| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Myelodysplastic syndrome (MDS) |
| Síndrome mielodisplásico (SMD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Umbrella term for disorders of the bone marrow, leading to a reduced number of red blood cells. |
| Término general para desordenes de la médula ósea que dan lugar a un número reducido de glóbulos rojos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068361 |
| E.1.2 | Term | MDS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to investigate the efficacy of CC-486 as monotherapy, and in combination with anti-PD-L1 monoclonal antibody, durvalumab (MEDI4736), in subjects with MDS that did not respond to the most recent treatment with an injectable hypomethylating agent (HMA - azacitidine for injection or decitabine), or were unable to tolerate treatment with an injectable HMA. |
| El objetivo principal de este estudio consiste en investigar la eficacia de CC-486 en monoterapia y en combinación con durvalumab (MEDI4736), un anticuerpo monoclonal anti PD-L1, en sujetos con SMD que no han respondido al tratamiento más reciente con un fármaco hipometilante (FHM) inyectable (azacitidina inyectable o decitabina) o que no han tolerado el tratamiento con un FHM inyectable. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Assess the safety and tolerability of CC-486 alone and in combination with durvalumab as treatment for MDS
- Describe the clinical relevance of objective hematologic and/or biologic responses associated with treatment with CC-486 alone and in combination with durvalumab
- Evaluate the impact (if any) of durvalumab on the pharmacokinetics of CC-486 and CC-486 on durvalumab in subjects with MDS |
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de CC-486 en monoterapia y en combinación con durvalumab como tratamiento de los SMD.
- Describir la trascendencia clínica de las respuestas hematológicas o biológicas objetivas asociadas al tratamiento con CC-486 en monoterapia y en combinación con durvalumab.
- Evaluar los efectos (en su caso) de durvalumab sobre la farmacocinética de CC-486 y los de CC-486 sobre la farmacocinética de durvalumab en sujetos con SMD. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, >= 18 years of age at the time of signing the informed consent document.
2. Documented diagnosis of myelodysplastic syndromes (MDS), classified according to French-American British (FAB) cooperation group classification criteria.
3. Adequate course of treatment with an injectable hypomethylating agent (azacitidine for injection or decitabine) as the last therapeutic intervention for myelodysplastic syndromes prior to beginning screening for this study.
4. Documented disease progression or stable disease as best response to treatment (or attempted treatment) with azacitidine for injection or decitabine. Those achieving an objective response to the most recent treatment regimen with an injectable HMA are excluded from participation in this study.
5. Have the last dose of the prior treatment regimen (injectable hypomethylating agent (HMA) - azacitidine for injection or decitabine) not more than 12 weeks prior to screening for this study.
6. No less than 3 weeks between the last dose of the prior treatment regimen (injectable HMA - azacitidine for injection or decitabine) and the planned date of first dose of investigative product.
7. Have an Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2.
8. Females of childbearing potential may participate, providing they meet the following conditions:
- Agree to use at least two effective contraceptive methods(oral, injectable, or implantable hormonal contraceptive; tubal ligation; intra-uterine device; barrier contraceptive with spermicide; true abstinence; or vasectomized partner) throughout the study, and for 90 days following the last dose of IP; and
- Have a negative serum pregnancy test at screening; and
- Have a negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to starting treatment with investigative product and before beginning each subsequent cycle of treatment.
9. Male subjects with a female partner of childbearing potential must agree to use at least two physician-approved contraceptive methods throughout the course of the study and should avoid fathering a child during the course of the study and for 90 days following the last dose of investigational product.
10. Understand and voluntarily sign an informed consent document prior to any study- related assessments or procedures conducted.
11. Understand and voluntarily sign a biomarker-specific component of the informed consent document prior to any study-related procedures conducted.
12. Be able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements. |
1. Varones o mujeres con una edad mínima de 18 años en el momento de firmar el documento de consentimiento informado.
2. Diagnóstico documentado de SMD, clasificado con arreglo a los criterios de clasificación del grupo cooperativo Franco-Americano-Británico (FAB).
3. Curso adecuado de tratamiento con un fármaco hipometilante inyectable (azacitidina inyectable o decitabina) como última intervención terapéutica contra los síndromes mielodisplásicos antes de comenzar la selección para este estudio.
4. Progresión de la enfermedad o enfermedad estable documentada como mejor respuesta al tratamiento (o tratamiento intentado) con azacitidina inyectable o decitabina. Todos aquellos que alcancen una respuesta objetiva al tratamiento más reciente con un FHM inyectable quedarán excluidos de participar en este estudio.
5. Administración de la última dosis del tratamiento previo [fármaco hipometilante (FHM) inyectable: azacitidina inyectable o decitabina] no más de 12 semanas antes de la selección para este estudio.
6. Transcurso de no menos de tres semanas entre la última dosis del tratamiento previo (FHM inyectable: azacitidina inyectable o decitabina) y la fecha prevista de la primera dosis del producto en investigación.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
8. Podrán participar mujeres en edad fértil siempre que cumplan las siguientes condiciones:
- Compromiso de utilizar al menos dos métodos anticonceptivos eficaces (anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables, ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, anticonceptivo de barrera con espermicida, abstinencia real o vasectomía de la pareja) durante todo el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del PEI; y
- Prueba de embarazo en suero negativa en el momento de selección; y
- Prueba de embarazo en suero u orina negativa en las 72 horas previas al comienzo del tratamiento con el producto en investigación y antes de comenzar cada ciclo de tratamiento posterior.
9. Los varones con una pareja en edad fértil deberán comprometerse a utilizar al menos dos métodos anticonceptivos aprobados por el médico durante todo el estudio y tendrán que evitar engendrar un hijo durante el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del producto en investigación.
10. Comprensión y firma voluntaria de un documento de consentimiento informado antes de que se realice ninguna evaluación o procedimiento relacionado con el estudio.
11. Comprensión y firma voluntaria de una parte específica sobre biomarcadores del documento de consentimiento informado antes de que se realice ningún procedimiento relacionado con el estudio.
12. Capacidad de cumplir el calendario de visitas del estudio y los demás requisitos del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Rapidly-progressing MDS
2. AML-FAB classification: >=30% blasts in bone marrow). Subjects known to have >= 30% blasts are not eligible for inclusion in this study. Recognizing limitations of blast cell quantification, this protocol will allow subjects with pre-enrollment (screening/baseline) bone marrow blast counts up to 33% to be considered for inclusion.
3. Prior allogeneic or autologous stem cell transplant.
4. Prior exposure to the investigational oral formulation of decitabine, or other oral azacitidine derivative
5. Prior or ongoing response (IWG 2006: HI, PR),CR, or marrow CR) to treatment with azacitidine for injection or decitabine, including relapsed disease.
6. Ongoing medically significant adverse events from previous treatment, regardless of the time period.
7. Use of any of the following within 28 days prior to the first dose of IP:
- thrombopoiesis-stimulating agents ([TSAs]; eg, Romiplostim, Eltrombopag, Interleukin-11)
- ESAs and other RBC hematopoietic growth factors (eg, Interleukin-3)
- hydroxyurea
8. Concurrent use of corticosteroids unless the subject is on a stable or decreasing dose for >= 1 week prior to enrollment for medical conditions other than MDS
9. History of inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease, ulcerative colitis), celiac disease (ie, sprue), prior gastrectomy or upper bowel removal, or any other gastrointestinal disorder or defect that would interfere with the absorption, distribution, metabolism or excretion of the IP and/or predispose the subject to an increased risk of gastrointestinal toxicity.
10. Prior history of malignancies, other than MDS, unless the subject has been free of the disease for >=3 years. However, subjects with the following history/concurrent conditions are allowed:
- Basal or squamous cell carcinoma of the skin
- Carcinoma in situ of the cervix
- Carcinoma in situ of the breast
- Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical staging system)
11. Significant active cardiac disease within the previous 6 months
12. Uncontrolled systemic fungal, bacterial, or viral infection (ongoing signs/symptoms related to the infection without improvement despite appropriate antibiotics, antiviral therapy, and/or other treatment)
13. Known HIV or HCV infection, or evidence of active HBV infection
14. Any of the following laboratory abnormalities:
- Serum AST/SGOT) or ALT/SGPT > 2.5 x ULN
- Serum total bilirubin > 1.5 x ULN. Higher levels are acceptable if these can be attributed to active red blood cell precursor destruction within the bone marrow (ie, ineffective erythropoiesis). Subjects are excluded if there is evidence of autoimmune hemolytic anemia manifested as a corrected reticulocyte count of > 2% with either a positive Coombs' test or over 50% of indirect bilirubin
- Serum creatinine > 2.5 x ULN
- Absolute WBC) count >= 20 x 10*9/L
15. Known or suspected hypersensitivity to azacitidine or mannitol, or durvalumab its constituents, or to any other humanized monoclonal antibody
16. Pregnant or breast-feeding females
17. Any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study
18. Any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study
19. Any condition that confounds the ability to interpret data from the study, including known or suspected conditions other than MDS, associated with anemia
20. Having received any prior MAb against CTLA-4, PD-1, or PD-L1 or having received other investigational MAbs within 6 months
21. Clinical evidence of central nervous system (CNS) or pulmonary leukostasis, disseminated intravascular coagulation, or CNS leukemia
22. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days prior to the first dose of durvalumab. The following are exceptions to this criterion:
a. Intranasal, inhaled, topical or local steroid injections (eg, intra-articular injection);
b. Systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or equivalent;
c. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, computed tomography [CT] scan premedication).
23. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis, Crohn's disease], diverticulitis with the exception of a prior episode that has resolved or diverticulosis, celiac disease, irritable bowel disease, or other serious gastrointestinal chronic conditions associated with diarrhea; systemic lupus erythematosus; Wegener's syndrome; myasthenia gravis; Graves' disease; rheumatoid arthritis; hypophysitis, uveitis) within past 3 years prior to the start of treatment
24. History of primary immunodeficiency
25. Receipt of live, attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of durvalumab |
1. SMD de progresión rápida.
2. LMA-clasificación FAB: >= 30% de blastos en médula ósea. Los sujetos con una proporción de blastos >= 30% no podrán participar en este estudio. Teniendo en cuenta las limitaciones de la cuantificación de blastos, este protocolo permitirá la participación de sujetos con recuento de blastos en médula ósea previo a la inclusión (selección/basal) de hasta el 33%.
3. Alo o autotrasplante de células madre previo.
4. Exposición previa a la formulación oral en investigación de decitabina o a otro derivado de azacitidina oral.
5. Respuesta previa o en curso (IWG-2006: MH, RP, RC o RC medular) al tratamiento con azacitidina inyectable o decitabina, incluida una recidiva de la enfermedad.
6. Acontecimientos adversos con importancia médica persistentes del tratamiento previo, independientemente del tiempo.
7. Uso de cualquiera de los tratamientos siguientes en los 28 días previos a la primera dosis del PEI:
- Fármacos estimuladores de la trombopoyesis
- Fármacos estimuladores de la eritropoyesis (FEE) y otros factores de crecimiento hematopoyéticos de eritrocitos.
- Hidroxicarbamida.
8. Uso concomitante de corticosteroides, excepto en los sujetos tratados con una dosis estable o descendente durante al menos 1 semana antes de la inclusión por procesos médicos distintos del SMD.
9. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, gastrectomía o resección intestinal alta previa u otro trastorno o defecto digestivo que pudiera interferir en la absorción, distribución, metabolismo o excreción del PEI o predisponer al sujeto a un mayor riesgo de sufrir toxicidad digestiva.
10. Antecedentes de neoplasias malignas distintas del SMD, a menos que el sujeto se haya mantenido sin enfermedad durante un mínimo de 3 años. Sin embargo, podrán participar los sujetos con los siguientes antecedentes o enfermedades concomitantes:
- Carcinoma basocelular o espinocelular de piel.
- Carcinoma in situ de cuello uterino.
- Carcinoma in situ de mama.
- Hallazgo histológico casual de cáncer de próstata
11. Cardiopatía activa importante en los 6 meses precedentes.
12. Infección micótica, bacteriana o vírica sistémica no controlada
13. Infección conocida por el virus VIH o VHC o datos de infección activa por el VHB.
14. Cualquiera de las siguientes anomalías analíticas:
- AST/SGOT o ALT/SGPT en suero > 2,5 x LSN.
- Bilirrubina total en suero > 1,5 x LSN. Serán aceptables unas concentraciones más elevadas en caso de que puedan atribuirse a una destrucción activa de precursores de eritrocitos en la médula. Se excluirá a los sujetos con datos de anemia hemolítica autoinmunitaria manifestada como un recuento de reticulocitos corregido > 2% con una prueba de Coombs positiva o bilirrubina indirecta superior al 50%.
- Creatinina sérica > 2,5 x LSN.
- Recuento absoluto de leucocitos >= 20 x 10*9/l.
15. Hipersensibilidad confirmada o presunta a azacitidina, manitol o durvalumab, o a sus componentes, así como a cualquier otro anticuerpo monoclonal humanizado.
16. Embarazo o lactancia.
17. Cualquier enfermedad, anomalía analítica o trastorno psiquiátrico importante que impida al sujeto participar en el estudio.
18. Cualquier situación, incluida la presencia de anomalías analíticas, que entrañe un riesgo inaceptable para el sujeto en caso de participar en el estudio.
19. Cualquier situación que altere la capacidad de interpretar los datos del estudio, por ejemplo, enfermedades confirmadas o presuntas distintas del SMD que cursen con anemia.
20. Recepción previa de cualquier anticuerpo monoclonal contra CTLA-4, PD-1 o PD-L1 o recepción de otros anticuerpos monoclonales en investigación en los 6 meses precedentes.
21. Signos clínicos de leucostasia del sistema nervioso central (SNC) o pulmonar, coagulación intravascular diseminada o leucemia del SNC.
22. Uso activo o pasado de medicación inmunodepresora en los 14 días previos a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio todas las siguientes:
a. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o en inyección local
b. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o equivalente.
c. Esteroides como premedicación para prevenir reacciones de hipersensibilidad
23. Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios documentados, activos o previos (entre ellos, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis con la excepción de un episodio previo que se ha resuelto o diverticulosis, enfermedad celíaca, enfermedad del intestino irritable u otras enfermedades digestivas crónicas graves que cursen con diarrea; lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener, miastenia grave, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.) en los 3 años previos al comienzo del tratamiento.
24. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
25. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos atenuados en los 30 días previos a la primera dosis de durvalumab. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Overall rate of objective response (ORR) to treatment with CC-486 monotherapy and combination therapy with CC-486 and durvalumab; the proportion of subjects achieving and objective response (hematologic improvement [HI-], partial response [PR,-] complete remission [CR,-] or marrow CR-) based on modified International Working Group |
| - Tasa global de respuestas objetivas (TRO) al tratamiento con CC-486 en monoterapia y en combinación con durvalumab: proporción de sujetos que alcancen una respuesta objetiva (mejoría hematológica [MH], respuesta parcial [RP], remisión completa [RC] o RC medular) con arreglo a los criterios del Grupo de trabajo internacional (IWG) modificados. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Evaluated following Cycles 2, 4, 6 and every 3 cycles thereafter, as well as upon treatment discontinuation.
- Analysis of the primary endpoint will be conducted only after all active subjects have completed the modified IWG response assessment following 6 cycles of therapy. |
- Se evalúan después de los ciclos 2, 4, 6 y cada 3 ciclos a partir de entonces, asi como tras la discontinuación del tratamiento.
- El análisis del criterio de valoración principal se llevará a cabo solo después de que todos los sujetos activos hayan completado la evaluación de la respuesta modificada IWG después de 6 ciclos de tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall survival (OS)
- Time to onset of responses
- Duration of responses
- Progression free survival (time to disease progression or deatch from any cause);
- Proportion of subjects with progressive disease at baseline achieving stable disease, as well as time to achieving stable disease and duration of stable disease;
- The proportion of subjects progressing to Acute Myeloid Leukemia (AML) and time to AML progression;
- Safety and tolerability (type, frequency, severity of AEs and relationship of AEs to CC-486 and /or durvalumab; monitoring for disease progression to AML, as well as immune- and infusion-type reactions);
- Serum/plasma PK paramaters for durvalumab and CC-486 including maximum observed concentration (Cmax), AUC, time to maximum concentration (Tmax), terminal half-life ( t ½), clearance (CL/F) and volume of distribution (Vz/F) |
- Supervivencia global (SG)
- Tiempo transcurrido hasta la aparición de la respuesta.
- Duración de la respuesta.
- Supervivencia sin progresión (tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa).
- Proporción de sujetos con progresión de la enfermedad en el momento basal que alcancen una enfermedad estable, así como tiempo transcurrido hasta alcanzar la enfermedad estable y duración de la enfermedad estable.
- Proporción de sujetos con progresión a Leucemia Mieloide Aguda (LMA) y tiempo transcurrido hasta la progresión a LMA.
- Seguridad y tolerabilidad (tipo, frecuencia e intensidad de los AA y su relación con CC-486 y/o durvalumab, vigilancia de la progresión de la enfermedad a LMA, así como reacciones inmunitarias y a la infusión).
- Parámetros farmacocinéticos en suero y plasma de durvalumab y CC-486, entre ellos, concentración observada máxima (Cmáx), AUC, tiempo transcurrido hasta la concentración máxima (Tmáx), semivida terminal (t_½), aclaramiento (CL/F) y volumen de distribución (Vz/F). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Time to onset of responses, Duration of Responses, SD, Time to SD, Duration of SD: Evaluated following Cycles 2, 4, 6 and every 3 cycles thereafter, as well as upon treatment discontinuation.
- OS, AML, Time to AML, PFS: continuously throughout the study until death, loss-to follow-up, withdrawal of consent, or study closure.
- Safety and Tolerability: continuously throughout the course of treatment until 28 days after the last dose of the CC-486 and 90 days after durvalumab or the last study visit, whichever date is later. |
-Tiempo hasta la aparición de respuestas, duración de las respuestas, enfermedad estable (EE), tiempo hasta EE, Duración de la EE: se evalúan después de los ciclos 2, 4, 6 y cada 3 ciclos a partir de entonces, asi como tras la discontinuación del tratamiento.
- SG, LMA, tiempo hasta LMA, supervivencia sin progresión: de manera continua a lo largo del estudio hasta la muerte, pérdida para el seguimiento, retirada del consentimiento, o cierre del estudio.
- Seguridad y Tolerabilidad: de manera continua durante el tratamiento hasta 28 dias después de la última dosis de CC-486 y 90 dias después de durvalumab o la última visita del estudio, lo que ocurra más tarde. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Either the date of the LVLS to complete the study, or the date of receipt of the last data point from the last patient that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as pre-specified in the protocol and/or the Statistical Analysis Plan, whichever is the later date. |
| El final del ensayo se define como la fecha de la última visita del último sujeto que finalice el estudio o la fecha de recepción de los últimos datos correspondientes al último sujeto que sean necesarios para los análisis principales, secundarios o exploratorios, tal como se establece en el protocolo y/o el plan de análisis estadístico (PAE), la que sea posterior. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 25 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |
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