada <50 ml/min/1,73 m2 utilizando la fórmula de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal.
8. Afección médica significativa concurrente y no controlada, incluye pero no se limita a enfermedad renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, endocrina, pulmonar, cardiaca, neurológica, cerebral o psiquiátrica.
9. Enfermedad infecciosa crónica o actualmente activa que requiere tratamiento antibiótico, antimicótico o antiviral sistémico.
10. Enfermedad cardiaca clínicamente significativa o no controlada, incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores al día 1 de administración del medicamento del estudio, insuficiencia cardiaca congestiva de clase III o IV de la Asociación Cardiaca de Nueva York y arritmia que requiere tratamiento.
11. Radioterapia en curso o radioterapia administrada en las 2 semanas anteriores a la inclusión.
12. Tratamiento antineoplásico concurrente (p. ej., quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal o embolización tumoral).
13. Participación en cualquier otro estudio en el que se recibió un medicamento del estudio en investigación en los 28 días o 5 semividas (cualquiera que sea mayor) antes de la primera dosis. En el caso de medicamentos en investigación con semividas prolongadas, la inclusión antes de cinco semividas requiere la autorización del monitor médico.
14. Otra neoplasia maligna actual o en los 2 años anteriores a entrar en el estudio, excepto cáncer basocelular o de células escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de cuello uterino in situ, u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente, sin la autorización del promotor.
15. Historia reciente (?3 meses) o actual de obstrucción intestinal parcial o completa.
16. Reacción grave previa a las fluoropirimidinas, deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa, otra hipersensibilidad conocida a los principios activos, incluye 5 FU, ruxolitinib, o a cualquiera de sus excipientes.
17. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
18. Infección activa por hepatitis B o C que requiere tratamiento.
19. No estar dispuesta a recibir transfusiones de hemoderivados.
20. Tratamiento previo con un inhibidor de JAK para cualquier indicación.
21. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival as determined from the date of randomization until death due to any cause. |
| Supervivencia global determinada desde la fecha de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint is overall survival, defined as number of days from randomization to death. This analysis will be based on the ITT population, according to treatment assignment. |
| El criterio de valoración principal es la supervivencia global, definida como el número de días desde la aleatorización hasta la muerte. Este análisis se basará en la población ITT, conforme al tratamiento asignado |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Progression-free survival defined as the time from randomization until the earliest date of disease progression determined by investigator assessment of objective radiographic disease assessments per RECIST (v1.1), or death due to any cause, if sooner.
? Objective response rate and duration of response determined by radiographic disease assessments per RECIST (v1.1), by investigator assessment.
? Clinical benefit rate defined as a complete response, partial response, or stable disease, determined by investigator assessment of objective radiographic disease assessments per RECIST (v1.1) that lasts for ? 6 months.
? Safety and tolerability of the treatment regimens through assessment of AEs and changes in safety assessments, including laboratory parameters. |
? Supervivencia libre de progresión (SLP) definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera fecha de progresión de la enfermedad, determinada mediante la evaluación del investigador de las evaluaciones de la enfermedad radiográficas objetivas conforme a RECIST (v1.1), o muerte por cualquier causa, si se produce antes.
? Tasa de respuesta objetiva y duración de la respuesta, determinada mediante la evaluación del investigador de las evaluaciones de la enfermedad radiográficas conforme a RECIST (v1.1).
? Tasa de beneficio clínico definida como una respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable, determinada mediante la evaluación del investigador de las evaluaciones de la enfermedad radiográficas objetivas conforme a RECIST (v1.1), que dura ?6 meses.
? Seguridad y tolerabilidad de los regímenes de tratamiento mediante la evaluación de los acontecimientos adversos y los cambios en las evaluaciones de seguridad, incluidos los parámetros de laboratorio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Progression-free survival will be determined from the randomization date until the earliest date of disease progression, as measured by investigator assessment of objective radiographic disease assessments per RECIST (v1.1), or death due to any cause if earlier.
For the analysis of objective response, each subject will be considered a responder if his or her best overall response is a PR or better based on RECIST (v1.1). The duration of response is defined as the difference of the end of response and the start of response for subjects who have at least 1 response measurement. The start of a response will be the first visit where the subject achieves a PR or better based on RECIST (v1.1). The end of response will be the first visit after PD based on RECIST (v1.1). |
SLP: desde la fecha de aleatorización hasta la primera fecha de progresión de la enfermedad, determinada mediante la evaluación del investigador de las evaluaciones de la enfermedad radiográficas objetivas conforme a RECIST (v1.1), o muerte por cualquier causa, si se produce antes.
Para el análisis de la respuesta objetiva, cada paciente será considerada como respondedora si su mejor respuesta global es RP o mejor en función de RECIST (v1.1). Duración de la respuesta: diferencia entre el fin de la respuesta y el comienzo de la respuesta en las pacientes que tienen al menos 1 determinación de la respuesta. Comienzo de 1 respuesta: 1ª visita en la que una paciente alcanza una RP o mejor en función de RECIST (v1.1). Fin de la respuesta: 1ª visita después de la EP en función de RECIST (v1.1) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| European Union |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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