| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prophylaxis of invasive fungal infections in immunocompromised pediatric subjects with neutropenia or expected neutropenia. |
| Profilaxis de infecciones antifúngicas invasivas en pacientes pediátricos inmunodeprimidos con neutropenia o neutropenia esperada |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pediatric pts at risk of fungal infection due to a poor immune system after chemotherapy or on drugs lowering the body´s ability to fight infection who have/are expected to have low white blood cells. |
| Pacientes pediátricos con riesgo de infección fúngica por bajo sistema inmune debido a quimioterapia o fármacos que debilitan el cuerpo para combatir infecciones y tiene o pueden tener neutropenia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the pharmacokinetics (PK) of POS IV solution and POS Powder for Oral Suspension (PFS) administered to immunocompromised pediatric subjects (ages 2 years to 17 years)with neutropenia or expected neutropenia. |
| Evaluar la farmacocinética (FC) de dos formulaciones de POS, en solución IV y en PPS, en pacientes pediátricos (de 2 a 17 años de edad) inmunodeprimidos con neutropenia actual o previsible |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of POS IV solution and POS Powder for Oral Suspension (PFS) administered to immunocompromised pediatric subjects (ages 2 years to 17 years) with neutropenia or expected neutropenia. |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dos formulaciones de POS, en solución IV y en PPS, en pacientes pediátricos (de 2 a 17 años de edad) inmunodeprimidos con neutropenia actual o previsible |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (buccal swab) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
Merck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas específicamente con estos fines durante este ensayo clínico.Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e
identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos
sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar
tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y
eficaces o para garantizar que los pacientes reciban la dosis correcta del
fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Be a child or adolescent of either sex and of any race, 2 to 17 years of age at the time of screening.
2)Have a parent/guardian or legally authorized representative who is willing to give written informed consent. Assent will be obtained from minors according to institutional practices. The guardian/subject may also provide consent/assent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
3)Have documented or anticipated neutropenia (ANC < 500/mm3 [0.5 x 109 /L]) expected to last for at least 7 days following start of study treatment in at least one of the following clinical situations:
a.Acute leukemia,
b.Myelodysplasia,
c.Severe aplastic anemia,
d.Recipients of Autologous HSCT,
e.High risk neuroblastoma,
f.Advanced stage non-Hodgkin´s lymphoma (NHL),
g.Recipients of allogeneic HSCT during the pre-engraftment (neutropenic) period
h.Hemophagocytic lymphohistiocytosis
4)Must have a central line (e.g. central venous catheter, peripherally inserted central catheter, etc.) in place or planned to be in place prior to beginning IV study therapy.
5)If the subject is of reproductive potential and is not surgically sterile (or their partner is not surgically sterile), must agree to remain abstinent* or use (or have their partner use) a medically accepted method of birth control starting from the time of consent through 1 month after the completion of the study. Acceptable methods of birth control? are: intrauterine device (IUD) with spermicide, diaphragm or cervical cap (if acceptable to local standard of care) with spermicide, contraceptive sponge with spermicide, condom with spermicide, and any registered and marketed hormonal contraceptive that contains an estrogen and/or progestational agent, including oral,
subcutaneous, intrauterine or intramuscular agents that is used with a barrier method.
Sexually active females of childbearing potential must have a negative urine
pregnancy test which must be followed up with a confirmed negative serum
pregnancy test (?-HCG) within 48 hours following the screening visit.
* Abstinence (relative to heterosexual activity) can be used as the sole method of contraception if it is consistently employed as the subject´s preferred and usual lifestyle and if considered acceptable by local regulatory agencies and ERCs/IRBs.
Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, sympto-thermal, post-ovulation
methods, etc.) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
?If a contraceptive method listed above is restricted by local regulations/guidelines, then it does not qualify as an acceptable method of contraception for subjects participating at sites in this country/region. |
1)Ser un niño o adolescente de cualquier sexo y raza y tener entre 2 y 17 años de edad en el momento de la selección.
2)Tener un padre, tutor o representante legal dispuesto a otorgar su consentimiento informado por escrito. El asentimiento de los menores se obtendrá conforme a las prácticas del centro. El tutor y el paciente también podrán otorgar su consentimiento y asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, se podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de participar en las investigaciones biomédicas futuras.
3)Presentar neutropenia confirmada o previsible (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] < 500/mm3 [0,5 x 109/l]) que se prevé que dure al menos 7 días desde el comienzo del tratamiento del estudio en al menos una de las situaciones clínicas siguientes:
a.Leucemia aguda
b.Mielodisplasia
c.Anemia aplásica grave
d.Receptores de auto-TCPH
e.Neuroblastoma de alto riesgo
f.Linfoma no hodgkiniano (LNH) en estadio avanzado
g.Receptores de alo-TCPG, antes del prendimiento (neutropenia)
h.Linfohistiocitosis hemofagocítica
4)Tener implantada una vía central (por ejemplo, catéter venoso central, catéter central de acceso periférico, etc.) o estar previsto implantarla antes de empezar el tratamiento IV del estudio.
5)Si el paciente está en edad fértil y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (o su pareja no se ha sometido a esterilización quirúrgica), debe comprometerse a practicar la abstinencia* o utilizar (el paciente o su pareja) un método anticonceptivo médicamente aceptado desde el momento del consentimiento informado hasta un mes después de la finalización del estudio. Son métodos anticonceptivos aceptables? los siguientes: dispositivo intrauterino (DIU) con espermicida, diafragma o capuchón cervical (si es aceptable según las normas asistenciales locales) con espermicida, esponja anticonceptiva con espermicida y cualquier anticonceptivo hormonal registrado y comercializado que contenga un estrógeno o un progestágeno (o ambos), administrado por vía oral, subcutánea, intrauterina o intramuscular y utilizado junto con un método de barrera. Las niñas en edad fértil que sean sexualmente activas deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina que deberá confirmarse con un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero (?-HCG) en las 48 horas siguientes a la visita de selección.
*Se permite la abstinencia (de actividad heterosexual) como único método anticonceptivo si se utiliza sistemáticamente, formando parte del modo de vida preferido y habitual de la paciente y si se considera aceptable por las autoridades sanitarias locales. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, postovulación, etc.) y el coito interrumpido no se consideran métodos anticonceptivos aceptables.
?Si alguno de los métodos anticonceptivos de la lista anterior está prohibido por las normas o reglamentos locales, no se considera un método aceptable para los participantes en los centros de este país o región. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject must be excluded from participating in the trial if the subject:
1)Has a proven or probable IFI, as defined by the 2008 European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG) consensus group criteria, at the time of screening.
2)Has received POS (any formulation) within the past 10 days prior to screening.
3)Is receiving prohibited drugs (has not met the required washout periods as listed in Section 5.5.1) at the time of randomization or is expected to receive such prohibited medications during the course of study therapy.
4)Has laboratory results that are outside of normal limits at screening, as follows:
a)Moderate or severe liver dysfunction, as defined as:
-Aspartate aminotransferase (AST) > 5 times the upper limit of normal (ULN), OR
-Alanine aminotransferase (ALT) > 5 times the ULN, OR
-Serum total bilirubin >2.5 times the ULN, OR
-AST or ALT > 3 times ULN with total bilirubin > 2 times ULN,
b)Calculated creatinine clearance <30 mL/min. Creatinine clearance will be calculated using the following equation:
Creatinine clearance = k X height (cm)
Serum creatinine (mg/dL)
Where k = 0.55 for male and female children 1-13 years old; k = 0.7 for adolescent males 13-18 years old, k= 0.55 for adolescent females 13-18 years old; (Schwartz equation)
5)Has QTc prolongation (either based on Fridericia or Bazett´s correction) at screening defined as :
a)Symptomatic QTc prolongation >450 msec (males) or >470 msec (females)
OR
b)Any QTc prolongation of >500 msec
6)Is pregnant or intends to become pregnant during the course of the study, or is breastfeeding at screening.
7)Has a history of anaphylaxis attributed to the azole class of antifungal agents.
8)Has any clinically significant condition or situation, other than the condition being studied that, in the opinion of the investigator, would interfere with the study, evaluations or optimal participation in the study including:
a)Not expected to receive a minimum of 10 days of POS IV solution
9)Has previously participated in this study
10)Has participated in any Phase 1 clinical study for a medication classified as an Investigational New Drug (IND) within 30 days prior to enrollment or is expected to participate in such a study within 60 days following randomization. Participation in non-IND studies is permitted.
11) Is or has an immediate family member (e.g., spouse, parent/legal guardian, sibling or child) who is investigational site or sponsor staff directly involved with this trial. |
Se excluirá de participar en el ensayo a los pacientes que cumplan alguno de estos criterios:
1)Tener, en el momento de la selección, una MI confirmada o probable según los criterios de consenso de 2008 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer y el Grupo para el Estudio de las Micosis (EORTC/MSG).
2)Haber recibido POS (en cualquier formulación) en los 10 días precedentes a la selección.
3)Estar recibiendo medicamentos prohibidos (o no cumplir los períodos de depuración que se indican en la sección 5.5.1) en el momento de la aleatorización, o estar previsto que los reciba a lo largo del tratamiento del estudio.
4)Tener, en el momento de la selección, resultados analíticos fuera de los límites de la normalidad como los siguientes:
a)Disfunción hepática moderada o grave, definida como:
-Aspartato-aminotransferasa (AST) > 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), O BIEN
-Alanina-aminotransferasa (AST) > 5 veces el LSN, O BIEN
-Bilirrubina sérica total > 2,5 veces el LSN, O BIEN
-AST o ALT > 3 veces por encima del LSN con bilirrubina total > 2 veces por encima del LSN
b)Aclaramiento de creatinina calculado < 30 ml/min. El aclaramiento de creatinina se calculará mediante la ecuación siguiente:
Aclaramiento de creatinina = k X estatura (cm)
creatinina sérica (mg/dl)
Donde k = 0,55 para los niños y niñas de 1 a 13 años; k = 0,7 para los adolescentes varones de 13 a 18 años; y k = 0,55 para las adolescentes de 13 a 18 años (ecuación de Schwartz)
5)Presentar, en el momento de la selección, una prolongación del intervalo QTc (según la corrección de Fridericia o de Bazett) definida como:
a)Prolongación sintomática del intervalo QTc por encima de 450 ms en niños y de 470 ms en niñas.
O BIEN
b)Cualquier prolongación del intervalo QTc por encima de 500 ms
6)Estar embarazada o tener intención de quedarse embarazada durante el estudio, o estar en período de lactancia en el momento de la selección.
7)Tener antecedentes de anafilaxia atribuida al grupo de los antimicóticos azólicos.
8)Presentar alguna enfermedad o situación de importancia clínica, distinta de la enfermedad en estudio que, en opinión del investigador, pueda interferir en las evaluaciones del ensayo o en la participación óptima en el estudio, como por ejemplo:
a)Es previsible que el paciente no vaya a recibir POS en solución IV durante un mínimo de 10 días.
9)Haber participado con anterioridad en este estudio.
10)Haber participado en algún estudio clínico de fase I con un medicamento clasificado como producto en investigación (PEI) en los 30 días previos a la inclusión, o estar previsto que participe en un estudio de ese tipo en los 60 días siguientes a la aleatorización. Se permite la participación en estudios sin PEI.
11)Ser o tener un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, padre/madre o tutor legal, hermano o hijo) que forme parte del personal del centro del estudio o del promotor implicado directamente en este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint will be steady-state Cavg for both POS IV solution and POS PFS. Cavg will be calculated for patients in each age group per dose cohort. |
| El criterio de valoración principal será la Cpro observada con POS en solución IV y con POS en PPS. La Cpro se calculará en los pacientes de cada grupo de edad por cohorte de dosis. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Cavg will be measured at steady state, occurring at approximately Day 7-10 for each formulation. |
| Cpro será medida en estado de equilibrio en aproximadamente los días 7-10 para cada formulación. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Safety & tolerability of POS IV solution and POS PFS, as measured by adverse events, physical examinations, vital signs, clinical laboratory test results, and electrocardiogram (ECG) results. |
| La evaluación de la seguridad y tolerabilidad de POS IV y POS polvo para suspensión oral se basará en los acontecimientos adversos, la exploración física, las constantes vitales, los resultados de los análisis clínicos y los resultados del electrocardiograma (ECG). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All subjects who receive at least one dose of study drug will be included in the safety analysis (14 days following the end of study therapy). |
| Todos los sujetos que reciben al menos una dosis del fármaco del estudio se incluirán en el análisis de seguridad (14 días siguientes al final del tratamiento del estudio). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Germany |
| Guatemala |
| Italy |
| Norway |
| Peru |
| Spain |
| Sweden |
| Thailand |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 23 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 23 |
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