| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Previously untreated Stage IV, Squamous, Non-Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón no microcítico, epidermoide, en estadio IV que no han recibido tratamiento previo. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer that has spread to areas near the lungs or other organs and has not yet been treated by chemotherapy |
| Cáncer de pulmón que se ha dispersado a áreas cercanas a los pulmónes u otros órganos y que no ha sido tratado todavía con quimioterapia. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective for this study is to evaluate the efficacy of MPDL3280A compared with carboplatin or cisplatin + gemcitabine in chemotherapy-naive patients with Stage IV squamous NSCLC, as measured by investigator-assessed PFS according to RECIST v1.1 |
| El objetivo principal en este estudio es evaluar la eficacia de MPDL3280A en comparación con gemcitabina + cisplatino o carboplatino en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) escamoso estadio IV que no han recibido quimioterapia previa, determinada mediante la SLP evaluada por el investigador conforme a criterios RECIST v1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of MPDL3280A compared with carboplatin or cisplatin +gemcitabine as measured by ORR according to RECIST v1.1 assessed by investigator
To evaluate the efficacy of MPDL3280A compared with carboplatin or cisplatin +gemcitabine as measured by OS
To determine the impact of MPDL3280A compared with carboplatin or cisplatin +gemcitabine as measured by time to deterioration (TTD) in patient reported lung cancer symptom (cough, dyspnea, chest pain) score
To evaluate the efficacy of MPDL3280A compared with carboplatin or cisplatin +gemcitabine as measured by Independent Review Facility (IRF)-assessed PFS according to RECIST v1.1
To evaluate the efficacy of MPDL3280A as measured by investigator-assessed DOR according to RECIST v1.1
To evaluate the efficacy of MPDL3280A as measured by investigator-assessed time in response (TIR) according to RECIST v1.1
To evaluate the OS rate at 1 and 2 years in each treatment arm |
| - Evaluar la eficacia de MPDL3280A en comparación con gemcitabina+cisplatino o carboplatino determinada mediante TRO evaluada por el investigador conforme RECIST v.1.1. -Evaluar la eficacia de MPDL3280A en comparación con gemcitabina+cisplatino o carboplatino, determinada mediante la SG. -Determinar el efecto de MPDL3280A en comparación con gemcitabina+cisplatino o carboplatino, medido mediante THD en la puntuación de los síntomas de cáncer de pulmón comunicados por el paciente(tos, disnea, dolor torácico). -Evaluar la eficacia de MPDL3280A en comparación con gemcitabina+cisplatino o carboplatino determinada mediante SLP evaluada por un CRi conforme RECIST v1.1. -Evaluar la eficacia de MPDL3280A determinada mediante la DR evaluada por el investigador conforme RECIST v.1.1. -Evaluar la eficacia de MPDL3280A determinada mediante el tiempo en respuesta (TER) evaluado por el investigador conforme RECIST v.1.1. -Evaluar la SG al cabo de 1 y 2 años en cada grupo de tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
?ECOG performance status of 0 or 1
?Histologically or cytologically confirmed, Stage IV squamous NSCLC
?Tumor PD-L1 expression as determined by an IHC assay performed by a central laboratory on previously obtained archival tumor tissue or tissue obtained from a biopsy at screening
?Measurable disease, as defined by RECIST v1.1
?Adequate hematologic and end-organ function
?Patient with a history of treated asymptomatic CNS metastases are eligible, provided they meet all of the following criteria:
Measurable disease outside CNS
Only supratentorial metastases allowed (i.e., no metastases to midbrain, pons, medulla or spinal cord)
No ongoing requirement for corticosteroids as therapy for CNS disease; anticonvulsants at a stable dose allowed
No stereotactic radiation within 7 days or whole-brain radiation within 14 days prior to randomization
No evidence of interim progression between the completion of CNS-directed therapy and the screening radiographic study
?Patients with new asymptomatic CNS metastases detected at the screening scan must receive radiation therapy and/or surgery for CNS metastases. Following treatment, these patients may then be eligible without the need for an additional brain scan prior to enrollment, if all other criteria are met.
?For female patients of childbearing potential and male patients with partners of childbearing potential, agreement (by patient and/or partner) to use a highly effective form(s) of contraception and to continue its use for 90 days after the last dose of MPDL3280A
?Women who are not postmenopausal (12 months of non-therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to initiation of study drug. |
- Estado funcional ECOG de 0 o 1.
- CPNM escamoso, confirmado mediante histología o citología, estadio IV.
- Expresión de PD-L1 en el tumor determinada mediante un análisis de IHQ realizado en un laboratorio central con tejido tumoral de archivo obtenido anteriormente o tejido obtenido a partir de una biopsia practicada en la selección.
- Enfermedad mensurable, definida conforme a los criterios RECIST v1.1.
- Función hematológica y de órganos efectores adecuada.
- Podrán participar los pacientes con antecedentes de metástasis asintomáticas tratadas del SNC siempre que cumplan todos los criterios siguientes:
Enfermedad mensurable fuera del SNC.
Solo se permitirán las metástasis supratentoriales (es decir, sin metástasis en mesencéfalo, protuberancia, cerebelo, bulbo raquideo o medula espinal).
Ausencia de necesidad continua de corticoides como tratamiento de la afectación del SNC; se permitirán los antiepilépticos en una dosis estable.
Ausencia de radioterapia estereotactica y radioterapia panencefalica en los 7 y 14 días, respectivamente, previos a la aleatorización.
Ausencia de indicios de progresión intermedia entre la finalización del tratamiento dirigido al SNC y el estudio radiológico de selección.
Los pacientes con metástasis en el SNC asintomáticas nuevas detectadas en el estudio radiológico de selección deberán recibir radioterapia, cirugía o ambas cosas para tratar las metástasis en el SNC. Después del tratamiento, estos pacientes podrán ser elegibles sin necesidad de un estudio de imagen cerebral adicional antes de la inclusión, siempre que cumplan todos los demás criterios.
- En las pacientes en edad fértil y los pacientes con parejas en edad fértil, compromiso (por parte del paciente o la pareja) de utilizar un método anticonceptivo muy eficaz y de seguir utilizándolo durante 90 días después de la última dosis de MPDL3280A.
- Las mujeres que no sean posmenopáusicas (? 12 meses de amenorrea no inducida por el tratamiento) o no estén esterilizadas quirúrgicamente deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa en los 14 días previos al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
?Active or untreated CNS metastases as determined by CT or magnetic resonance imaging (MRI) evaluation during screening and prior radiographic assessments
?Leptomeningeal disease
?Uncontrolled tumor-related pain
?Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures
?Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia
?Malignancies other than NSCLC within 5 years prior to randomization, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death
?History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
?Known hypersensitivity to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the MPDL3280A formulation
?History of autoimmune disease, including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener?s granulomatosis, Sjögren?s syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis
?History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (e.g., bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan
?Positive test for HIV
?Patients with active hepatitis B or hepatitis C
?Active tuberculosis
?Severe infections within 4 weeks prior to randomization, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia
?Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association cardiac disease (Class II or greater), myocardial infarction within 3 months prior to randomization, unstable arrhythmias, or unstable angina
?Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before randomization or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study
Influenza vaccination should be given during influenza season. Patients must not receive live, attenuated influenza vaccine (e.g., FluMist?) within 4 weeks prior to randomization or at any time during the study.
?Any approved anti-cancer therapy, including chemotherapy, or hormonal therapy within 3 weeks prior to initiation of study treatment
?Treatment with any other investigational agent or participation in another clinical trial with therapeutic intent within 28 days prior to randomization |
- Metástasis en el SNC activas o no tratadas, determinadas mediante TC o resonancia magnética (RM) durante las evaluaciones radiológicas de selección y precedentes.
- Afectación leptomeningea.
- Dolor no controlado relacionado con el tumor.
- Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis con necesidad de procedimientos de drenaje recurrentes.
- Hipercalcemia sintomática o no controlada.
- Tumores malignos distintos del CPNM en los 5 años previos a la aleatorización, salvo aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte tratados con intención curativa.
- Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas o de hipersensibilidad intensas frente a proteínas de fusión o anticuerpos humanizados o quiméricos.
- Hipersensibilidad conocida a fármacos biológicos producidos en células ováricas de hamster chino o a cualquiera de los componentes de la formulación de MPDL3280A.
- Antecedentes de enfermedad autoinmunitaria, como por ejemplo, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmunitaria, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada a síndrome antifosfolipidico, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis
- Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis medicamentosa, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la TC de tórax de selección.
- Resultado positivo en una prueba del VIH.
- Pacientes con hepatitis B o hepatitis C activas.
- Tuberculosis activa.
- Infecciones graves en las 4 semanas previas a la aleatorización, tales como hospitalización por complicaciones de una infección, bacteriemia o neumonía grave.
- Enfermedad cardiovascular importante, como cardiopatía clase II o superior según la New York Heart Association, infarto de miocardio en los 3 meses previos a la aleatorización, arritmias inestables o angina de pecho inestable.
- Administración de una vacuna de virus vivos atenuados en las 4 semanas previas a la aleatorización o previsión de la necesidad de una vacuna de este tipo durante el estudio.
Se deberá administrar una vacuna antigripal en la temporada de gripe. Los pacientes no deberán recibir ninguna vacuna antigripal de virus vivos atenuados (por ejemplo, FluMistR) en las 4 semanas previas a la aleatorización y en cualquier momento del estudio.
- Cualquier tratamiento antineoplásico aprobado, incluida quimioterapia, o tratamiento hormonal en las 3 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
- Tratamiento con otros fármacos en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica en los 28 días previos a la aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ?PFS, defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression as determined by the investigator with use of RECIST v1.1 or death from any cause, whichever occurs first |
| - SLP, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y el primer episodio de progresión de la enfermedad según lo determinado por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to E.5.1 |
| Por favor, consultar E.5.1. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
?Objective response, defined as PR plus CR as determined by the investigator according to RECIST v1.1
?OS, defined as the time from randomization to death from any cause
?TTD in patient reported lung cancer symptoms (cough, dyspnea, or chest pain, whichever occurs first) with use of the SILC scale symptom score, defined as time from randomization to the first deterioration maintained for two assessments or one assessment followed by death from any cause within 1 week
?PFS, defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression as determined by IRF using RECIST v1.1 or death from any cause, whichever occurs first
?DOR, defined as the time from the first occurrence of a documented objective response to the time of disease progression, as determined by the investigator with use of RECIST v1.1, or death from any cause, whichever occurs first
?TIR, defined as the same as DOR for responders. For non-responders, TIR is defined as date of randomization plus 1 day.
?1-year OS and 2-year OS
?TTD in patient reported lung cancer symptoms, defined as time from randomization to deterioration (10 point change) on each of the EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-LC13 symptom subscales (cough, dyspnea [single item and multi item subscales], chest pain, arm/shoulder pain, or fatigue) maintained for two assessments or one assessment followed by death from any cause within 3 weeks
?Change from baseline in patient-reported lung cancer symptoms (chest pain, dyspnea, and cough) on the symptom severity score of the SILC scale |
- Respuesta objetiva (RP más RC), según lo determinado por el investigador con arreglo a los criterios RECIST v1.1.
- SG, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa.
- THD de los síntomas de cáncer de pulmón comunicados por el paciente (tos, disnea o dolor torácico, lo que ocurra antes) con una puntuación de la intensidad de los síntomas basada en la escala SILC, definido como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer deterioro mantenido durante dos evaluaciones o una evaluación seguida de muerte por cualquier causa en el plazo de 1 semana.
- SLP, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y el primer episodio de progresión de la enfermedad según lo determinado por el CRI conforme a los criterios RECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
- DR, definida como el tiempo transcurrido entre el primer episodio de respuesta objetiva documentada y la fecha de progresión de la enfermedad según lo determinado por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
- En los pacientes con respuesta, el TER se define igual que la DR. En los pacientes sin respuesta, el TER se define como la fecha de la aleatorización más 1 día.
- SG al cabo de 1 año y SG al cabo de 2 años.
- THD de los síntomas de cáncer de pulmón comunicados por el paciente, definido como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y el deterioro (variación de 10 puntos) en cada una de las subescalas de síntomas de los cuestionarios QLQ-C30 y QLQ-LC13 de la EORTC (tos, disnea [subescala con un solo apartado y subescala con varios apartados], dolor torácico, dolor de brazos/hombros o cansancio) mantenido durante dos evaluaciones o una evaluación seguida de muerte por cualquier causa en el plazo de 3 semanas.
- Variación con respecto al momento basal de los síntomas del cáncer de pulmón comunicados por el paciente (dolor torácico, disnea y tos) según la puntuación de intensidad de los síntomas de la escala SILC. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to E.5.2 |
| Por favor, consultar E.5.2. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| China |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Spain |
| Thailand |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is when approximately 291 deaths in the ITT population have been observed. |
| El estudio finalizará cuando se hayan observado aproximadamente 291 muertes en la población IT. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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